Canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L, subunidad alfa 1D (también conocida como Ca v 1.3 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen CACNA1D . [5] Los canales Ca v 1.3 pertenecen a la familia Ca v 1, que forman corrientes de calcio de tipo L y son sensibles a la inhibición selectiva por dihidropiridinas (DHP).
CACNA1D |
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![Proteína CACNA1D PDB 2be6.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) |
Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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3LV3 |
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Identificadores |
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Alias | CACNA1D , CACH3, CACN4, CACNL1A2, CCHL1A2, Cav1.3, PASNA, SANDD, subunidad alfa1 D del canal dependiente de voltaje de calcio |
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Identificaciones externas | OMIM : 114206 MGI : 88293 HomoloGene : 578 GeneCards : CACNA1D |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma 3 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 3 (humano) [1] |
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| Banda | 3p21.1 | Comienzo | 53,328,963 pb [1] |
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Final | 53.813.733 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma 14 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 14 (ratón) [2] |
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| Banda | 14 18,43 cm | 14 B | Comienzo | 30.039.939 pb [2] |
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Final | 30 491 455 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • ion de metal de unión • actividad de canal iónico dependiente de voltaje • alta de calcio actividad del canal dependiente de voltaje • actividad del canal iónico • la actividad del canal de calcio dependiente de voltaje involucrado en potencial de acción de células de músculo cardiaco • alfa-actinina unión • ankyrin unión • calcio dependientes del voltaje actividad del canal • actividad del canal de calcio dependiente de voltaje implicada potencial de acción de la célula del nódulo SA • actividad del canal de calcio • actividad del canal de calcio dependiente de voltaje implicada en la regulación positiva de los niveles de calcio citosólico presináptico
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Componente celular | • los canales de calcio dependientes de voltaje complejo • canal de calcio dependiente de voltaje de tipo L complejo • componente integral de la membrana • membrana • plasma membrana • disco Z • coclear sinapsis cinta célula de pelo • componente integral de membrana zona activa presináptica
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Proceso biológico | • Regulación de la repolarización de la membrana celular del músculo cardíaco auricular • Regulación de la secreción de insulina • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G moduladora de adenilato ciclasa • Importación de iones de calcio • Regulación del transporte de iones transmembrana • Transporte de iones • Transporte transmembrana de iones calcio • Transporte transmembrana • Regulación de actividad transportadora transmembrana de iones potasio • despolarización de la membrana durante el potencial de acción de las células del músculo cardíaco • regulación del transporte transmembrana de iones potasio • transporte de iones calcio • regulación positiva del transporte de iones calcio • percepción sensorial del sonido • potencial de acción de las células del músculo cardíaco involucrado en la contracción • despolarización de la membrana durante Potencial de acción de la célula del nódulo SA • regulación de la frecuencia cardíaca por conducción cardíaca • regulación positiva de la concentración de calcio citosólico presináptico • inducción de exocitosis de vesículas sinápticas por regulación positiva de la concentración de iones de calcio citosólico presináptico • regulación positiva de ad actividad enilato ciclasa • conducción cardíaca
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_000720 NM_001128839 NM_001128840 |
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NM_001083616 NM_028981 NM_001302637 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_000711 NP_001122311 NP_001122312 |
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NP_001077085 NP_001289566 NP_083257 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 3: 53,33 - 53,81 Mb | Crónicas 14: 30.04 - 30.49 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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![](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
Representación esquemática de la subunidad alfa de VDCC que muestra los cuatro dominios homólogos, cada uno con seis subunidades transmembrana. Los bucles P están resaltados en rojo, las subunidades S4 están marcadas con un signo más indicativo de carga positiva.
