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Topotecan
Topotecan.svg
Datos clinicos
Nombres comercialesHycamtin, Potactasol
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa610007
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de administraciónInfusión intravenosa , por vía oral ( cápsulas )
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • EE . UU . : solo ℞
  • UE : solo con receta
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad31,4% en humanos [1] [2]
Enlace proteico35%
MetabolismoHígado
Vida media de eliminación2-3 horas
ExcreciónRiñón
Identificadores
  • ( S ) -10 - [(dimetilamino) metil] -4-etil-4,9-dihidroxi- 1H- pirano [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2- b ] quinolina-3, Monoclorhidrato de 14 (4 H , 12 H ) -diona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.213.372 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 23 H 23 N 3 O 5
Masa molar421,453  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C \ 1N4 \ C (= C / C2 = C / 1COC (= O) [C @] 2 (O) CC) c3nc5c (cc3C4) c (c (O) cc5) CN (C) C
  • EnChI = 1S / C23H23N3O5 / c1-4-23 (30) 16-8-18-20-12 (9-26 (18) 21 (28) 15 (16) 11-31-22 (23) 29) 7- 13-14 (10-25 (2) 3) 19 (27) 6-5-17 (13) 24-20 / h5-8,27,30H, 4,9-11H2,1-3H3 / t23- / m0 / s1 chequeY
  • Clave: UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N chequeY
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

Topotecan , vendido bajo la marca Hycamtin entre otros, es un fármaco quimioterapéutico que es un inhibidor de la topoisomerasa . Es un análogo sintético soluble en agua del compuesto químico natural camptotecina . Se utiliza en forma de sal de hidrocloruro para tratar el cáncer de ovario , el cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer.

Después de que GlaxoSmithKline recibió la aprobación final de la FDA para topotecan el 15 de octubre de 2007, se convirtió en el primer inhibidor de la topoisomerasa I para uso oral. [ cita requerida ]

Usos [ editar ]

  • Cáncer de ovario (FDA, mayo de 1996). [3]
  • Cáncer de cuello uterino (FDA, junio de 2006). [4] [5]
  • Carcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCP) (FDA, octubre de 2007). [6] [7]

Usos experimentales [ editar ]

A partir de 2016, se estaban realizando experimentos para el neuroblastoma , el glioma del tronco cerebral , el sarcoma de Ewing y el síndrome de Angelman . Además, topotecan es el tratamiento experimental de cáncer no microcítico de pulmón de células , cáncer colorrectal , cáncer de mama , linfoma no Hodgkin , cáncer de endometrio , y oligodendroglioma . [8]

El síndrome de Angelman [ editar ]

El síndrome de Angelman es un trastorno neurogenético caracterizado por graves retrasos en el desarrollo, convulsiones, alteraciones del habla y alteraciones físicas. Es una enfermedad epigenética y otros tratamientos se centran en los síntomas. Es causada por una deleción o mutación del alelo materno de la proteína ligasa ubiquitina E3A. [9] UBE3A se expresa en la mayoría de los tejidos corporales. Sin embargo, en las neuronas solo se expresa la copia materna del gen. UBE3A se encuentra en el cromosoma 15 y la copia paterna del gen está genéticamente impresa y silenciada por un ARN antisentido. transcripción. El centro de control de la copia materna del gen está metilado, suprimiendo la transcripción en la dirección antisentido, mientras que el centro de control de la copia paterna no está metilado. [10]

El tratamiento implica anular el silenciamiento del alelo paterno permitiendo la transcripción del alelo UBE3A paterno normal. UBE3A, en función normal, agrega cadenas de ubiquitina a las proteínas para apuntar a proteínas innecesarias o dañadas para su degradación por parte del proteasoma . [11]

16 inhibidores de la topoisomerasa unsilence paterno UBE3A. Las topoisomerasas son enzimas que regulan el desenrollamiento del ADN. [12] De estos 16 inhibidores, se encontró que topotecan induce la regulación positiva más fuerte de UBE3A. [13] Las enzimas se unen al ADN y cortan la cadena principal de fosfato, lo que permite que el ADN se desenrolle. Topotecan anula el silencio del alelo UBE2A paterno al reducir la transcripción de una transcripción antisentido. Topotecan inhibe la topoisomerasa I restaurando los niveles de UBE3A al rango de tipo salvaje en neuronas picadas cultivadas. [14]

Se utilizaron ratones transgénicos con un UBE3A marcado con fluorescencia para probar la eficacia de anular el silenciamiento de la copia paterna. [10] Cuando se probó en ratones in vivo , el topotecán afectó el hipocampo , el cuerpo estriado y la corteza cerebral, pero no el cerebelo, a menos que se administrara una dosis más alta (21,6 microgramos / hora durante cinco días). El estudio sugirió que los inhibidores de la topoisomerasa tienen el potencial de producir una proteína UBE3A que funcione normalmente. La mayoría de los síntomas debidos al síndrome de Angelman se tratan tradicionalmente con logopedia , fisioterapia y terapia ocupacional . Medicación anticonvulsivantea menudo se prescribe ya que las convulsiones son un síntoma común del síndrome de Angelman. [15] Estos tratamientos solo se enfocan en los síntomas.

