El meduloblastoma es un tipo común de cáncer cerebral primario en los niños. Se origina en la parte del cerebro que está hacia atrás y hacia abajo, en el piso del cráneo, en el cerebelo o fosa posterior . [1]
Meduloblastoma | |
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Tomografía computarizada, que muestra una masa tumoral en la fosa posterior , dando lugar a hidrocefalia obstructiva , en una niña de seis años | |
Pronunciación |
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Especialidad | Neurooncología , neurocirugía |
El cerebro se divide en dos partes principales, el cerebro más grande en la parte superior y el cerebelo más pequeño en la parte inferior hacia la parte posterior. Están separados por una membrana llamada tienda de campaña . Los tumores que se originan en el cerebelo o en la región circundante por debajo del tentorio se denominan, por tanto, infratentoriales .
Históricamente, los meduloblastomas se han clasificado como un tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP), pero ahora se sabe que el meduloblastoma es distinto de los TNEP supratentoriales y ya no se consideran entidades similares. [2]
Los meduloblastomas son tumores invasivos de rápido crecimiento que, a diferencia de la mayoría de los tumores cerebrales, se diseminan a través del líquido cefalorraquídeo y con frecuencia metastatizan a diferentes lugares a lo largo de la superficie del cerebro y la médula espinal. La metástasis hasta la cola de caballo en la base de la médula espinal se denomina "metástasis en gotas".
La tasa de supervivencia relativa acumulada para todos los grupos de edad y el seguimiento histológico fue del 60%, 52% y 47% a los 5 años, 10 años y 20 años, respectivamente, y los niños obtuvieron mejores resultados que los adultos. [3]
Signos y síntomas
Los signos y síntomas se deben principalmente al aumento secundario de la presión intracraneal debido al bloqueo del cuarto ventrículo y los tumores suelen estar presentes durante 1 a 5 meses antes de que se haga el diagnóstico. El niño generalmente se vuelve apático, con episodios repetidos de vómitos y dolor de cabeza matutino, lo que puede llevar a un diagnóstico erróneo de enfermedad gastrointestinal o migraña . [4] Poco después, el niño desarrollará un paso a trompicones, ataxia del tronco , caídas frecuentes, diplopía , papiledema y parálisis del sexto par craneal . También son frecuentes el mareo posicional y el nistagmo , y puede haber pérdida sensorial facial o debilidad motora. Los ataques de decerebrate aparecen al final de la enfermedad.
La metástasis extraneural al resto del cuerpo es rara y, cuando ocurre, es en el contexto de una recaída, más comúnmente en la era anterior a la quimioterapia de rutina.
Patogénesis
Los meduloblastomas generalmente se encuentran cerca del cuarto ventrículo, entre el tronco encefálico y el cerebelo. Los tumores con apariencia y características similares se originan en otras partes del cerebro, pero no son idénticos al meduloblastoma. [5]
Aunque se cree que los meduloblastomas se originan a partir de células inmaduras o embrionarias en su etapa más temprana de desarrollo, la célula de origen depende del subgrupo de meduloblastoma. Los tumores WNT se originan en el labio rómbico inferior del tronco encefálico, mientras que los tumores SHH se originan en la capa granular externa. [ cita requerida ]
Actualmente, se cree que los meduloblastomas surgen de células madre cerebelosas a las que se les ha impedido dividirse y diferenciarse en sus tipos de células normales. Esto explica las variantes histológicas observadas en la biopsia. Tanto las formaciones de pseudorosetas perivasculares como de Homer Wright son muy características de los meduloblastomas y se observan hasta en la mitad de los casos. [6] Se puede ver la clásica roseta con células tumorales alrededor de una luz central. [7]
En el pasado, el meduloblastoma se clasificaba mediante histología, pero estudios genómicos integrados recientes han revelado que el meduloblastoma se compone de cuatro variantes clínicas y moleculares distintas denominadas WNT / β-catenina, Sonic Hedgehog , Grupo 3 y Grupo 4. [8] De estas subgrupos, los pacientes con WNT tienen un pronóstico excelente y los pacientes del grupo 3 tienen un pronóstico precario. Además, un empalme alternativo específico de subgrupos confirma aún más la existencia de distintos subgrupos y destaca la heterogeneidad transcripcional entre subgrupos. [9] La amplificación de la vía Sonic Hedgehog es el subgrupo mejor caracterizado, con un 25% de los tumores humanos que tienen mutaciones en Patched, Sufu (Suppressor of Fused Homolog), Smoothened u otros genes en esta vía. [10] [11] Los meduloblastomas son también se observa en el síndrome de Gorlin , así como el síndrome de Turcot . Mutaciones recurrentes en los genes CTNNB1 , PTCH1 , MLL2 , SMARCA4 , DDX3X , CTDNEP1 , KDM6A y Tbr1 fueron identificadas en individuos con meduloblastoma. [12] Las vías adicionales interrumpidas en algunos meduloblastomas incluyen las vías de señalización MYC , Notch , BMP y TGF-β . [10] [11] [4] [13] [14] [15] [16] [1] [ citas excesivas ]
Diagnóstico
El tumor es distintivo en la resonancia magnética ponderada en T1 y T2 con realce heterogéneo y una ubicación típica adyacente y extensión hacia el cuarto ventrículo. Histológicamente, el tumor es sólido, de color rosa grisáceo y está bien circunscrito. El tumor es muy celular, con alta actividad mitótica , poco citoplasma y tendencia a formar racimos y rosetas.
