Amiloidosis cardiaca


La amiloidosis cardíaca es una subcategoría de la amiloidosis en la que se deposita la proteína amiloide en el músculo cardíaco y los tejidos circundantes. El amiloide, una proteína insoluble y mal plegada, puede convertirse en un depósito en las aurículas, las válvulas o los ventrículos del corazón . Estos depósitos pueden provocar un engrosamiento de diferentes secciones del corazón, lo que conduce a una disminución de la función cardíaca . [1] La disminución general de la función cardíaca conduce a una plétora de síntomas. [2]Esta enfermedad multisistémica a menudo se diagnosticaba erróneamente y el diagnóstico se producía previamente después de la muerte durante la autopsia. Sin embargo, los avances tecnológicos recientes han aumentado el diagnóstico de la enfermedad. La amiloidosis cardíaca tiene múltiples subtipos que incluyen cadenas ligeras , familiar y senil . [3] Uno de los tipos más estudiados es la amiloidosis cardíaca de cadena ligera. [2] El pronóstico depende de la extensión de los depósitos en el cuerpo y del tipo de amiloidosis. [4] Se están investigando activamente nuevos métodos de tratamiento con respecto al tratamiento de la insuficiencia cardíaca y problemas específicos de amiloidosis cardíaca. [5] [6]

Los múltiples subtipos de amiloidosis cardíaca tienen características epidemiológicas, diagnósticas y pronósticas variables. [4]

Cadena ligera (AL-CM)

Esta forma relativamente rara de amiloidosis cardíaca ocurre en un estimado de 6 a 10 casos por cada 1,000,000 de personas. [4] Este subtipo generalmente afecta a hombres mayores de 60 años [4] y progresa rápidamente. La patogenia de esta forma se debe a la agregación de cadenas ligeras lambda de inmunoglobulina . [3] Estas cadenas se crean por una expansión anormal de las células plasmáticas . [3] Con el tiempo, estas cadenas ligeras se depositan en el tejido intersticial dentro del miocardio. [4] Las pruebas de diagnóstico incluyen electroforesis en suero y orina , [4] pruebas de laboratorio para la determinación de niveles elevados de troponina y BNP , y ECG que muestran bajos voltajes QRS. [2]

Familiar (ATTR m -CM)

Este tipo es causado por mutaciones de proteínas involucradas en la formación de amiloide, incluyendo transtiretina (TTR), fibrinógeno , apolipoproteína A1 o apolipoproteína A2 . Debido al gran número de posibles causas genéticas, la incidencia de esta forma es variable. La gran mayoría de la amiloidosis cardíaca familiar sigue presente después de los 60 años. [4] Una mutación común es la mutación del gen TTR Val122Ile. [2] Se estima que entre el 3,5 y el 4% de los afroamericanos en los Estados Unidos tienen la mutación Val 122lle. [4] Este tipo de amiloidosis se puede identificar mediante pruebas genéticas para la mutación de proteínas. [4] Para realizar el diagnóstico de amiloidosis cardíaca familiar se debe obtener una biopsia con evaluación histológica. [7] En esta evaluación histológica se utilizan tinciones especiales para visualizar los depósitos de amiloide . [7] Una de esas tinciones es el rojo Congo , que se adhiere específicamente al depósito de amiloide y se puede caracterizar mediante varios métodos de iluminación. [7] Bajo luz polarizada, los depósitos de amiloide muestran una birrefringencia patognomónica verde manzana, y bajo luz simple los depósitos aparecerán de un color rosa salmón claro. [7] Los síntomas de la amiloidosis familiar se centran en problemas neuropatológicos y cardíacos. [3] Las manifestaciones cardíacas de la mutación TTR se presentan con mayor frecuencia en los Estados Unidos. [4]

Senil (ATTR wt -CM)

Este tipo se considera la mutación de tipo salvaje que conduce al desarrollo de depósitos de TTR . [2] Por lo general, afecta a hombres mayores de 70 años con la manifestación del síndrome del túnel carpiano . [4] De manera similar a los otros subtipos de amiloidosis cardíaca, se requiere una biopsia para el diagnóstico. [4] Sin embargo, el diagnóstico formal de amiloidosis cardíaca senil es un diagnóstico de exclusión. [4] La biopsia con evaluación histológica puede descartar subtipos de cadenas ligeras y familiares, dejando el diagnóstico de senil. [4] Este tipo a menudo se diagnostica erróneamente, sin embargo, el mayor uso de la resonancia magnética cardíaca ha aumentado la tasa de diagnóstico. [2] La gravedad de la enfermedad tiende a ser menor que las variantes de cadena ligera y familiar. [4] Esto se debe a que la cantidad de tiempo que se tarda en acumular las deposiciones de amiloide es más larga en la variante Senile. [4]

