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Bretazenil
Bretazenil.svg
Datos clinicos
Código ATC
  • ninguno
Datos farmacocinéticos
Vida media de eliminación2,5 horas
Identificadores
  • tert -butil-8-bromo-11,12,13,13 un -tetrahidro-9-oxo-9 H -imidazo (1,5- una ) pirrolo (2,1- c ) (1,4) benzodiacepina 1-carboxilato
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Datos químicos y físicos
FórmulaC 19 H 20 Br N 3 O 3
Masa molar418,291  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C (OC (C) (C) C) c1ncn2c4c (C (= O) N3 [C @ H] (c12) CCC3) c (Br) ccc4
  • InChI = 1S / C19H20BrN3O3 / c1-19 (2,3) 26-18 (25) 15-16-13-8-5-9-22 (13) 17 (24) 14-11 (20) 6-4- 7-12 (14) 23 (16) 10-21-15 / h4,6-7,10,13H, 5,8-9H2,1-3H3 / t13- / m0 / s1 controlarY
  • Clave: LWUDDYHYYNNIQI-ZDUSSCGKSA-N controlarY
  (verificar)

Bretazenil ( Ro16-6028 ) es un fármaco ansiolítico de imidazopirrolobenzodiazepina [1] que se deriva de la familia de las benzodiazepinas y se inventó en 1988. Tiene una estructura más estrechamente relacionada con el antagonista de GABA flumazenil , aunque sus efectos son algo diferentes. Se clasifica como una benzodiazepina de alta potencia debido a su unión de alta afinidad a los sitios de unión de las benzodiazepinas [2] [3] donde actúa como un agonista parcial . [4] Su perfil como agonista parcial y los datos de ensayos preclínicos sugieren que puede tener un perfil de efectos adversos reducido. [5]En particular, se ha propuesto que el bretazenil provoca un desarrollo menos fuerte de tolerancia y síndrome de abstinencia . [6] Bretazenil se diferencia de las 1,4-benzodiazepinas tradicionales por ser un agonista parcial y porque se une a las subunidades α 1 , α 2 , α 3 , α 4 , α 5 y α 6 que contienen complejos receptores de benzodiazepinas del receptor GABA A. Las 1,4-benzodiazepinas se unen sólo a los complejos receptores de benzodiazepinas α 1 , α 2 , α 3 y α 5 GABA A. [1]

Historia [ editar ]

Bretazenil se desarrolló originalmente como un medicamento contra la ansiedad y se ha estudiado para su uso como anticonvulsivo [7] [8], pero nunca se ha comercializado. Es un agonista parcial de GABA A receptores en el cerebro. David Nutt de la Universidad de Bristol ha sugerido el bretazenil como una posible base a partir de la cual hacer una mejor droga social, ya que muestra varios de los efectos positivos de la intoxicación por alcohol , como la relajación y la sociabilidad, pero sin los efectos negativos como la agresión, la amnesia. , náuseas, pérdida de coordinación, enfermedad hepática y daño cerebral. Los efectos del bretazenil también pueden revertirse rápidamente mediante la acción del flumazenil , que se utiliza como antídoto para la sobredosis de benzodiazepinas , [9] en contraste con el alcohol para el que no existe un antídoto eficaz y fiable .

Las benzodiazepinas tradicionales están asociadas con efectos secundarios como somnolencia, dependencia física y potencial de abuso . Se esperaba que el bretazenil y otros agonistas parciales fueran una mejora con respecto a las benzodiazepinas tradicionales que son agonistas completos debido a la evidencia preclínica de que su perfil de efectos secundarios era menor que el de las benzodiazepinas de agonistas completos. Sin embargo, por diversas razones, el bretazenil y otros agonistas parciales como pazinaclone y abecarnil no tuvieron éxito clínico. Sin embargo, continúa la investigación sobre otros compuestos con agonistas parciales y compuestos que son selectivos para ciertos subtipos de receptores de benzodiazepinas GABA A. [10]

