La proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP1 ), también conocida como receptor de alfa-2-macroglobulina ( A2MR ), receptor de apolipoproteína E ( APOER ) o grupo de diferenciación 91 ( CD91 ), es una proteína que forma un receptor que se encuentra en el plasma membrana de las células implicadas en la endocitosis mediada por receptores . En humanos, la proteína LRP1 está codificada por el gen LRP1 . [5] [6] [7] LRP1 también es una señal claveproteína y, por lo tanto, involucrada en varios procesos biológicos, como el metabolismo de las lipoproteínas y la motilidad celular , y enfermedades , como las enfermedades neurodegenerativas , la aterosclerosis y el cáncer . [8] [9]
El gen LRP1 codifica una proteína precursora de 600 kDa que es procesada por furina en el complejo trans - Golgi , dando como resultado una cadena alfa de 515 kDa y una cadena beta de 85 kDa asociadas de forma no covalente . [8] [10] [11] Como miembro de la familia LDLR , LRP1 contiene repeticiones de tipo complemento ricas en cisteína, repeticiones de EGF (gen) , dominios de hélice β, un dominio transmembrana y un dominio citoplásmico . [9] El dominio extracelular de LRP1 es la cadena alfa, que comprende cuatro ligandos-dominios de unión (numerados I-IV) que contienen dos, ocho, diez y once repeticiones de tipo complemento ricas en cisteína, respectivamente. [8] [9] [10] [11] Estas repeticiones se unen a proteínas de la matriz extracelular , factores de crecimiento , proteasas , complejos inhibidores de proteasas y otras proteínas involucradas en el metabolismo de las lipoproteínas . [8] [9] De los cuatro dominios, II y IV se unen a la mayoría de los ligandos de la proteína. [11] Las repeticiones de EGF y los dominios de hélice β sirven para liberar ligandos en condiciones de pH bajo , como en el interior de los endosomas . , con la hélice β postulada para desplazar el ligando en las repeticiones de unión al ligando. [9] El dominio transmembrana es la cadena β, que contiene una cola citoplasmática de 100 residuos . Esta cola contiene dos motivos NPxY que son responsables de la función de la proteína en endocitosis y transducción de señales . [8]
LRP1 es un miembro de la familia LDLR y se expresa de forma ubicua en múltiples tejidos , aunque es más abundante en las células del músculo liso vascular (SMC), los hepatocitos y las neuronas . [8] [9] LRP1 juega un papel clave en la señalización intracelular y la endocitosis, lo que lo implica en muchos procesos celulares y biológicos, incluido el metabolismo de lípidos y lipoproteínas , la degradación de proteasas , la regulación del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas , la maduración y el reciclaje de integrinas , la regulación del tono vascular, regulación de permeabilidad de la barrera hematoencefálica , crecimiento celular , migración celular , inflamación y apoptosis , así como enfermedades tales como enfermedades neurodegenerativas, aterosclerosis y cáncer. [7] [8] [9] [10] [11] Para elaborar, LRP1 contribuye principalmente a regular la actividad de la proteína uniendo proteínas diana como co-receptor , junto con proteínas integrales de membrana o proteínas adaptadoras como uPA , al lisosoma . por degradación. [9] [10] [11]En el metabolismo de las lipoproteínas, la interacción entre LRP1 y APOE estimula una vía de señalización que conduce a niveles elevados de cAMP intracelular , aumento de la actividad de la proteína quinasa A , inhibición de la migración de SMC y, en última instancia, protección contra la enfermedad vascular . [9] Mientras que la LRP1 unida a la membrana realiza la eliminación endocítica de proteasas e inhibidores, la escisión proteolítica de su ectodominio permite que la LRP1 libre compita con la forma unida a la membrana y evite su eliminación. [8] Se ha implicado a varias sheddasas en la escisión proteolítica de LRP1, como ADAM10, [12] ADAM12,[13] ADAM17 [14] y MT1-MMP. [13] LRP1 también sufre endocitosis continua desde la membrana y se recicla de nuevo a la superficie celular. [9] Aunque el papel de LRP1 en la apoptosis no está claro, se requiere que tPA se una a LRP1 para desencadenar la cascada de señales ERK1/2 y promover la supervivencia celular. [15]