La proteína quinasa 6 de división celular ( CDK6 ) es una enzima codificada por el gen CDK6 . [5] [6] Está regulado por las ciclinas , más específicamente por las proteínas ciclina D y las proteínas inhibidoras de la cinasa dependiente de ciclina . [7] La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de quinasas dependientes de ciclina (CDK), que incluye a CDK4 . [8] Los miembros de la familia CDK son muy similares a los productos genéticos de Saccharomyces cerevisiae cdc28 y Schizosaccharomyces pombecdc2, y se sabe que son importantes reguladores de la progresión del ciclo celular en el punto de regulación denominado R o punto de restricción . [9]
Esta quinasa es una subunidad catalítica del complejo proteína quinasa, importante para la progresión de la fase G1 y la transición G1/S del ciclo celular y el complejo está compuesto también por una subunidad activadora; la ciclina D. [10] La actividad de esta cinasa aparece por primera vez a mediados de la fase G1, que está controlada por las subunidades reguladoras, incluidas las ciclinas de tipo D y los miembros de la familia INK4 de inhibidores de CDK. [7] Se ha demostrado que esta cinasa, así como la CDK4, fosforilan y, por lo tanto, regulan la actividad de la proteína supresora de tumores Retinoblastoma, lo que convierte a la CDK6 en una proteína importante en el desarrollo del cáncer . [10]
El gen CDK6 se conserva en eucariotas , incluida la levadura en ciernes y el nematodo Caenorhabditis elegans . [11] El gen CDK6 se encuentra en el cromosoma 7 en humanos. El gen abarca 231.706 pares de bases y codifica una proteína de 326 aminoácidos con función quinasa. [6] El gen se sobreexpresa en cánceres como linfoma , leucemia , meduloblastoma y melanoma asociado con reordenamientos cromosómicos. [6] La proteína CDK6 contiene un núcleo catalítico compuesto por un dominio de serina/treonina. [12] Esta proteína también contiene un bolsillo de unión a ATP, sitios de fosforilación inhibidores y activadores, un dominio de unión a ciclina similar a PSTAIRE y un motivo T-loop activador. [10] Después de unirse a la ciclina en la hélice PSTAIRE, la proteína cambia su estructura conformacional para exponer el motivo de fosforilación. [10] La proteína se puede encontrar en el citoplasma y el núcleo, sin embargo, la mayoría de los complejos activos se encuentran en el núcleo de las células en proliferación. [10]
En 1994, Matthew Meyerson y Ed Harlow investigaron el producto de un gen similar a CDK4. [7] Este gen, identificado como PLSTIRE, se tradujo en una proteína que interactuaba con las ciclinas CD1, CD2 y CD3 (igual que CDK4), pero que era diferente de CDK4; la proteína luego se renombró CDK6 por simplicidad. [7] En las células de mamíferos, CDK6 activa el ciclo celular en la fase G1 temprana [13] a través de interacciones con las ciclinas D1, D2 y D3. [7] Hay muchos cambios en la expresión génica que se regulan a través de esta enzima. [14] Después de que se forma el complejo, el complejo enzimático C-CDK6 fosforila la proteína pRb. [15] Después de su fosforilación, pRb libera a su compañero de unión E2F , un activador transcripcional, que a su vez activa la replicación del ADN. [16] El complejo CDK6 asegura un punto de cambio para comprometerse con la división en respuesta a señales externas, como mitógenos y factores de crecimiento . [17]
CDK6 participa en un ciclo de retroalimentación positiva que activa los factores de transcripción a través de una cascada de reacciones. [18] Es importante destacar que estos complejos C-CDK actúan como una quinasa, fosforilando e inactivando la proteína de las "proteínas de bolsillo" p107 y p130 relacionadas con Rb y p-Rb. [19] Al hacer esto, la CDK6 junto con la CDK4 actúan como una señal de cambio que aparece primero en G1, [7] dirigiendo a la célula hacia la fase S del ciclo celular. [14]