CDKN2A, también conocido como inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2A, es un gen que en humanos se localiza en el cromosoma 9 , banda p21.3. [5] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [6] El gen codifica dos proteínas , incluido el miembro de la familia INK4 p16 (o p16INK4a) y p14arf . [7] Ambos actúan como supresores de tumores al regular el ciclo celular . p16 inhibe las quinasas dependientes de ciclina 4 y 6 ( CDK4 y CDK6 ) y, por lo tanto, activa el retinoblastoma.(Rb) familia de proteínas, que bloquean el recorrido de G1 a la fase S . p14ARF (conocido como p19ARF en el ratón) activa el supresor de tumores p53 . Las mutaciones somáticas de CDKN2A son comunes en la mayoría de los cánceres humanos, y se estima que CDKN2A es el segundo gen inactivado con mayor frecuencia en el cáncer después de p53. Las mutaciones de la línea germinal de CDKN2A se asocian con melanoma familiar , glioblastoma y cáncer de páncreas . [8] El gen CDKN2A también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [9]
CDKN2A |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2A5E , 1A5E , 1BI7 , 1DC2 , %% s 1A5E , 1BI7 , 1DC2 , 2A5E |
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Identificadores |
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Alias | CDKN2A , ARF, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4A, MLM, MTS-1, MTS1, P14, P14ARF, P16, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16, inhibidor de cinasa 2A dependiente de ciclina, ciclina inhibidor de cinasa dependiente 2A |
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Identificaciones externas | OMIM : 600160 MGI : 104738 HomoloGene : 55430 GeneCards : CDKN2A |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 9 (humano) [1] |
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| Banda | 9p21.3 | Comienzo | 21,967,752 pb [1] |
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Final | 21,995,301 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 4 (ratón) [2] |
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| Banda | 4 C4 | 4 42,15 cm | Comienzo | 89.274.471 pb [2] |
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Final | 89.294.653 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • NF-kappaB unión • GO: proteína de unión 0001948 • ciclina dependiente de la proteína serina / treonina quinasa inhibidor de la actividad • proteína quinasa de unión • unión de ARN • unión a ADN • unión p53 • factor de transcripción de unión • proteína de la familia MDM2 / MDM4 unión • ubiquitina-proteína actividad inhibidora de la transferasa • Actividad SUMO transferasa • Unión específica de dominio desordenada • GO: 0090645, GO: 0061637 actividad inhibidora de ubiquitina ligasa
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Componente celular | • citoplasma • citosol • foco de heterocromatina asociado a la senescencia • núcleo • cuerpo nuclear • nucleoplasma • nucleolo • mitocondria • complejo que contiene proteínas
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Proceso biológico | • Ensamblaje del foco de heterocromatina asociado a la senescencia • Regulación positiva del proceso apoptótico de las células del músculo liso • Regulación negativa de la actividad de la proteína serina / treonina quinasa dependiente de ciclina • Senescencia replicativa • Fase G1 • Regulación negativa de la adhesión celular-matriz • Senescencia celular • Regulación negativa de crecimiento celular • regulación positiva de la senescencia celular • regulación positiva del proceso apoptótico de los macrófagos • ciclo celular • transducción de la señal de la proteína Ras • regulación negativa de la fosforilación • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • regulación negativa de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB • regulación negativa de la proliferación de la población celular • Transición G1 / S del ciclo celular mitótico • Regulación negativa de la transición G1 / S del ciclo celular mitótico • Proceso apoptótico • Regulación de la transición G2 / M del ciclo celular mitótico • Regulación de la transcripción, plantilla de ADN • Regulación de estabilidad de la proteína • regulación negativa de células T inmaduras p roliferación en el timo • regulación de la exportación de proteínas desde el núcleo • regulación negativa de la actividad de la proteína quinasa • regulación negativa de la proteólisis involucrada en el proceso catabólico de proteínas celulares • ubiquitinación ligada a la proteína K63 • regulación positiva de la transducción de señales por mediador de la clase p53 • división de células madre somáticas • estabilización de proteínas • poliubiquitinación de proteínas • regulación positiva de la sumoilación de proteínas • transcripción, plantilla de ADN • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • autofagia de la mitocondria • cambios mitocondriales apoptóticos • regulación de la orientación de proteínas a la mitocondria • desestabilización de proteínas • regulación negativa de ubiquitina- actividad de la proteína transferasa • regulación positiva del proceso apoptótico • procesamiento del rRNA • regulación negativa del proceso catabólico de la proteína dependiente de ubiquitina • despolarización mitocondrial • regulación positiva de la respuesta al daño del ADN, transducción de señales por mediador de la clase p53 • regulación negativa de células B l proliferación • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico • regulación de la fragmentación apoptótica del ADN • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación positiva de la localización de proteínas en el núcleo • sumoilación de proteínas • regulación positiva de la expresión génica • GO: 0060564 , GO: 1904190 regulación negativa de la actividad de la ligasa de la proteína ubiquitina • formación de fibrillas de amiloide • regulación negativa de la neddylación de proteínas
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_000077 NM_001195132 NM_058195 NM_058196 NM_058197
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NM_001363763 |
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RefSeq (proteína) | NP_000068 NP_001182061 NP_478102 NP_478104 NP_001350692
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NP_478102.2 |
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NP_001035744 NP_034007 NP_034007.1 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 21,97 - 22 Mb | Crónicas 4: 89,27 - 89,29 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Gene
El gen CDKN2A reside en el cromosoma 9 en la banda 9p21 y contiene 8 exones . [11] Este gen codifica dos proteínas, p16 y p14ARF , que se transcriben a partir del mismo segundo y tercer exón pero primeros exones alternativos: p16 del exón 1α y ARF del exón 1β. Como resultado, se traducen a partir de diferentes marcos de lectura y, por lo tanto, poseen secuencias de aminoácidos completamente diferentes . [12] Además de p16 y ARF, este gen produce otras 4 isoformas a través del empalme alternativo . [13]
Proteína
p16
Esta proteína pertenece a la familia de inhibidores de quinasas dependientes de ciclina CDKN2 . [13] p16 comprende cuatro repeticiones de anquirina , cada una de las cuales abarca una longitud de 33 residuos de aminoácidos y, en la estructura terciaria , forma un motivo hélice-vuelta-hélice . Una excepción es la segunda repetición de anquirina, que contiene solo un giro helicoidal. Estos cuatro motivos están conectados por tres bucles de modo que estén orientados perpendicularmente a los ejes helicoidales.
De acuerdo con su representación de superficie accesible al solvente , p16 presenta grupos cargados agrupados en su superficie y un bolsillo ubicado en el lado derecho con una pared interna izquierda cargada negativamente y una pared interna derecha cargada positivamente . [14]
p14ARF
El tamaño de esta proteína es de 14 kDa en humanos. [15] Dentro de la mitad N-terminal de ARF hay dominios altamente hidrofóbicos que sirven como secuencias de importación mitocondriales .
P14ARF
P14ARF es un actor central del proceso de regulación del ciclo celular, ya que participa en la vía ARF- MDM2 -p53 y la vía Rb- E2F -1. [16] Es el inhibidor fisiológico de MDM2, una ubiquitina ligasa E3 que controla la actividad y estabilidad de P53, y la pérdida de actividad de P14ARF puede tener un efecto similar al de la pérdida de P53. [17] P14ARF induce la detención del ciclo celular en la fase G2 y la posterior apoptosis de una manera dependiente de P53 e independiente de P53 y, por lo tanto, se considera un supresor de tumores. [18] [19] [20] [21] Además, P14ARF podría regular a la baja la transcripción dependiente de E2F y también juega un papel en el control de la transición de fase G1 a S. [22]
P16 (INK4A)
P16 interactúa con Rb y controla la transición de G1 a S. Se une a CDK4 / 6 inhibiendo su actividad quinasa y previene la fosforilación de Rb. Por lo tanto, Rb permanece asociado con el factor de transcripción E2F1, evitando la transcripción de genes diana E2F1 que son cruciales para la transición G1 / S. Durante este proceso, existe un bucle de retroalimentación entre P16 y Rb, y Rb controla la expresión de P16. [23] [24] La vía P16 / Rb colabora con la cascada de señalización mitogénica para la inducción de especies reactivas de oxígeno , que activa la proteína quinasa C delta , lo que lleva a una detención irreversible del ciclo celular. Por tanto, P16 participa no solo en el inicio sino también en el mantenimiento de la senescencia celular, así como en la supresión de tumores. [25] [26] Por otro lado, algunos tumores específicos albergan niveles altos de P16 y su función de limitación de la progresión tumorigénica se ha desactivado mediante la pérdida de Rb. [26] [27]
En líneas celulares de cáncer humano derivadas de varios tipos de tumores, se ha observado una alta frecuencia de alteraciones genéticas y epigenéticas (por ejemplo, hipermetilación del promotor, deleción o mutación homocigótica) en el gen CDKN2A. En consecuencia, la modulación epigenética / genética de los cambios en CDKN2A podría ser una estrategia prometedora para la prevención o la terapia del cáncer.
