La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (BPDCN) es una neoplasia maligna hematológica poco frecuente . Inicialmente se consideró como una forma de linfoma cutáneo derivado de linfocitos y, alternativamente, se denominó tumor hematodérmico CD4 + CD56 +, linfoma blástico de células NK [1] y leucemia agranular de células NK CD4 +. [2] Más tarde, sin embargo, se determinó que la enfermedad era una neoplasia maligna de células dendríticas plasmocitoides en lugar de linfocitos y, por lo tanto, se denominó neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas. En 2016, la Organización Mundial de la Salud designó a BPDCN para que se encontrara en su propia categoría separada dentro de la clase de neoplasias mieloides . [3]Se estima que BPDCN constituye el 0,44% de todas las neoplasias hematológicas. [4]
Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas | |
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Linfoma CD4 + CD56 + |
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas es una neoplasia maligna agresiva con características de linfoma cutáneo (por ejemplo, infiltraciones de células dendríticas plasmocitoides malignas en la piel para formar lesiones únicas o múltiples) y / o leucemia (es decir, células dendríticas plasmocitoides malignas en sangre y médula ósea). [2] Aunque comúnmente se presenta con estas características clínicas, el BPDCN, particularmente en sus estadios más avanzados, también puede involucrar infiltraciones de células dendríticas plasmocitoides malignas y, por lo tanto, lesión del hígado, bazo, ganglios linfáticos , sistema nervioso central u otros tejidos. La neoplasia se presenta en individuos de todas las edades pero predomina en los ancianos; en los niños, afecta por igual a hombres y mujeres, pero en los adultos es mucho más común (~ 75% de los casos) en los hombres. [5]
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas generalmente responde a los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar neoplasias hematológicas. Sin embargo, con demasiada frecuencia, la enfermedad reaparece rápidamente y lo hace en una forma más resistente a los medicamentos . [5] Además, la enfermedad puede ocurrir en asociación con el síndrome mielodisplásico o transformarse en leucemia mieloide aguda . [4] En consecuencia, BPDCN tiene una tasa de supervivencia a 5 años muy baja. [5] Por lo tanto, los estudios de investigación traslacional actuales sobre el tratamiento de la BPDCN se han centrado en regímenes no quimioterapéuticos que se dirigen a las vías moleculares que pueden promover la enfermedad. [6]
Presentación
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas se presenta en niños, [5] incluidos los recién nacidos , [7] pero es más común en adultos, en particular entre los 60 y 80 años de edad. [5] BPDCN generalmente (es decir, 61% [5] a 90% [8] de los casos) se presenta con lesiones cutáneas, es decir, nódulos, tumores, pápulas rojas o moradas , parches con aspecto de hematomas y / o úlceras que ocurren con mayor frecuencia en la cabeza, la cara y la parte superior del torso. [2] Las lesiones se deben a infiltraciones difusas de la piel por pDC maligno. En un estudio grande, esta presentación se acompañó de inflamación de los ganglios linfáticos , generalmente en el cuello, debido a infiltraciones malignas de CDP (~ 50% de los casos); hígado agrandado (~ 16% de los casos) y / o bazo (26% de los casos), también debido a infiltraciones malignas de CDP; [5] aumento de los niveles de pDC maligno en sangre (es decir,> 2% de las células nucleadas) (~ 40% de los casos), médula ósea (~ 65% de los casos) y líquido cefalorraquídeo (47% de los casos infantiles, pero se detecta con menos frecuencia en casos de adultos). [5] Los casos más avanzados o graves pueden presentarse con agrandamiento extremo de órganos y / o ganglios linfáticos, lesiones cutáneas en prácticamente cualquier sitio y evidencia clínica de infiltraciones malignas de CDP en las mamas, ojos, riñones, pulmones, tracto gastrointestinal, huesos, senos nasales , orejas o testículos. [5] Aproximadamente el 10% de las personas con BPDCN presentan una enfermedad similar a la leucemia , [4] es decir, presentan pDC maligna circulante, anemia , trombocitopenia y / o leucopenia debido a infiltraciones extensas de pDC malignas en la médula ósea. [4] Una fase leucémica de la enfermedad es una característica común del BPDCN recidivante en etapa terminal y postratamiento. [2]
