CTLA-4 o CTLA4 ( proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos ), también conocida como CD152 ( grupo de diferenciación 152), es un receptor de proteína que funciona como un punto de control inmunitario y regula a la baja las respuestas inmunitarias . CTLA-4 se expresa de manera constitutiva en las células T reguladoras, pero solo se regula positivamente en las células T convencionales después de la activación, un fenómeno que es particularmente notable en los cánceres. [4] Actúa como un interruptor de "apagado" cuando se une a CD80 o CD86 en la superficie de las células presentadoras de antígenos .
CTLA-4 se identificó por primera vez en 1991 como un segundo receptor para el ligando B7 de coestimulación de células T. [7] En noviembre de 1995, los laboratorios de Tak Wah Mak y Arlene H. Sharpe publicaron de forma independiente sus hallazgos sobre el descubrimiento de la función de CTLA-4 como regulador negativo de la activación de las células T, al anular el gen en ratones. [8] [9] Estudios previos de varios laboratorios habían utilizado métodos que no podían definir definitivamente la función de CTLA-4 y eran contradictorios. [10]
CTLA-4 es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas que se expresa por las células T activadas y transmite una señal inhibidora a las células T. CTLA-4 es homóloga a la proteína coestimuladora de células T, CD28 , y ambas moléculas se unen a CD80 y CD86 , también llamadas B7-1 y B7-2 respectivamente, en las células presentadoras de antígenos. CTLA-4 se une a CD80 y CD86 con mayor afinidad y avidez que CD28, lo que le permite superar a CD28 por sus ligandos. CTLA-4 transmite una señal inhibitoria a las células T, [11] [12] [13] [8] mientras que CD28 transmite una señal estimulante. [14] [15] CTLA-4 también se encuentra encélulas T reguladoras (Tregs) y contribuye a su función inhibitoria. La activación de células T a través del receptor de células T y CD28 conduce a una mayor expresión de CTLA-4.
El mecanismo por el cual CTLA-4 actúa en las células T sigue siendo algo controvertido. La evidencia bioquímica sugirió que CTLA-4 recluta una fosfatasa para el receptor de células T (TCR), atenuando así la señal. [16] Este trabajo permanece sin confirmar en la literatura desde su primera publicación. Trabajos más recientes han sugerido que CTLA-4 puede funcionar in vivo capturando y eliminando CD80 y CD86 de las membranas de las células presentadoras de antígenos, lo que hace que estos no estén disponibles para la activación de CD28. [17]
Además de eso, se ha encontrado que la interacción entre las células dendríticas (DC) y las Treg provoca el secuestro de Fascin-1 , una proteína de agrupación de actina esencial para la formación de sinapsis inmunológicas y sesga la polarización de actina dependiente de Fascin-1 en las DC que presentan antígenos hacia el Zona de adhesión de células Treg. Aunque es reversible con la desconexión de las células T reguladoras, este secuestro de componentes esenciales del citoesqueleto provoca un estado letárgico de las CD, lo que lleva a una reducción del cebado de las células T. Esto sugiere que la supresión inmune mediada por Treg es un proceso de varios pasos. Además de la interacción CTLA-4 CD80/CD86, la polarización dependiente de fascin del citoesqueleto hacia la sinapsis inmune DC-Treg puede desempeñar un papel fundamental. [18]