Tolerancia y dependencia [ editar ]

En un estudio en ratas, se demostró la tolerancia cruzada entre el fármaco benzodiacepínico clordiazepóxido y el bretazenil. [11] En un primate bretazenil estudio se encontró que era capaz de reemplazar el agonista completo diazepam en primates dependientes diazepam sin precipitar efectos de retirada, lo que demuestra tolerancia cruzada entre agonistas bretazenil y de benzodiazepina, mientras que otros agonistas parciales precipitaron un síndrome de abstinencia. Es probable que las diferencias se deban a diferencias en las propiedades intrínsecas entre diferentes agonistas parciales de benzodiazepina. [12] También se ha demostrado tolerancia cruzada entre bretazenil y benzodiazepinas de agonista total en ratas.[13] En ratas, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos es más lenta en comparación con el diazepam, un agonista completo del sitio de las benzodiazepinas. Sin embargo, la tolerancia se desarrolló a los efectos anticonvulsivos del agonista parcial de bretazenil más rápidamente que a imidazenil . [14]

Farmacología [ editar ]

Bretazenil tiene un espectro de acción más amplio que las benzodiazepinas tradicionales, ya que se ha demostrado que tiene una unión de baja afinidad a los receptores α 4 y α 6 GABA A , además de actuar sobre las subunidades α 1 , α 2 , α 3 y α 5 que las benzodiazepinas tradicionales las drogas funcionan. Sin embargo, el agonista parcial imidazenil no actúa en estas subunidades. [15] [16] [17]0,5 mg de bretazenil es aproximadamente equivalente en su efecto de deterioro psicomotor a 10 mg de diazepam. Bretazenil produce marcados efectos sedantes-hipnóticos cuando se toma solo y cuando se combina con alcohol. Este estudio en humanos también indica que el bretazenil es posiblemente más sedante que el diazepam. Se desconoce la razón, pero el estudio sugiere la posibilidad de que se pueda generar un metabolito agonista completo en humanos pero no en animales previamente probados o que existan diferencias significativas en la población de receptores de benzodiazepinas en animales y humanos. [18]

En un estudio de monos, se ha descubierto que el bretazenil antagoniza los efectos de las benzodiazepinas agonistas completas. Sin embargo, se ha descubierto que el bretazenil potencia los efectos de los neuroesteroides que actúan sobre el sitio de unión del neuroesteroide del receptor GABA A. [19] Otro estudio encontró que el bretazenil actuaba como un antagonista provocando síntomas de abstinencia en monos que eran físicamente dependientes del agonista completo benzodiazepina triazolam . [20]

Se han propuesto agonistas parciales de los receptores de benzodiazepinas como una posible alternativa a los agonistas completos del sitio de las benzodiazepinas para superar los problemas de tolerancia , dependencia y abstinencia que limitan el papel de las benzodiazepinas en el tratamiento de la ansiedad , el insomnio y la epilepsia . Estos efectos adversos parecen ser menos problemáticos con bretazenil que con los agonistas completos. [21] También se ha encontrado que el bretazenil tiene menos potencial de abuso que los agonistas completos de las benzodiazepinas como el diazepam y el alprazolam , [22] [23] sin embargo, se espera que el uso prolongado de bretazenil provoque dependencia y adicción.