La causa general de la amiloidosis cardíaca es el plegamiento incorrecto de un precursor de proteína específico según el tipo de amiloidosis. Los precursores de proteínas incluyen cadenas ligeras derivadas de inmunoglobulinas y mutaciones de transtiretina . [3] El plegado incorrecto de la proteína hace que tenga láminas beta plegadas insolubles, [2] creando un amiloide. El amiloide, la agregación o agrupamiento de proteínas, es resistente a la degradación por parte del cuerpo. Los amiloides son en su mayoría fibrillas , mientras que también contienen un componente P, apolipoproteína , colágeno , fibronectina y laminina . [2] El componente P, una proteína pentamérica , estabiliza las fibrillas del amiloide, lo que reduce su eliminación del cuerpo. [1] Los depósitos de amiloides pueden ocurrir en todo el cuerpo, incluidos el corazón, el hígado, los riñones, el bazo, las glándulas suprarrenales y los huesos. Los depósitos en el espacio cardíaco extracelular pueden endurecer el corazón, lo que resulta en la restricción de los ventrículos. [3] Esta restricción en el movimiento ventricular da como resultado una disminución de la capacidad del corazón para bombear de manera eficiente, lo que lleva a varios síntomas asociados con la amiloidosis cardíaca. [4]

Los síntomas de la amiloidosis cardíaca son una combinación de insuficiencia cardíaca y depósito de amiloide en varios otros órganos. [2] El depósito de amiloide en el corazón causa insuficiencia cardíaca diastólica restrictiva que progresa a insuficiencia cardíaca sistólica. [8]

Las manifestaciones cardíacas incluyen:

  • Disnea de esfuerzo [2]
  • Edema periférico y ascitis [2]
  • Derrame pericárdico [2]
  • Arritmias (secundarias a la interrupción del sistema eléctrico normal del corazón)
    • Arritmias auriculares (como fibrilación auricular ) [2]
    • Bloqueos cardíacos de primer / segundo grado [2]
  • Síncope [2]
  • Venas del cuello elevadas y presión venosa yugular [9]
  • Isquemia / angina de miocardio (secundaria al depósito de amiloide en las arterias pequeñas del corazón) [2]
    • La demanda de oxígeno del miocardio aumenta en pacientes con amiloidosis cardíaca, independientemente de los cambios en la perfusión coronaria. [10]

Para los pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras, puede haber depósitos de amiloide en numerosos órganos diferentes. [2] El depósito de amiloide en otros órganos dificulta el diagnóstico de amiloidosis cardíaca, ya que estas manifestaciones extracardíacas enmascaran el diagnóstico. [2] Las manifestaciones extracardíacas incluyen:

  • Macroglosia [2]
  • Hematomas periorbitarios [2]
  • Pérdida del tercer y cuarto ruido cardíaco [3]
  • Tromboembolismos [2]
  • Neuropatía sensorial simétrica (como túnel carpiano bilateral) [3]
  • Hipotensión postural (secundaria a neuropatía autónoma) [2]
  • Síndrome nefrótico (secundario al daño de las cadenas ligeras libres en los riñones / depósito de amiloide en los riñones) [2]

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Ecocardiograma 2D. Eje largo subcostal que muestra un severo engrosamiento de los ventrículos secundario al depósito de amiloide y remodelado cardíaco desadaptativo, así como un derrame pericárdico.