Fisiopatología
Hay tres tipos de células dendríticas , células dendríticas plasmocíticas (pDC) y dos tipos de células dendríticas convencionales (cDC), cDC1 mieloide y cDC2 mieloide. [9] Las pDC circulan en la sangre, lo que representa <0,4% de todas las células sanguíneas nucleadas, y están presentes en varios tejidos hematológicos, como los ganglios linfáticos y el bazo. [2] Su función principal es detectar y luego iniciar respuestas inmunes a patógenos intracelulares , particularmente virus como el herpes labial, que causa el virus del herpes simple , el VIH y los virus de la hepatitis, pero también bacterias como la tuberculosis, que causa Mycobacterium tuberculosis , hongos como como la aspergilosis, causante de Aspergillus fumigatus y parásitos como la malaria, causante de Plasmodium falciparum . Tras la detección de estos patógenos intracelulares, la pCD inicia las respuestas inmunitarias produciendo cantidades masivas de interferones de tipo I [10] y tipo III [9] , así como diferenciando (es decir, madurando) en células dendríticas convencionales que promueven aún más las respuestas inmunitarias, por ejemplo, funcionando como células presentadoras de antígenos . [10] Las pDC malignas en BPDCN tienen la apariencia de células dendríticas plasmocitoides inmaduras . Se distinguen de otros tipos de células dendríticas, mieloides , linfoides y NK por exhibir al menos varias de las siguientes propiedades: 1) morfología plasmocitoide ; 2) producción de grandes cantidades de interferones de tipo I cuando se estimulan adecuadamente; 3) capacidad para diferenciarse en células dendríticas convencionales cuando se estimulan adecuadamente; 4) la expresión de clave proteínas marcadoras tales como granzima B , [10] TCF4 , [11] interleucina-3 receptor (es decir, CD123), CLEC4C , y neuropilina , [9] y 5) falta de expresar ciertas proteínas marcadoras que son comúnmente expresada por linajes de células mieloides , linfoides y NK . [11]
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas surge típicamente después de la adquisición en serie de múltiples anomalías genéticas en pDC o sus células precursoras. Las mutaciones inactivadoras (es decir, mutaciones que hacen que el gen produzca un producto menos activo o nulo) en el gen TET2 son la anomalía genética más común en la enfermedad, [11] que ocurren en el 32-67% de todos los casos de BPDCN y a menudo se acompañan de mutaciones. en el gen NPM1 o SRSF2 . Muchas otras anomalías genéticas están asociadas con la enfermedad: 1) mutaciones en NRAS, ASXL1 y TP53 ; 2) deleciones del locus CDKN2A-ARF-CDKN2B en el brazo corto del cromosoma 9, locus CDKN1B en el brazo corto del cromosoma 12, locus RB1 en el brazo largo del cromosoma 13 o locus NRC1 en el brazo largo del cromosoma 5; 3) fusiones de KMT2A en el brazo largo del cromosoma 11 con MLLT1 en el brazo corto del cromosoma 10, SUPT3H en el brazo corto del cromosoma con MYC en el brazo largo del cromosoma 8, o KMT2A en el brazo largo del cromosoma 11 con MLLT1 en el brazo largo del cromosoma 19; [12] y 4) duplicación o pérdida de cromosomas completos, en particular los cromosomas 9, 13 o 15. [4] Los estudios de laboratorio indican que las pDC malignas tienen una vía NF-κB patológicamente hiperactiva que promueve su supervivencia y producción de varias citocinas ) que estimular su propia proliferación. [8] Presumiblemente, estas anomalías genéticas conducen a la activación de la vía NF-κB y / u otras vías de activación celular que promueven la supervivencia, proliferación y / u otros rasgos fenotípicos malignos en pDC y por lo tanto causan BPDCN. [12]
Diagnóstico