Bretazenil altera el perfil del EEG del sueño y provoca una reducción en la secreción de cortisol y aumenta significativamente la liberación de prolactina . [24] Bretazenil tiene propiedades hipnóticas efectivas pero afecta la capacidad cognitiva en los seres humanos. Bretazenil provoca una reducción en el número de movimientos entre las etapas del sueño y retrasa el movimiento hacia el sueño REM . Con una dosis de 0,5 mg de bretazenil, se reduce el sueño REM y se alarga el sueño de la etapa 2. [25]

Ver también [ editar ]

  • Pagoclone
  • Flumazenil
  • Premazepam
  • Benzodiazepina

Referencias [ editar ]

  1. ↑ a b Pym LJ, Cook SM, Rosahl T, McKernan RM, Atack JR (noviembre de 2005). "Marcado selectivo de receptores GABAA insensibles al diazepam in vivo usando [3H] Ro 15-4513" . Revista británica de farmacología . 146 (6): 817-25. doi : 10.1038 / sj.bjp.0706392 . PMC  1751217 . PMID  16184188 .
  2. ^ Giusti P, Guidetti G, Costa E, Guidotti A (junio de 1991). "El antagonismo preferencial de las respuestas proconflicto de pentilentetrazol diferencia una clase de benzodiazepinas ansiolíticas con potencial acción antipánico". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 257 (3): 1062–8. PMID 1675286 . 
  3. ^ Finn DA, Gee KW (noviembre de 1993). "Una comparación de Ro 16-6028 con 'agonistas completos' del receptor de benzodiazepina en la función del receptor GABAA". Revista europea de farmacología . 247 (3): 233–7. doi : 10.1016 / 0922-4106 (93) 90190-K . PMID 7905829 . 
  4. ^ Haefely W, Facklam M, Schoch P, Martin JR, Bonetti EP, Moreau JL, et al. (1992). "Agonistas parciales de los receptores de benzodiazepinas para el tratamiento de la epilepsia, el sueño y los trastornos de ansiedad". Avances en psicofarmacología bioquímica . 47 : 379–94. PMID 1324584 . 
  5. ^ Kunovac JL, Stahl SM (diciembre de 1995). "Direcciones futuras en la farmacoterapia ansiolítica". Las Clínicas Psiquiátricas de América del Norte . 18 (4): 895–909. doi : 10.1016 / S0193-953X (18) 30030-3 . PMID 8748388 . 
  6. ^ Płaźnik A (1995). "Farmacología de la tolerancia a los ligandos del receptor de benzodiazepinas". Revista polaca de farmacología . 47 (6): 489–99. PMID 8868371 . 
  7. ^ Cole JC, Rodgers RJ (diciembre de 1993). "Un análisis etológico de los efectos de clordiazepóxido y bretazenil (Ro 16-6028) en el laberinto elevado murino". Farmacología del comportamiento . 4 (6): 573–580. doi : 10.1097 / 00008877-199312000-00003 . PMID 11224226 . 
  8. ↑ Brabcová R, Kubová H, Velísek L, Mares P (1993). "Efectos de una benzodiazepina, bretazenil (Ro 16-6028), sobre la actividad rítmica de metrazol EEG: comparación con anticonvulsivos estándar". Epilepsia . 34 (6): 1135–40. doi : 10.1111 / j.1528-1157.1993.tb02146.x . PMID 8243369 . S2CID 24157328 .  
  9. ^ Nutt DJ (mayo de 2006). "Alternativas al alcohol - ¿un objetivo para la psicofarmacología?". Revista de Psicofarmacología . 20 (3): 318–20. doi : 10.1177 / 0269881106063042 . PMID 16574703 . S2CID 44290147 .  
  10. ^ Atack JR (mayo de 2005). "El sitio de unión de las benzodiazepinas de los receptores GABA (A) como objetivo para el desarrollo de nuevos ansiolíticos". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 14 (5): 601-18. doi : 10.1517 / 13543784.14.5.601 . PMID 15926867 . S2CID 22793644 .  
  11. ^ Bronson ME (1993). "Tolerancia / tolerancia cruzada a los efectos del estímulo discriminativo de clordiazepóxido y bretazenil". Neuropatología molecular y química . 18 (1–2): 85–98. doi : 10.1007 / BF03160023 . PMID 8385466 . 