El gen CDKN2A se encuentra en el locus del cromosoma 9p21, lo cual es intrigante por varias razones. Primero, esta región es bien conocida en la genética del cáncer como uno de los sitios más comunes de deleciones que conducen a formas hereditarias de melanoma maligno cutáneo. [12] [28] En segundo lugar, los estudios de asociación de todo el genoma han informado una asociación significativa del cromosoma 9p21 con la enfermedad de las arterias coronarias y el infarto de miocardio [29] , así como la progresión de la aterosclerosis. [30]
Además, los cambios en el estado de CDKN2A son muy variables según el tipo de cáncer. Además del cáncer de piel como el melanoma, se han descrito cambios de CDKN2A en un amplio espectro de tipos de cáncer como el linfoma gástrico, [31] linfoma de Burkitt, [32] carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, [33] cáncer oral, [ 34] adenocarcinoma de páncreas, [35] carcinoma de pulmón de células no pequeñas, [36] carcinoma de células escamosas de esófago, [37] cáncer gástrico, [38] cáncer colorrectal, [39] carcinoma epitelial de ovario [40] y cáncer de próstata. [41]
Melanoma familiar
CDKN2A se compone de cuatro secciones de exones: exón 1β, exón 1α, exón 2 y exón 3. Estos exones se utilizan para crear dos proteínas denominadas p16 y p14ARF. La proteína p16, creada por el exón 1α y el exón 2, es responsable de la creación de tumores del melanoma genético. Cuando funciona normalmente, p16 se une a las quinasas dependientes cíclicas CDK4 para inhibir su capacidad para crear tumores, pero cuando se inactiva, la supresión ya no se produce. [42] Cuando ocurre una mutación en la proteína p16, previene la proteína quinasa de CDK4, lo que resulta en la inactivación del gen supresor de tumores. [42] Por lo tanto, inicia el desarrollo del melanoma .
El melanoma solo ocurre en una pequeña proporción de la población. Solo el 10% de los que tienen melanoma lo adquirieron genéticamente. [43] Esta enfermedad es un gen autosómico dominante. [42] Si solo dos miembros de la familia tienen melanoma, existe un 5% de probabilidad de que alguien de la próxima generación adquiera el gen mutado. Además, existe un 20-40% de probabilidades de contraer melanoma hereditario en una familia si 3 o más personas de la generación anterior tuvieron melanoma. Para aquellos que portan el gen CDKN2A mutado hereditario, adquirir cáncer de piel es mucho más fácil. [43] Aquellos que tienen el gen tienen muchas más probabilidades de contraer melanoma por segunda o tercera vez en comparación con aquellos que no tienen genéticamente este gen. [44] La población que se ve afectada por esta mutación tiene un elevado historial familiar de melanoma o lunares atípicos y marcas de nacimiento en gran número, antecedentes de melanoma primario / cánceres en general, inmunosupresión , piel que se quema fácilmente y no se broncea, pecas, ojos azules, cabello rojo o antecedentes de ampollas. [43] Las personas con estos factores de alto riesgo tienen más probabilidades de portar mutaciones hereditarias en CDKN2A. [44] Para aquellos que tienen una mutación genética, la gravedad también depende del entorno ambiental. De los portadores del gen, los que expresan el fenotipo y de hecho desarrollaron melanoma tienen un historial de más exposición al sol y piel clara en comparación con aquellos que también tenían el gen pero que nunca desarrollaron melanoma. [44] Esto sugiere que este gen coopera con el entorno circundante. Si se seleccionan dos individuos portadores de la mutación CDKN2A, y ambos genéticamente tienen la misma probabilidad de contraer cáncer de piel, pero uno es de Australia y el otro es de Europa, hay un 58% de los europeos que adquirirán cáncer en comparación con un 91%. posibilidad de que el australiano lo consiga. [44] Esto se debe a que los factores mencionados anteriormente pertenecen a aquellos que son más susceptibles a la enfermedad y también dependen de la cantidad de protector solar que se usa y de la potencia de la radiación ultravioleta en su entorno. [43]
Marcador clínico
Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen CDKN2A, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un beneficio clínico mejorado de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [9]
Envejecimiento
La activación del locus CDKN2A promueve el mecanismo supresor de tumores de senescencia celular , que es una forma permanente de detención del crecimiento. A medida que las células senescentes se acumulan con el envejecimiento, la expresión de CDKN2A aumenta exponencialmente con el envejecimiento en todas las especies de mamíferos evaluadas hasta la fecha, y se ha argumentado que sirve como un biomarcador de la edad fisiológica. [45] En particular, un estudio reciente de la senescencia celular inducida por múltiples tratamientos en varias líneas celulares no identifica a CDKN2A como perteneciente a una "firma central" de marcadores de senescencia. [46]
En animales
Una variante en el locus CDKN2A presente en el fundador del perro de montaña de Berna hace unos 200 años lo predispone al sarcoma histiocítico . [47]