Este fármaco se ha administrado a pacientes con cáncer. Fue bien tolerado cuando se administró a pacientes pediátricos y adultos.

Mecanismo de acción [ editar ]

El topotecán es un derivado semisintético de la camptotecina . La camptotecina es un producto natural extraído de la corteza del árbol Camptotheca acuminata . La topoisomerasa-I es una enzima nuclear que alivia la tensión de torsión en el ADN al abrir roturas de una sola hebra. [16] Una vez que la topoisomerasa-I crea una ruptura de una sola hebra, el ADN puede rotar frente a la horquilla de replicación que avanza. En entornos fisiológicos, el topotecán está en equilibrio con su forma carboxilato inactiva. [17] La forma de lactona activa del topotecán se intercala entre las bases de ADN en el complejo de escisión de la topoisomerasa-I. [18]La unión de topotecan en el complejo de escisión evita que la topoisomerasa-I vuelva a formar la hebra de ADN mellada después de aliviar la cepa. [18] Por lo tanto, esta intercalación atrapa la topoisomerasa-I en el complejo de escisión unido al ADN. [18] Cuando la horquilla de replicación choca con la topoisomerasa-I atrapada, se produce daño en el ADN. [18] La hebra de ADN intacta se rompe y las células de mamíferos no pueden reparar eficazmente estas roturas de doble hebra. [19] La acumulación de complejos de topoisomerasa-I atrapados es una respuesta conocida a los estímulos apoptóticos. [20] Esta alteración evita la replicación del ADN y, en última instancia, conduce a la muerte celular. Este proceso conduce a roturas en la hebra de ADN que resultan en apoptosis.. La administración de topotecan regula negativamente su objetivo, la topoisomerasa-I; por lo tanto, se dosifica para maximizar la eficacia y minimizar la toxicidad relacionada. [17] El topotecán a menudo se administra en combinación con paclitaxel como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso . [17]

Efectos secundarios [ editar ]

  • Mielosupresión, específicamente neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia
  • Diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis y estreñimiento
  • Mayor susceptibilidad a las infecciones.
  • Astenia [17]

Versiones genéricas [ editar ]

Se han aprobado dos versiones genéricas en la Unión Europea. En noviembre de 2010, la FDA de EE. UU. Aprobó una versión genérica. [21] [22]

Referencias [ editar ]