  12. ^ Martin JR, Jenck F, Moreau JL (octubre de 1995). "Comparación de ligandos del receptor de benzodiazepina con propiedades agonistas parciales, antagonistas o agonistas inversas parciales en la precipitación de la abstinencia en monos ardilla". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 275 (1): 405-11. PMID 7562578 . 
  13. ^ Bronson ME (junio-julio de 1995). "El bretazenil crónico produce tolerancia al clordiazepóxido, midazolam y abecarnil". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 51 (2–3): 481–90. doi : 10.1016 / 0091-3057 (95) 00014-N . PMID 7667373 . S2CID 26419284 .  
  14. ^ Auta J, Giusti P, Guidotti A, Costa E (septiembre de 1994). "Imidazenil, un modulador alostérico positivo parcial de los receptores GABAA, presenta una baja tolerancia y responsabilidades de dependencia en la rata". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 270 (3): 1262–9. PMID 7932179 . 
  15. ^ Brown N, Kerby J, Bonnert TP, Whiting PJ, Wafford KA (agosto de 2002). "Caracterización farmacológica de una nueva línea celular que expresa receptores alfa (4) beta (3) delta GABA (A) humanos" . Revista británica de farmacología . 136 (7): 965–74. doi : 10.1038 / sj.bjp.0704795 . PMC 1573424 . PMID 12145096 .  
  16. ^ Witkin JM, Acri JB, Gleeson S, Barrett JE (enero de 1997). "Bloqueo de los efectos conductuales de bretazenil por flumazenil y ZK 93.426 en palomas". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 56 (1): 1–7. doi : 10.1016 / S0091-3057 (96) 00120-7 . PMID 8981602 . S2CID 36088521 .  
  17. ^ Knoflach F, Benke D, Wang Y, Scheurer L, Lüddens H, Hamilton BJ, et al. (Noviembre de 1996). "Modulación farmacológica de los receptores alfa 4 beta 2 gamma 2 y alfa 6 beta 2 gamma 2 recombinante del ácido gamma-aminobutírico recombinante insensible al diazepam". Farmacología molecular . 50 (5): 1253–61. PMID 8913357 . 
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  19. ^ McMahon LR, France CP (febrero de 2006). "Efectos conductuales diferenciales de moduladores positivos de GABAA de baja eficacia en combinación con benzodiazepinas y un esteroide neuroactivo en monos rhesus" . Revista británica de farmacología . 147 (3): 260–8. doi : 10.1038 / sj.bjp.0706550 . PMC 1751295 . PMID 16331290 .  
  20. ^ Weerts EM, Ator NA, Kaminski BJ, Griffiths RR (septiembre de 2005). "Comparación de los efectos conductuales de bretazenil y flumazenil en babuinos dependientes y no dependientes de triazolam". Revista europea de farmacología . 519 (1–2): 103–13. doi : 10.1016 / j.ejphar.2005.06.038 . PMID 16129429 . 
  21. ^ Schoch P, Moreau JL, Martin JR, Haefely WE (1993). "Aspectos de la estructura y función del receptor de benzodiazepinas con relevancia para la tolerancia y dependencia de drogas". Simposio de la Sociedad de Bioquímica . 59 : 121–34. PMID 7910739 . 
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  23. ^ Vendedores EM, Kaplan HL, Busto UE, et al. (1992). "Abuso de responsabilidad de bretazenil y otros agonistas parciales". Neurofarmacología clínica . 15 Suppl 1 Pt A: 409A. doi : 10.1097 / 00002826-199201001-00213 . PMID 1354047 . S2CID 40095405 .  
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  25. ^ Gieschke R, Cluydts R, Dingemanse J, De Roeck J, De Cock W (noviembre de 1994). "Efectos de bretazenil frente a zolpidem y placebo sobre la alteración del sueño inducida experimentalmente en voluntarios sanos". Métodos y hallazgos en farmacología clínica y experimental . 16 (9): 667–75. PMID 7746029 .