Ecocardiografía

La ecocardiografía es un método seguro y no invasivo que se puede utilizar para evaluar la enfermedad estructural y funcional del corazón. [4] La amiloidosis se presenta con engrosamiento del ventrículo y valvular, agrandamiento biauricular, [4] patrón de llenado restrictivo, con función sistólica de normal a levemente reducida [8] y llenado diastólico disminuido . [4] Se puede usar un eco para evaluar el pronóstico de la enfermedad, midiendo las diferentes tensiones dentro del corazón. [4] La amiloidosis cardíaca produce alteraciones específicas de la funcionalidad del corazón. La ecocardiografía se puede utilizar para detectar este patrón específico (preservación relativa del miocardio apical con disminución de la tensión longitudinal en las secciones media y basal), que es 90-95% sensible y 80-85% específico para amiloidosis cardíaca. [4] La ecocardiografía se puede usar para ayudar a los médicos con el diagnóstico, sin embargo, solo se puede usar para la sugerencia de la enfermedad, no para la confirmación, a menos que sea una amiloidosis en etapa tardía. [1]

ECG / EKG

Los ECG de pacientes con amiloidosis cardíaca suelen mostrar un voltaje bajo en las derivaciones de las extremidades, con un eje derecho extremo inusual. Suele haber una onda P normal , sin embargo, puede prolongarse ligeramente. Para los pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras, el patrón del complejo QRS está sesgado, [1] con ondas R deficientes de las derivaciones torácicas. [2]

Los ECG Holter se pueden utilizar para identificar arritmias asintomáticas . [2]

Puede haber cambios en el electrocardiograma que muestren bajo voltaje y anomalías en la conducción como bloqueo auriculoventricular o disfunción del nódulo sinusal . [8]

Pruebas de laboratorio

Pruebas de laboratorio que incluyen niveles de urea y creatinina , enzimas hepáticas , glucosa, función tiroidea , hemograma completo y pruebas de coagulación. El análisis de suero y orina para detectar la presencia de inmunoglobulina monoclonal también se realiza mediante inmunofijación para la detección de la banda monoclonal. La presencia de la banda monoclonal sería compatible con amiloidosis de cadenas ligeras. Para la amiloidosis de cadena ligera, se puede utilizar el ensayo de cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica para el diagnóstico y seguimiento de la amiloidosis. [1] En la amiloidosis de cadena ligera, puede haber un nivel bajo de paraproteínas . [3]

Biomarcadores cardíacos

Hay 2 biomarcadores cardíacos principales utilizados en la evaluación de la amiloidosis cardíaca, la troponina y el proBNP N-terminal. [11] Como se esperaba, con daño y disfunción cardíaca, puede haber una elevación de estos marcadores en pacientes con amiloidosis cardíaca. Estos marcadores se han incorporado a los diversos sistemas de clasificación / puntuación utilizados por los médicos para determinar la gravedad de la enfermedad y el pronóstico. [11]

Amiloidosis cardíaca, tinción H&E. El material rosa oscuro que muestra miocitos cardíacos y el material rosa claro intercalados es amiloide.

Biopsias

Se pueden utilizar biopsias extracardíacas de tejidos del riñón, hígado, nervio periférico o grasa abdominal para confirmar la presencia de depósitos de amiloide. Los depósitos de amiloide en las muestras de biopsia se confirman mediante el uso de tinte rojo Congo , que produce una birrefringencia verde cuando se ve bajo luz polarizada. También se puede realizar una tinción con rojo Sirio o un examen con microscopía electrónica . La determinación del tipo de amiloide se puede realizar mediante técnicas de inmunohisto-marcaje y tinción por inmunofluorescencia . [1]

En el caso de pacientes con amiloidosis de cadena ligera, se podrían realizar biopsias de médula ósea para determinar el porcentaje inicial de células plasmáticas y descartar mieloma múltiple . [3]

Caterización

El cateterismo del corazón derecho es la prueba que se utiliza para detectar presiones ventriculares diastólicas elevadas . Esta prueba es más invasiva y se realizaría después de muestras de biopsia endomiocárdica no concluyentes . [1]

Imágenes de resonancia magnética cardíaca

La resonancia magnética cardíaca (RMC) es capaz de medir el grosor de diferentes áreas del corazón. Esto se puede utilizar para cuantificar los depósitos en el corazón. [1] La RMC también muestra la caracterización del tejido miocárdico a través de patrones de realce con gadolinio . [2] Sin embargo, ninguna de las técnicas de CMR es capaz de diferenciar definitivamente ATTR-CM y AL-CM. [12]

Para AL-CM, el 68% de ellos tienen hipertrofia ventricular izquierda simétrica y concéntrica . Por otro lado, para ATTR-CM, el 79% de ellos tienen hipertrofia ventricular izquierda asimétrica y el 18% de ellos tienen hipertrofia ventricular izquierda simétrica y concéntrica. [12]