El BPDCN se sugiere mediante una biopsia de lesiones cutáneas que revela la infiltración de células blásticas de tamaño mediano (es decir, inmaduras) en la dermis sin afectar la epidermis. [4] Estas células exhiben núcleos irregulares , cromatina fina y al menos un nucleolo pequeño . [8] Estas células blásticas también se pueden observar en la circulación, la médula ósea u otros tejidos y sugieren BPDCN. Sin embargo, el diagnóstico de esta enfermedad requiere la determinación de que estas células son células blásticas pDC en lugar de AML, linfoma linfoblástico de células T (TCLL) o células blásticas agresivas de leucemia de células NK (NKL). Varios estudios han ofrecido criterios similares pero no idénticos para tomar esta determinación. Todos los estudios coinciden en que las pDC deben tener una morfología plasmocitoide típica y expresar un perfil particular de proteínas marcadoras detectadas por inmunoensayo y / o citometría de flujo . Sin embargo, los estudios no están de acuerdo sobre qué proteínas marcadoras perfilar. El perfil de un estudio analizó 1) CD4 , CD56 , CD123 (es decir , receptor de interleucina-3 y TLC1 , que se expresan en 80-100% de pDC pero son poco frecuentes en blastos de AML, TCLL o NKL); 2) CD2AP y CLEC4C que son únicas a PDC; y 3) mieloperoxidasa , lisozima , CD34 , CD14 , CD11c y CD163 que son exclusivos de los blastos de AML, TCLL o NKL. [4] Otros dos estudios recomendaron ensayar conjuntos algo diferentes de proteínas marcadoras. [2] [12]
Tratamiento
No se han realizado estudios controlados para definir el tratamiento óptimo para BPDCN. [8] Los estudios en un pequeño número de personas con la enfermedad han encontrado que los regímenes de quimioterapia estándar que se utilizan para los tratamientos de inducción iniciales de la LMA , la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma de alto grado dan tasas de remisión completa de 77%, 93% y 80%. %, respectivamente, en PBDN infantil y 47%, 77% y 53%, respectivamente, en PBDN adulto. Sin embargo, estas remisiones fueron de corta duración: los tiempos medios posteriores al tratamiento hasta la recaída o la muerte fueron de 12 meses para los niños y de 6,8 meses para los adultos. [5] Dadas estas bajas tasas de remisión y supervivencia, se han agregado otros tratamientos a los regímenes de tratamiento inicial. Los estudios han demostrado que la adición de fármacos administrados por vía intratecal (administrados directamente en el canal espinal ) como profilaxis prolonga el período de enfermedad libre del SNC y aumenta la supervivencia general. El trasplante de células madre hematopoyéticas después de la remisión inicial inducida por quimioterapia también prolonga estas remisiones y, se sugiere, ofrece potencial para curar la enfermedad. (Un efecto de injerto contra leucemia puede haber contribuido a los beneficios observados después del trasplante). [4] Los estudios aún no han determinado si las células madre alogénicas (es decir, tomadas de otros) o autólogas (es decir, tomadas de sí mismas) logran mejores resultados, aunque un estudio retrospectivo en Japón encontró que las células madre autólogas dieron tasas de supervivencia general y libre de progresión significativamente mejores. [8] Se planifica un estudio de investigación clínica de fase I para probar la seguridad y eficacia de un régimen de quimioterapia de combinación que consiste en metotrexato , L-asparaginasa , idarrubicina y dexametasona seguido de un trasplante alogénico o autólogo de médula ósea en 26 participantes con diagnóstico reciente de BPDCN, pero aún no está en su fase de reclutamiento. [13]
Si bien pocos estudios han informado sobre el tratamiento de BPDCN que ha recurrido después de la terapia inicial, las infusiones de linfocitos de donantes junto con tratamientos de quimioterapia alternativos han inducido segundas remisiones completas o parciales en algunos pacientes. [4]
Tagraxofusp-erzs
Tagraxofusp-erzs (nombre comercial Elzonris; anteriormente SL-401 y DT388-IL3) fue aprobado en los Estados Unidos en diciembre de 2018 para el tratamiento de BPDCN. [14] Tagraxofusp-erzs es una proteína de fusión que consta de interleucina 3 (es decir, IL-3) fusionada con la toxina diftérica . La proteína de fusión mata fácilmente las pDC cultivadas uniéndose a sus receptores de IL-3 para ganar así la entrada a las células y luego bloquear la síntesis de proteínas de estas células (debido a la inhibición del factor 2 de elongación eucariota mediada por la toxina diftérica ).