El sistema de estadificación de Chang se puede utilizar para realizar el diagnóstico [1] .
El diagnóstico correcto de meduloblastoma puede requerir descartar un tumor rabdoide teratoide atípico . [17]
Meduloblastoma cerebeloso en un adulto
Meduloblastoma cerebeloso en un adulto
Tratamiento
El tratamiento comienza con la extirpación quirúrgica máxima del tumor. La adición de radiación a todo el neuroeje y quimioterapia puede aumentar la supervivencia libre de enfermedad. Alguna evidencia indica que la irradiación con haz de protones reduce el impacto de la radiación en las áreas coclear y cardiovascular y reduce los efectos cognitivos tardíos de la irradiación craneal. [18] [19] Esta combinación puede permitir una supervivencia de cinco años en más del 80% de los casos. La presencia de características desmoplásicas como la formación de tejido conectivo ofrece un mejor pronóstico. El pronóstico es peor si el niño tiene menos de 3 años, el grado de resección es inadecuado o si se produce alguna diseminación de LCR, espinal, supratentorial o sistémica. La demencia después de la radioterapia y la quimioterapia es un resultado común que aparece de dos a cuatro años después del tratamiento. Los efectos secundarios del tratamiento con radiación pueden incluir deterioro cognitivo, enfermedad psiquiátrica, retraso del crecimiento óseo, pérdida de audición y alteración endocrina. [1] [4] [13] El aumento de la presión intracraneal se puede controlar con corticosteroides o una derivación ventriculoperitoneal .
Quimioterapia
La quimioterapia se usa a menudo como parte del tratamiento. Sin embargo, la evidencia del beneficio no está clara a partir de 2013. [20] Se utilizan algunos regímenes quimioterapéuticos diferentes para el meduloblastoma; la mayoría implica una combinación de lomustina , cisplatino , carboplatino , vincristina o ciclofosfamida . En pacientes más jóvenes (menos de 3 a 4 años), la quimioterapia puede retrasar, o en algunos casos posiblemente incluso eliminar, la necesidad de radioterapia. Sin embargo, tanto la quimioterapia como la radioterapia a menudo tienen efectos de toxicidad a largo plazo, incluidos retrasos en el desarrollo físico y cognitivo, mayor riesgo de segundos cánceres y mayores riesgos de enfermedad cardíaca. [21] [22]
Resultados
El cariotipo basado en matrices de 260 meduloblastomas dio como resultado los siguientes subgrupos clínicos basados en perfiles citogenéticos: [23]
- Mal pronóstico: ganancia de 6q o amplificación de MYC o MYCN
- Intermedio: ganancia de 17q o una i (17q) sin ganancia de 6q o amplificación de MYC o MYCN
- Excelente pronóstico: 6q y 17q equilibrado o deleción 6q
El perfil transcripcional muestra la existencia de cuatro subgrupos principales (Wnt, Shh, Grupo 3 y Grupo 4). [8]
- Muy buen pronóstico: grupo WNT, mutación CTNNB 1
- Lactantes con buen pronóstico, otros intermedios: grupo SHH, mutación PTCH1 / SMO / SUFU , amplificación GLI2 o amplificación MYCN
- Mal pronóstico: Grupo 3, amplificación de MYC , expresión del gen fotorreceptor / GABAérgico
- Pronóstico intermedio: Grupo 4, expresión génica neuronal / glutamatérgica, amplificación de CDK6 , amplificación de MYCN
Supervivencia
La tasa histórica de supervivencia relativa acumulada para todos los grupos de edad y el seguimiento histológico fue del 60%, 52% y 47% a los 5, 10 y 20 años, respectivamente. Los pacientes diagnosticados con meduloblastoma o TNEP tienen 50 veces más probabilidades de morir que un miembro compatible de la población general. Las tasas de supervivencia relativa a 5 años más recientes basadas en la población (SEER) son del 69% en general: 72% en niños (1 a 9 años) y 67% en adultos (más de 20 años). La tasa de supervivencia a 20 años es del 51% en los niños. Los niños y los adultos tienen diferentes perfiles de supervivencia, y a los adultos les va peor que a los niños solo después del cuarto año después del diagnóstico (después de controlar el aumento de la mortalidad de fondo). Antes del cuarto año, las probabilidades de supervivencia son casi idénticas. [3] Las secuelas a largo plazo del tratamiento estándar incluyen disfunción hipotalámica-hipofisaria y tiroidea y deterioro intelectual. Los déficits hormonales e intelectuales creados por estas terapias provocan un deterioro significativo de los supervivientes. [24]