En las imágenes ponderadas en T1 , el edema en el corazón se puede detectar con una señal T1 alta. Mientras tanto, el agrandamiento de las células cardíacas reducirá la señal T1. Usando la señal T1, el volumen extracelular (VCE) es útil para determinar el grado de deposición de amiloide alrededor de las células del corazón y detectar la regresión de los depósitos de amiloide después del tratamiento. El ECV es más alto en ATTR-CM que en AL-CM. [12]

En las imágenes ponderadas en T2, la señal T2 aumenta en la miocarditis aguda (inflamación de los músculos cardíacos) y en el infarto de miocardio (ataque cardíaco). La señal T2 también aumenta en AL-CM y ATTR-CM, pero la señal es mayor en AL-CM antes de iniciar la quimioterapia. [12]

El realce tardío de gadolinio (LGE) puede determinar la gravedad del depósito de amiloide en el tejido cardíaco. Cuanto mayor sea la señal de LGE, más grave será la afectación cardíaca. Se puede dividir en tres etapas: sin LGE, LGE sub endocárdico y LGE de espesor total (transmural). [12]

Imágenes de gammagrafía / radionúclidos

La gammagrafía se puede utilizar para medir la extensión y distribución del amiloide por todo el cuerpo, incluidos el hígado, los riñones, el bazo y el corazón. [2] Se puede administrar un componente P amiloide sérico radiomarcado a un paciente por vía intravenosa y el componente P se acumula en el depósito de amiloide proporcionalmente al tamaño del depósito. El etiquetado del componente P puede luego ser representado por una cámara gamma . [1]

Las exploraciones con radionúclido de tecnecio ahora pueden diagnosticar de manera confiable la amiloidosis cardíaca, y ciertos métodos de exploración tienen una sensibilidad superior al 99% (pero solo el 91% es específico para la amiloidosis). [13] En este método de obtención de imágenes, se inyecta tecnecio radiomarcado en el cuerpo donde se une a los depósitos de amiloide cardíaco. [13] Se toma una exploración posterior para determinar dónde permanece el marcador, destacando así el depósito de amiloide en el corazón. [13] Este método permite un diagnóstico definitivo no invasivo de amiloidosis cardíaca (ya que en el pasado se requería una biopsia endomiocárdica) [13]

Espectrometría de masas

La espectrometría de masas se puede utilizar para determinar si la proteína es amiloidosis de cadena ligera o familiar mediante la identificación de la subunidad de la proteína . [9]

Los tratamientos difieren según el tipo de amiloidosis presente. [1] La mayor parte del tratamiento tiene como objetivo preservar la función cardíaca y tratar los síntomas de insuficiencia cardíaca. [3]

Tratamiento de cadenas ligeras (AL-CM): dado que la causa de este subtipo de amiloidosis cardíaca es la producción excesiva de cadenas ligeras libres, el objetivo principal del tratamiento es la reducción de la concentración de cadenas ligeras. [5] Para la amiloidosis de cadena ligera, el uso de ensayos de FLC y los niveles de NT-proBNP pueden usarse para monitorear la progresión de la amiloidosis y cualquier respuesta a los tratamientos. [1] Una de las rutas principales para disminuir la producción de estas cadenas ligeras en exceso es matar las células anormales que las producen. [5] Se pueden usar agentes quimioterapéuticos como melfalán o bortezomib para eliminar la línea celular anormal que produce las cadenas ligeras libres. [5] Después de la quimioterapia, se puede utilizar un trasplante de médula ósea para restaurar las líneas celulares normales. [5] Hay medicamentos más nuevos ( ixazomib , carfilzomib , daratumumab , elotuzumab ) en investigación para el tratamiento del mieloma múltiple que pueden ayudar a disminuir la producción de cadenas ligeras libres. [5] Nuevos datos sugieren que el trasplante de corazón ortotópico seguido del trasplante de melfalán y de células madre produce resultados similares a los del trasplante de corazón no indicado por amiloidosis cardíaca. [5] Para tratar las complicaciones, se pueden recetar medicamentos que incluyen midodrina para la neuropatía autónoma , amiodarona para pacientes con fibrilación auricular para prevenir arritmias y warfarina que se usa después de un episodio cardioembólico. [1] Deben evitarse los betabloqueantes debido al síntoma habitual de hipotensión .