Pronóstico
Debido a las altas tasas de recurrencia después de la terapia inicial y los cortos tiempos de supervivencia general de las personas con BPDCN, el pronóstico de la enfermedad es malo. Sin embargo, el estudio adicional de los regímenes de tratamiento que incluyen quimioterapia intratecal y trasplante de células madre hematológicas en los regímenes de tratamiento inicial (consulte la sección anterior) y los tratamientos farmacológicos no quimioterapéuticos más nuevos (consulte la siguiente sección) pueden mejorar esta situación. [8]
Investigar
UCART123
UCART123 son células portadoras de receptores de células T quiméricas , es decir, linfocitos T diseñados para portar un anticuerpo monoclonal que los dirige a atacar y matar las células BPDCN. La infusión intravenosa de estas células en pacientes con BPDCN se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 [15], pero en septiembre de 2017, la Administración Federal de Medicamentos los suspendió porque un paciente desarrolló un síndrome de liberación de citocinas de grado 5 (es decir, letal) (ver UCART123 # CAR- Tratamiento del cáncer T ). [15] La suspensión se levantó en noviembre de 2017 después de que el ensayo utilizara cantidades reducidas de células y se aplicaran condiciones adicionales. [16] Un nuevo ensayo clínico de fase 1 está reclutando a 76 nuevos pacientes para estudiar la seguridad y eficacia de UCAR123 en el tratamiento de BPDCN. El estudio comenzó en junio de 2017 y está previsto que finalice en diciembre de 2021. [17]
Venetoclax
BCL-2 es una proteína celular que puede actuar para inhibir la muerte celular por apoptosis . El gen BCL-2 parece ser uno de los genes más regulados (es decir, hiperactivos) en BPDCN. Venetoclax inhibe la acción inductora de apoptosis de BCL-2 y demostró ser activo en el tratamiento de dos pacientes con BPDCN recidivante o refractaria. [8] Está previsto un ensayo clínico de fase I que pruebe la seguridad y eficacia del fármaco en BPDCN, pero aún no se encuentra en su fase de reclutamiento. [18]
Referencias
- ^ Slater DN (noviembre de 2005). "La nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud-Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer para los linfomas cutáneos: un matrimonio práctico de dos gigantes". The British Journal of Dermatology . 153 (5): 874–80. doi : 10.1111 / j.1365-2133.2005.06905.x . PMID 16225594 .
- ^ a b c d e f Owczarczyk-Saczonek A, Sokołowska-Wojdyło M, Olszewska B, Malek M, Znajewska-Pander A, Kowalczyk A, Biernat W, Poniatowska-Broniek G, Knopińska-Posłuszny W, Kozielec Zk Wicki R (abril de 2018) Place. "Análisis retrospectivo clínico-patológico de neoplasias de células dendríticas plasmocitoides blásticas" . Postepy Dermatologii i Alergologii . 35 (2): 128-138. doi : 10.5114 / ada.2017.72269 . PMC 5949541 . PMID 29760611 .
- ^ Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW (mayo de 2016). "La revisión de 2016 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de neoplasias mieloides y leucemia aguda" . Sangre . 127 (20): 2391–405. doi : 10.1182 / blood-2016-03-643544 . PMID 27069254 .
- ^ a b c d e f g h yo Sullivan JM, Rizzieri DA (diciembre de 2016). "Tratamiento de la neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas" . Hematología. Sociedad Americana de Hematología. Programa de educación . 2016 (1): 16–23. doi : 10.1182 / asheducation-2016.1.16 . PMC 6142460 . PMID 27913457 .