Los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) son selectivamente permeables a los iones de calcio y median el movimiento de estos iones dentro y fuera de las células excitables. En el potencial de reposo, estos canales están cerrados, pero cuando el potencial de membrana se despolariza, estos canales se abren. La entrada de iones de calcio en la célula puede iniciar una gran variedad de procesos dependientes del calcio, que incluyen la contracción muscular , la expresión génica y la secreción . Los procesos dependientes del calcio se pueden detener reduciendo los niveles de calcio intracelular, lo que, por ejemplo, se puede lograr mediante bombas de calcio . [6]
Los canales de calcio dependientes de voltaje son múltiples proteínas compuestas por subunidades α1, β, α2δ y γ. La subunidad principal es α1, que forma el poro de selectividad, el sensor de voltaje y el aparato de activación de los VDCC. En los canales Ca v 1.3, la subunidad α1 es α1D. Esta subunidad diferencia los canales Ca v 1.3 de otros miembros de la familia Ca v 1, como el Ca v 1.2 predominante y mejor estudiado , que tiene una subunidad α1C. La importancia de la subunidad α1 también significa que es el objetivo principal de los bloqueadores de los canales de calcio como las dihidropiridinas . Las restantes subunidades β, α2δ y γ tienen funciones auxiliares.
La subunidad α1 tiene cuatro dominios homólogos , cada uno con seis segmentos transmembrana. Dentro de cada dominio homólogo, el cuarto segmento transmembrana (S4) está cargado positivamente, a diferencia de los otros cinco segmentos hidrófobos . Esta característica permite que S4 funcione como sensor de voltaje. Las subunidades alfa-1D pertenecen a la familia Ca v 1, que se caracteriza por corrientes de calcio de tipo L. Específicamente, las subunidades α1D confieren activación de bajo voltaje e inactivación lenta de las corrientes de Ca 2+ , ideales para funciones fisiológicas particulares como la liberación de neurotransmisores en las células ciliadas internas de la cóclea .
Las propiedades biofísicas de los canales de Ca v 1.3 están estrechamente reguladas por un dominio modulador C-terminal (CTM), que afecta tanto a la dependencia del voltaje de la activación como a la inactivación dependiente de Ca 2+ . [7] Ca v 1.3 tiene una baja afinidad por la DHP y se activa en potenciales de membrana por debajo del umbral, lo que los hace ideales para desempeñar un papel en el marcapasos cardíaco . [8]
Splicing alternativo
El empalme alternativo postranscripcional de Ca v 1.3 es un mecanismo regulador extenso y vital. El empalme alternativo puede afectar significativamente las propiedades de compuerta del canal. Comparable al empalme alternativo de las transcripciones de Ca v 1.2, que confiere especificidad funcional, [9] se ha descubierto recientemente que el empalme alternativo, particularmente en el extremo C-terminal, afecta las propiedades farmacológicas de Ca v 1.3. [10] [11] Sorprendentemente, se han informado diferencias de hasta 8 veces en la sensibilidad a la dihidropiridina entre isoformas empalmadas alternativamente. [12] [13]
Retroalimentación negativa
Los canales de Ca v 1.3 están regulados por retroalimentación negativa para lograr la homeostasis del Ca 2+ . Los iones de calcio son un segundo mensajero crítico , intrínseco a la transducción de señales intracelulares . Los niveles de calcio extracelular se aproximan a ser 12000 veces mayores que los niveles intracelulares. Durante los procesos dependientes del calcio, el nivel intracelular de calcio aumenta hasta 100 veces. Es de vital importancia regular este gradiente de calcio, sobre todo porque los niveles altos de calcio son tóxicos para la célula y pueden inducir la apoptosis .
La calmodulina unida a Ca 2+ (CaM) interactúa con Ca v 1.3 para inducir la inactivación dependiente del calcio (CDI). Recientemente, se ha demostrado que la edición de ARN de las transcripciones de Ca v 1.3 es esencial para CDI. [14] Contrariamente a lo esperado, la edición de ARN no solo atenúa la unión de CaM, sino que debilita la unión previa de calmodulina libre de Ca 2+ (apoCaM) a los canales. El resultado es que CDI se puede sintonizar continuamente mediante cambios en los niveles de CaM.