Tratamiento familiar (ATTR m -CM): en los últimos años ha habido avances en el tratamiento de la amiloidosis cardíaca familiar / transtiretina, incluidos métodos para suprimir la producción de transtiretina, estabilizar las fibrillas amiloides y medicamentos que pueden destruir las fibrillas ya existentes. [6] Para la amiloidosis familiar, se pueden recetar inhibidores de la ECA y betabloqueantes si no hay neuropatía autónoma. [1]

  • Supresión de la producción de transtiretina: trasplante de hígado y medicamentos que disminuyen la actividad de los genes de transtiretina ( patisiran e inotersen ). [6] En pacientes con mutaciones familiares de transtiretina, el trasplante de hígado puede proporcionar al cuerpo una fuente de transtiretina normal. [14] Al cambiar la fuente de transtiretina del hígado original que contiene la transtiretina mutada a un hígado sano, no habrá más producción de la proteína anormal. [14] Sin embargo, el trasplante de hígado no revierte la enfermedad. [14] El objetivo del trasplante de hígado es prevenir el depósito adicional de amiloide y evitar que se presenten nuevos síntomas / complicaciones. [14] Estos medicamentos se unen al ARNm de la transtiretina y previenen la producción de la proteína transtiretina, lo que reduce la cantidad total de transtiretina que se puede acumular en el cuerpo. [6]
  • Estabilización de transtiretina anormal: existen medicamentos que pueden estabilizar la transtiretina normalmente plegada, evitando el plegado incorrecto y la posterior deposición de amiloide. [6] Estos medicamentos incluyen Tafamidis , el AINE Diflunisal y AG 10 . [6] Tafamidis es un medicamento que se une a la transtiretina y la mantiene en su forma normal, evitando que se agregue en fibrillas amiloides. [6] Diflunisal y AG 10 funcionan de manera similar a Tafamidis en su capacidad para unirse y estabilizar la transtiretina. [15]
  • Destrucción de las fibrillas de amiloide existentes: existen múltiples medicamentos que muestran propiedades destructoras de amiloide, doxiciclina , ácido tauro-ursodesoxicólico (TUDCA) y anticuerpos monoclonales. [6]

El uso de marcapasos (tanto del ventrículo derecho como del biventricular) o de desfibriladores cardioversores implantables sigue siendo cuestionable en la amiloidosis cardíaca. [dieciséis]

En 2012, Craig Lewis, un texano de 55 años, se presentó en el Texas Heart Institute con un caso severo de amiloidosis. Le hicieron un experimento de trasplante de corazón artificial de flujo continuo que le salvó la vida. Lewis murió 5 semanas después de insuficiencia hepática después de caer en coma debido a la amiloidosis. [17]

El pronóstico general depende de la extensión de la disfunción cardíaca . Se han observado peores resultados cuando la ecocardiografía muestra un grosor de la pared del ventrículo izquierdo, una función sistólica deficiente y una disfunción diastólica grave. [1]

Pronóstico de cadenas ligeras (AL-CM): para la amiloidosis de cadenas ligeras, la detección temprana conduce a la mejor posibilidad de terapias que prolonguen el período de remisión. [3] La amiloidosis cardíaca de cadena ligera bien tratada tiene una tasa de supervivencia a 4 años de alrededor del 90%. [5] En los pacientes que se someten a un trasplante de células madre, el tiempo de supervivencia promedio aumenta a 10 años. [5] Se han desarrollado sistemas de estadificación para estratificar la gravedad de la enfermedad, incluido el estadio de biomarcadores de Mayo, que utiliza varios biomarcadores como troponina I , troponina T , BNP y NT-proBNP , y concentraciones de cadenas ligeras libres. [5]

Pronóstico familiar (ATTR m -CM): debido a la gran cantidad de variables involucradas en este subtipo, el pronóstico varía según el tipo específico de amiloidosis cardíaca familiar. [5] Las variables incluyen la mutación de transtiretina mutante frente a la de tipo salvaje y la edad de aparición de los síntomas. [5] En comparación con la amiloidosis de cadenas ligeras, el subtipo familiar progresa más lentamente y tiene un pronóstico más favorable. [5] Sin embargo, la mutación Val 122lle (la causa más común de amiloidosis cardíaca familiar) tiene una tasa de supervivencia a 4 años del 16% con una duración promedio de 26 meses. [5] Un retraso en el reconocimiento juega un factor importante en esta tasa de supervivencia reducida. [5]

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