- ^ a b c d e f g h yo j Kim MJ, Nasr A, Kabir B, de Nanassy J, Tang K, Menzies-Toman D, Johnston D, El Demellawy D (octubre de 2017). "Neoplasia pediátrica de células dendríticas plasmocitoides blásticas: una revisión sistemática de la literatura". Revista de hematología / oncología pediátrica . 39 (7): 528–537. doi : 10.1097 / MPH.0000000000000964 . PMID 28906324 . S2CID 11799428 .
- ^ Pemmaraju N (diciembre de 2017). "Nuevas vías y posibles estrategias terapéuticas para la neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (BPDCN): CD123 y más allá". Informes actuales de malignidad hematológica . 12 (6): 510–512. doi : 10.1007 / s11899-017-0425-7 . PMID 29064022 . S2CID 207330989 .
- ^ Roberts I, Fordham NJ, Rao A, Bain BJ (julio de 2018). "Leucemia neonatal" . Revista británica de hematología . 182 (2): 170–184. doi : 10.1111 / bjh.15246 . hdl : 10044/1/59959 . PMID 29806701 .
- ^ a b c d e f g Wang S, Wang X, Liu M, Bai O (abril de 2018). "Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas: actualización sobre la terapia, especialmente agentes novedosos". Annals of Hematology . 97 (4): 563–572. doi : 10.1007 / s00277-018-3259-z . PMID 29455234 . S2CID 3627886 .
- ^ a b c Collin M, Bigley V (mayo de 2018). "Subconjuntos de células dendríticas humanas: una actualización" . Inmunologia . 154 (1): 3-20. doi : 10.1111 / imm.12888 . PMC 5904714 . PMID 29313948 .
- ^ a b c Alculumbre S, Raieli S, Hoffmann C, Chelbi R, Danlos FX, Soumelis V (febrero de 2018). "Células pre-dendríticas plasmocitoides (pDC): de vías moleculares a la función y asociación de enfermedades" . Seminarios en Biología Celular y del Desarrollo . 86 : 24–35. doi : 10.1016 / j.semcdb.2018.02.014 . PMID 29444460 .
- ^ a b c Sumarriva Lezama L, Chisholm KM, Carneal E, Nagy A, Cascio MJ, Yan J, Chang CC, Cherry A, George TI, Ohgami RS (junio de 2018). "Un análisis de la neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas con translocaciones que implican el locus MYC identifica t (6; 8) (p21; q24) como una anomalía citogenética recurrente". Histopatología . 73 (5): 767–776. doi : 10.1111 / his.13668 . PMID 29884995 . S2CID 47003308 .
- ^ a b c Suma S, Sakata-Yanagimoto M, Nguyen TB, Hattori K, Sato T, Noguchi M, Nannya Y, Ogawa S, Watanabe R, Fujimoto M, Nakamura N, Kusakabe M, Nishikii H, Kato T, Chiba S (abril de 2018) . "Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas derivadas de hematopoyesis clonal". Revista Internacional de Hematología . 108 (4): 447–451. doi : 10.1007 / s12185-018-2461-z . PMID 29705980 . S2CID 13993911 .
- ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03599960?cond=Blastic+Plasmacytoid+Dendritic+Cell+Neoplasm&rank=4
- ^ "La FDA aprueba el primer tratamiento para enfermedades raras de la sangre" (Comunicado de prensa). Administración de Alimentos y Medicamentos . 21 de diciembre de 2018.
- ^ a b McKee, Selina (5 de septiembre de 2017). "La FDA realiza ensayos de la terapia celular de Cellectis después de la muerte del paciente" . www.pharmatimes.com . Consultado el 8 de octubre de 2017 .
- ^ La FDA eleva la retención clínica en los ensayos de fase 1 UCART123 de Cellectis en AML, BPDCN. nov. de 2017
- ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03203369?term=UCART123&rank=1
- ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03485547?cond=Blastic+Plasmacytoid+Dendritic+Cell+Neoplasm&rank=1