En los estudios clínicos actuales, los pacientes se dividen en grupos de riesgo bajo, estándar y alto:
- Dependiendo del estudio, se logran tasas de curación de hasta el 100% en el grupo de bajo riesgo (generalmente activado por WNT). [25] Por lo tanto, los esfuerzos actuales se dirigen hacia la reducción de la intensidad de la terapia y, por lo tanto, las consecuencias negativas a largo plazo, al tiempo que se confirman las altas tasas de curación. [26]
- En el estudio HIT-SIOP PNET 4, en el que participaron 340 niños y adolescentes del grupo de riesgo estándar de entre 4 y 21 años de varios países europeos, la tasa de supervivencia a 5 años se situó entre el 85% y el 87% según la aleatorización. Alrededor del 78% de los pacientes permanecieron sin recaída durante 5 años y, por lo tanto, se consideran curados. [27] Después de una recaída, el pronóstico fue muy precario. A pesar del tratamiento intensivo, solo cuatro de 66 pacientes seguían vivos 5 años después de una recaída. [28]
- Un estudio de EE. UU. Involucró a 161 pacientes de entre tres y 21 años con un perfil de alto riesgo . Dependiendo de la aleatorización, la mitad de los pacientes recibieron además carboplatino diariamente durante la radiación. La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con carboplatino fue del 82%, los que no lo recibieron del 68%. [29] El estudio europeo SIOP PNET 5 se está llevando a cabo actualmente y se extenderá hasta abril de 2024, en el que se intenta confirmar los resultados prometedores con carboplatino durante la irradiación en el grupo de riesgo estándar. [26]
Epidemiología
Los meduloblastomas afectan a poco menos de dos personas por millón por año y afectan a los niños 10 veces más que a los adultos. [30] El meduloblastoma es el segundo tumor cerebral más frecuente en niños después del astrocitoma pilocítico [31] y el tumor cerebral maligno más común en niños, que comprende el 14,5% de los tumores cerebrales recién diagnosticados. [32] En los adultos, el meduloblastoma es poco común y comprende menos del 2% de las neoplasias malignas del SNC. [33]
La tasa de nuevos casos de meduloblastoma infantil es más alta en los hombres (62%) que en las mujeres (38%), una característica que no se observa en los adultos. [30] [34] El meduloblastoma y otros TNEP son más frecuentes en los niños más pequeños que en los niños mayores. Aproximadamente el 40% de los pacientes con meduloblastoma se diagnostican antes de los cinco años, el 31% tienen entre 5 y 9 años, el 18,3% tienen entre 10 y 14 años y el 12,7% tienen entre 15 y 19 años [35 ]
Modelos de investigación
Utilizando la transferencia génica del antígeno T grande de SV40 en células precursoras neuronales de ratas, se estableció un modelo de tumor cerebral. Los PNET eran histológicamente indistinguibles de sus homólogos humanos y se han utilizado para identificar nuevos genes implicados en la carcinogénesis de tumores cerebrales humanos. [36] El modelo se usó para confirmar que p53 es uno de los genes involucrados en los meduloblastomas humanos, pero dado que solo alrededor del 10% de los tumores humanos mostraron mutaciones en ese gen, el modelo se puede usar para identificar los otros socios de unión de SV40 Large Antígeno T, distinto de p53 . [37] Recientemente, se ha generado un modelo de ratón de tipo SHH con alta frecuencia de meduloblastoma, un knockout de ratones heterocigotos Patched 1 para el supresor de meduloblastoma Tis21 (Patched1 + - / Tis21 KO). [38] La alta frecuencia de meduloblastoma parece ser causada por la regulación a la baja de Cxcl3, siendo Cxcl3 inducida por Tis21. [38] De manera sistemática, el tratamiento con Cxcl3 previene por completo el crecimiento de las lesiones de meduloblastoma en un modelo de meduloblastoma de ratón tipo Shh. [39] Por lo tanto, CXCL3 es un objetivo para el tratamiento del meduloblastoma.
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enlaces externos
- Tumores cerebrales y espinales: esperanza a través de la investigación (Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares)
- Imágenes de meduloblastoma Base de datos de imágenes médicas MedPix
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Recursos externos |
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