  1. ^ Léger F, Loos WJ, Bugat R, Mathijssen RH, Goffinet M, Verweij J, et al. (Diciembre de 2004). "Modelos basados ​​en mecanismos para la neutropenia inducida por topotecán". Farmacología clínica y terapéutica . 76 (6): 567–78. doi : 10.1016 / j.clpt.2004.08.008 . PMID  15592328 . S2CID  37527965 .
  2. ^ Gelderblom H, Loos WJ, Sissung TM, Burger H, Nooter K, Soepenberg O, et al. (Julio de 2004). "Efecto del genotipo ABCG2 y expresión de ARNm sobre la biodisponibilidad de topotecan". Revista de Oncología Clínica . 22 (supl 14): 2015. doi : 10.1200 / jco.2004.22.90140.2015 . PMID 28015603 . 
  3. ^ "FDA aprueba fármaco contra el cáncer de ovario" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos . 29 de mayo de 1996. Archivado desde el original el 19 de enero de 2009.
  4. ^ "Aprobación de la FDA para el clorhidrato de topotecán" . Instituto Nacional del Cáncer .
  5. ^ "La FDA aprueba el hidrocloruro de topotecán (hycamtin) en combinación con cisplatino para el tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente o recurrente en estadio IVB" . FDA / Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos . Archivado desde el original el 7 de noviembre de 2008 . Consultado el 7 de febrero de 2009 .
  6. ^ "Topotecan oral aprobado por la FDA en Estados Unidos para SCLC de segunda línea" . Onc Talk . Archivado desde el original el 26 de junio de 2009 . Consultado el 7 de febrero de 2009 .
  7. ^ "GSK recibe aprobación para cápsulas de Hycamtin (topotecan) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída" .
  8. ^ Haglof K (2006). "Desarrollos recientes en la actividad clínica de los inhibidores de la topoisomerasa-1". Actualización sobre la terapéutica del cáncer . 1 (2): 117-145. doi : 10.1016 / j.uct.2006.05.010 .
  9. ^ (Huang y col.)
  10. ↑ a b Beaudet, 2011 .
  11. ^ Malzac P, Webber H, Moncla A, Graham JM, Kukolich M, Williams C, Pagon RA, Ramsdell LA, Kishino T, Wagstaff J (junio de 1998). "Análisis de mutaciones de UBE3A en pacientes con síndrome de Angelman" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 62 (6): 1353–60. doi : 10.1086 / 301877 . PMC 1377156 . PMID 9585605 .  
  12. ^ (Miller)
  13. ^ Malpass K (enero de 2012). "Trastornos del neurodesarrollo: Ube3a inactivo sin silenciar - ¿esperanza para el síndrome de Angelman?" . Reseñas de la naturaleza. Neurología . 8 (2): 62. doi : 10.1038 / nrneurol.2012.2 . PMID 22270025 . S2CID 858183 .  
  14. ^ Huang HS, Allen JA, Mabb AM, King IF, Miriyala J, Taylor-Blake B, Sciaky N, Dutton JW, Lee HM, Chen X, Jin J, Bridges AS, Zylka MJ, Roth BL, Philpot BD (diciembre de 2011 ). "Los inhibidores de la topoisomerasa desactivan el alelo inactivo de Ube3a en las neuronas" . Naturaleza . 481 (7380): 185–9. doi : 10.1038 / nature10726 . PMC 3257422 . PMID 22190039 .  
  15. ^ (Aditi y Williams)
  16. ^ Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (mayo de 2010). "ADN topoisomerasas y su intoxicación por fármacos anticancerígenos y antibacterianos" . Química y Biología . 17 (5): 421–33. doi : 10.1016 / j.chembiol.2010.04.012 . PMC 7316379 . PMID 20534341 .  
  17. ^ a b c d Cordell G, ed. (2003). Los alcaloides: química y biología . California: Prensa académica. págs.  1 –50. ISBN 978-0080521497.
  18. ↑ a b c d Pommier Y (octubre de 2006). "Inhibidores de la topoisomerasa I: camptotecinas y más" . Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 6 (10): 789–802. doi : 10.1038 / nrc1977 . PMID 16990856 . S2CID 25135019 .  
  19. ^ Staker BL, Hjerrild K, Feese MD, Behnke CA, Burgin AB, Stewart L (noviembre de 2002). "El mecanismo de envenenamiento por topoisomerasa I por un análogo de camptotecina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (24): 15387–92. Código bibliográfico : 2002PNAS ... 9915387S . doi : 10.1073 / pnas.242259599 . PMC 137726 . PMID 12426403 .  
  20. ^ Bertrand R, Solary E, O'Connor P, Kohn KW, Pommier Y (abril de 1994). "Inducción de una vía común de apoptosis por estaurosporina". Investigación celular experimental . 211 (2): 314-21. doi : 10.1006 / excr.1994.1093 . PMID 8143779 . 
  21. ^ "Topotecan genérico de APP Pharma de sellos de goma de la FDA para cánceres de pulmón y cuello uterino de células pequeñas" . 30 de noviembre de 2010.
  22. ^ ADN topoisomerasas y cáncer, editor de Yves Pommier, Humana Press 2012

Fuentes [ editar ]

  • Dagli AI, Mueller J, Williams CA (1 de enero de 1993). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). Síndrome de Angelman . Universidad de Washington, Seattle. PMID  20301323 .
  • Bailus BJ, Segal DJ (junio de 2014). "La perspectiva de la terapia molecular para el síndrome de Angelman y otros trastornos neurológicos monogénicos" . BMC Neuroscience . 15 : 76. doi : 10.1186 / 1471-2202-15-76 . PMC  4069279 . PMID  24946931 .
  • Beaudet AL (diciembre de 2011). "Síndrome de Angelman: fármacos para despertar un gen paterno" . Naturaleza . 481 (7380): 150–2. doi : 10.1038 / nature10784 . PMC  3638729 . PMID  22190038 .

Enlaces externos [ editar ]

  • "Topotecan" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Clorhidrato de topotecán" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Definición de topotecán en el diccionario de fármacos del NCI
  • Clorhidrato de topotecán