Escuchando
Los canales Ca v 1.3 se expresan ampliamente en humanos. [15] En particular, su expresión predomina en las células ciliadas internas de la cóclea (IHC). Se ha demostrado a través de experimentos de pinzamiento de parche que Ca v 1.3 es esencial para el desarrollo normal de IHC y la transmisión sináptica . [16] Por lo tanto, se requiere Ca v 1.3 para una audiencia adecuada. [17]
Células cromafines
Ca v 1.3 se expresan densamente en células cromafines . La activación de bajo voltaje y la inactivación lenta de estos canales los hace ideales para controlar la excitabilidad en estas células. La secreción de catecolaminas de las células cromafines es particularmente sensible a las corrientes de tipo L, asociadas con Ca v 1.3. Las catecolaminas tienen muchos efectos sistémicos en múltiples órganos. Además, los canales de tipo L son responsables de la exocitosis en estas células. [18]
Neurodegeneración
La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común , en la que la muerte de las células productoras de dopamina en la sustancia negra del mesencéfalo conduce a una función motora deteriorada, quizás mejor caracterizada por temblores . La evidencia reciente sugiere que los canales de Ca v 1.3 Ca 2+ de tipo L contribuyen a la muerte de las neuronas dopaminérgicas en pacientes con enfermedad de Parkinson. [8] La actividad basal de estas neuronas también depende de los canales de Ca 2+ de tipo L , como Ca v 1.3. La actividad de marcapasos continua impulsa los transitorios de calcio dendríticos y somáticos intracelulares permanentes, lo que parece hacer que las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra sean vulnerables a los factores estresantes que contribuyen a su muerte. Por lo tanto, la inhibición de los canales de tipo L, en particular Ca v 1.3, protege contra la patogénesis del Parkinson en algunos modelos animales. [8] [19] Un ensayo clínico de fase III ( STEADY-PD III ) que probó esta hipótesis en pacientes con Parkinson temprano no demostró eficacia para retardar la progresión del Parkinson. [20]
La inhibición de Ca v 1.3 se puede lograr utilizando bloqueadores de los canales de calcio, como las dihidropiridinas (DHP). Estos medicamentos se utilizan desde hace décadas para tratar la hipertensión arterial y la angina de pecho. Esto se debe a sus potentes propiedades vasorrelajantes, que están mediadas por la inhibición de los canales de calcio de tipo L Ca v 1.2 en el músculo liso arterial. [15] Por lo tanto, las reacciones hipotensivas (y el edema de la pierna) se consideran efectos secundarios limitantes de la dosis cuando se usan DHP para inhibir el canal Ca v 1.3 en el cerebro. [21] Ante este problema, se ha intentado descubrir bloqueadores selectivos de canales Ca v 1.3. Se ha afirmado que un candidato es un inhibidor potente y altamente selectivo de Ca v 1.3. Este compuesto, 1- (3-clorofenetil) -3-ciclopentilpirimidin-2,4,6- (1 H , 3 H , 5 H ) -triona se presentó por tanto como un candidato para el tratamiento futuro del Parkinson. [22] Sin embargo, su selectividad y potencia no se pudo confirmar en dos estudios independientes de otros dos grupos. [23] Uno de ellos incluso informó cambios en la compuerta inducidos por este fármaco, que indican efectos de activación del canal en lugar de bloqueo. [24]
Cancer de prostata
La evidencia reciente de experimentos de inmunotinción muestra que CACNA1D se expresa altamente en cánceres de próstata en comparación con tejidos de próstata benignos. Bloquear los canales de tipo L o anular la expresión génica de CACNA1D suprimió significativamente el crecimiento celular en las células del cáncer de próstata. [25] Es importante reconocer que esta asociación no representa un vínculo causal entre niveles altos de proteína α1D y cáncer de próstata. Se necesita más investigación para explorar el papel de la sobreexpresión del gen CACNA1D en el crecimiento de células de cáncer de próstata.
Aldosteronismo
Las mutaciones somáticas de novo en regiones conservadas dentro de la puerta de activación del canal de su subunidad α1 formadora de poros ( CACNA1D) provocan una producción excesiva de aldosterona en los adenomas productores de aldosterona (APA), lo que da como resultado aldosteronismo primario , que causa hipertensión arterial resistente al tratamiento . Estas mutaciones permiten una mayor afluencia de Ca 2+ a través de Cav1.3, que a su vez desencadena la producción de aldosterona dependiente de Ca 2+ . [26] [27] El número de mutaciones APA validadas crece constantemente. [28] En casos raros, las mutaciones APA también se han encontrado como mutaciones de la línea germinal en personas con trastornos del desarrollo neurológico de diferente gravedad, incluido el trastorno del espectro autista. [26] [28] [29]
- CACNA1D + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en la PDB para UniProt : Q01668 (subunidad alfa-1D del canal de calcio de tipo L dependiente del voltaje) en PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .