En el campo de la biología molecular , la vía dependiente de AMPc , también conocida como vía de la adenilil ciclasa , es una cascada de señalización activada por receptor acoplado a proteína G que se utiliza en la comunicación celular . [1]
Descubrimiento
El cAMP fue descubierto por Earl Sutherland y Ted Rall. [2] cAMP se considera un mensajero secundario junto con Ca 2+ . [3] Sutherland ganó el Premio Nobel en 1971 por su descubrimiento del mecanismo de acción de la epinefrina en la glucogenólisis, que requiere cAMP como mensajero secundario. [4]
Mecanismo
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son una gran familia de proteínas integrales de membrana que responden a una variedad de estímulos extracelulares. Cada GPCR se une ay es activado por un estímulo de ligando específico que varía en tamaño desde catecolaminas , lípidos o neurotransmisores de moléculas pequeñas hasta hormonas proteicas grandes. [5] Cuando un GPCR es activado por su ligando extracelular, se induce un cambio conformacional en el receptor que se transmite a un complejo de proteína G heterotrimérica intracelular adjunta . El G s subunidad alfa de la proteína G estimula intercambios complejos PIB para GTP y se libera del complejo. [6]
En una vía dependiente de cAMP, la subunidad alfa de G s activada se une y activa una enzima llamada adenilil ciclasa , que, a su vez, cataliza la conversión de ATP en monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). [7] Los aumentos en la concentración del AMPc del segundo mensajero pueden conducir a la activación de
- Canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos [8]
- proteínas de intercambio activadas por AMPc (EPAC) [9] como RAPGEF3
- dominio popeye que contiene proteínas (Popdc) [10]
- una enzima llamada proteína quinasa A (PKA). [11]
La enzima PKA también se conoce como enzima dependiente de cAMP porque se activa solo si está presente cAMP. Una vez que la PKA se activa, fosforila una serie de otras proteínas que incluyen: [12]
- enzimas que convierten el glucógeno en glucosa
- Enzimas que promueven la contracción de los músculos del corazón que provocan un aumento de la frecuencia cardíaca.
- factores de transcripción , que regulan la expresión génica
- también fosforilan los receptores AMPA [13]
La especificidad de la señalización entre un GPCR y su objetivo molecular final a través de una ruta dependiente de cAMP puede lograrse mediante la formación de un complejo multiproteico que incluye el GPCR, la adenilil ciclasa y la proteína efectora. [14]
Importancia
En los seres humanos, el cAMP funciona activando la proteína quinasa A (PKA, proteína quinasa dependiente de cAMP ), una de las primeras quinasas descubiertas. Tiene cuatro subunidades, dos catalíticas y dos reguladoras. AMPc se une a las subunidades reguladoras. [15] Hace que se separen de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas se abren camino hacia el núcleo para influir en la transcripción. Los efectos adicionales dependen principalmente de la proteína quinasa dependiente de cAMP , que varía según el tipo de célula.
La vía dependiente de cAMP es necesaria para muchos organismos vivos y procesos de vida. Muchas respuestas celulares diferentes están mediadas por AMPc; estos incluyen aumento de la frecuencia cardíaca, secreción de cortisol y descomposición del glucógeno y la grasa. El cAMP es esencial para el mantenimiento de la memoria en el cerebro, la relajación en el corazón y el agua absorbida en el riñón. [16] Esta vía puede activar enzimas y regular la expresión génica . La activación de enzimas preexistentes es un proceso mucho más rápido, mientras que la regulación de la expresión génica es mucho más prolongada y puede tardar hasta horas. La vía de cAMP se estudia a través de la pérdida de función (inhibición) y la ganancia de función (aumento) de cAMP.
Si no se controla la vía dependiente de AMPc, en última instancia puede conducir a una hiperproliferación, que puede contribuir al desarrollo y / o progresión del cáncer .
Activación
Los GPCR activados provocan un cambio conformacional en el complejo de proteína G unido, lo que da como resultado que la subunidad alfa de G s intercambie el GDP por GTP y se separe de las subunidades beta y gamma. La subunidad alfa de G s , a su vez, activa la adenilil ciclasa, que convierte rápidamente el ATP en cAMP. Esto conduce a la activación de la vía dependiente de cAMP. Esta vía también se puede activar corriente abajo activando directamente la adenilil ciclasa o PKA.
Las moléculas que activan la vía cAMP incluyen:
- toxina del cólera : aumenta los niveles de cAMP
- forskolina : un producto natural diterpénico que activa la adenilil ciclasa
- La cafeína y la teofilina inhiben la fosfodiesterasa de AMPc, que degrada el AMPc, lo que permite niveles más altos de AMPc de los que se obtendrían de otro modo.
- bucladesina (dibutiril cAMP, db cAMP) - también un inhibidor de la fosfodiesterasa
- toxina pertussis , que aumenta los niveles de AMPc inhibiendo Gi a su forma GDP (inactiva). Esto conduce a un aumento de la actividad de la adenilil ciclasa, lo que aumenta los niveles de AMPc, lo que puede conducir a un aumento de la insulina y, por lo tanto, a la hipoglucemia.
Desactivación
La subunidad alfa de G s cataliza lentamente la hidrólisis de GTP a GDP, que a su vez desactiva la proteína G s , cerrando la vía de cAMP. La ruta también puede desactivarse corriente abajo inhibiendo directamente la adenilil ciclasa o desfosforilando las proteínas fosforiladas por PKA.
Las moléculas que inhiben la vía de cAMP incluyen:
- La fosfodiesterasa de AMPc convierte el AMPc en AMP al romper el enlace fosfodiéster, lo que a su vez reduce los niveles de AMPc
- Proteína G i , que es una proteína G que inhibe la adenilil ciclasa, reduciendo los niveles de cAMP.
[17]
Referencias
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