La creación de un modelo celular ha sido una tarea particularmente desafiante de la biología de sistemas y la biología matemática . Implica el desarrollo de algoritmos eficientes , estructuras de datos , herramientas de visualización y comunicación para orquestar la integración de grandes cantidades de datos biológicos con el objetivo del modelado por computadora .
También está directamente asociado con la bioinformática , la biología computacional y la vida artificial .
Implica el uso de simulaciones por computadora de los muchos subsistemas celulares , como las redes de metabolitos y enzimas que comprenden el metabolismo , las vías de transducción de señales y las redes reguladoras de genes para analizar y visualizar las complejas conexiones de estos procesos celulares.
La compleja red de procesos de reacción / transporte bioquímicos y su organización espacial hacen que el desarrollo de un modelo predictivo de una célula viva sea un gran desafío para el siglo XXI.
Descripción general
El ciclo celular eucariota es muy complejo y es uno de los temas más estudiados, ya que su mala regulación conduce a cánceres . Posiblemente sea un buen ejemplo de modelo matemático, ya que se ocupa de cálculo simple pero da resultados válidos. Dos grupos de investigación [1] [2] han producido varios modelos del ciclo celular que simulan varios organismos. Recientemente han elaborado un modelo genérico del ciclo celular eucariota que puede representar un eucariota particular dependiendo de los valores de los parámetros, demostrando que las idiosincrasias de los ciclos celulares individuales se deben a diferentes concentraciones y afinidades de proteínas, mientras que los mecanismos subyacentes se conservan (Csikasz -Nagy et al., 2006).
Mediante un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias, estos modelos muestran el cambio en el tiempo ( sistema dinámico ) de la proteína dentro de una única célula típica; este tipo de modelo se denomina proceso determinista (mientras que un modelo que describe una distribución estadística de concentraciones de proteínas en una población de células se denomina proceso estocástico ).
Para obtener estas ecuaciones se debe realizar una serie iterativa de pasos: primero se combinan los diversos modelos y observaciones para formar un diagrama de consenso y se eligen las leyes cinéticas apropiadas para escribir las ecuaciones diferenciales, como la cinética de velocidad para reacciones estequiométricas, Michaelis-Menten cinética para reacciones de sustrato enzimático y cinética de Goldbeter-Koshland para factores de transcripción ultrasensibles, luego los parámetros de las ecuaciones (constantes de velocidad, coeficientes de eficiencia enzimática y constantes de Michaelis) deben ajustarse para que coincidan con las observaciones; cuando no se pueden ajustar se revisa la ecuación cinética y cuando no es posible se modifica el esquema eléctrico. Los parámetros se ajustan y validan mediante observaciones tanto de tipo salvaje como de mutantes, como la vida media de las proteínas y el tamaño de las células.
Para ajustar los parámetros, es necesario estudiar las ecuaciones diferenciales. Esto se puede hacer mediante simulación o análisis.
En una simulación, dado un vector inicial (lista de los valores de las variables), la progresión del sistema se calcula resolviendo las ecuaciones en cada marco de tiempo en pequeños incrementos.
En análisis, las propiedades de las ecuaciones se utilizan para investigar el comportamiento del sistema en función de los valores de los parámetros y variables. Un sistema de ecuaciones diferenciales se puede representar como un campo vectorial , donde cada vector describe el cambio (en la concentración de dos o más proteínas) determinando hacia dónde y qué tan rápido se dirige la trayectoria (simulación). Los campos vectoriales pueden tener varios puntos especiales: un punto estable , llamado sumidero, que atrae en todas direcciones (obligando a que las concentraciones estén en un cierto valor), un punto inestable , ya sea una fuente o un punto silla que repele (forzando las concentraciones alejarse de un valor determinado), y un ciclo límite, una trayectoria cerrada hacia la que se mueven varias trayectorias en espiral (haciendo oscilar las concentraciones).
Una mejor representación que puede manejar la gran cantidad de variables y parámetros se llama diagrama de bifurcación ( teoría de la bifurcación ): la presencia de estos puntos especiales de estado estacionario en ciertos valores de un parámetro (por ejemplo, masa) se representa mediante un punto y una vez que la parámetro pasa un cierto valor, se produce un cambio cualitativo, llamado bifurcación, en el que la naturaleza del espacio cambia, con profundas consecuencias para las concentraciones de proteínas: el ciclo celular tiene fases (parcialmente correspondientes a G1 y G2) en las que masa, vía un punto estable, controla los niveles de ciclina y las fases (fases S y M) en las que las concentraciones cambian de forma independiente, pero una vez que la fase ha cambiado en un evento de bifurcación ( punto de control del ciclo celular ), el sistema no puede volver a los niveles anteriores ya que en La masa actual, el campo vectorial es profundamente diferente y la masa no se puede revertir a través del evento de bifurcación, lo que hace que un punto de control sea irreversible. En particular, los puntos de control S y M están regulados por medio de bifurcaciones especiales llamadas bifurcación de Hopf y bifurcación de período infinito .
Simulaciones de nivel molecular
Cell Collective [3] es un software de modelado que permite albergar datos biológicos dinámicos, construir modelos computacionales, estimular, romper y recrear modelos. El desarrollo está dirigido por Tomas Helikar, [4] investigador en el campo de la biología computacional. Está diseñado para biólogos, estudiantes que aprenden sobre biología computacional, maestros enfocados en la enseñanza de las ciencias biológicas e investigadores dentro del campo de las ciencias biológicas. Las complejidades de las matemáticas y la informática están integradas en el backend y uno puede aprender sobre los métodos utilizados para modelar especies biológicas, pero no se requieren ecuaciones matemáticas complejas, algoritmos, programación y, por lo tanto, no impedirán la construcción de modelos.
El marco matemático detrás de Cell Collective se basa en una técnica común de modelado cualitativo (discreto) donde el mecanismo regulador de cada nodo se describe con una función lógica [para obtener información más completa sobre modelado lógico, consulte [5] [6] ].
Validación del modelo El modelo se construyó utilizando información local (por ejemplo, interacción proteína-proteína) de la literatura primaria. En otras palabras, durante la fase de construcción del modelo, no hubo ningún intento de determinar las interacciones locales basadas en otros fenotipos o fenómenos más grandes. Sin embargo, después de que se completó el modelo, la verificación de la precisión del modelo implicó probar su capacidad para reproducir fenómenos complejos de entrada y salida que se han observado en el laboratorio. Para ello, se simuló el modelo de células T en una multitud de condiciones celulares y se analizó en términos de curvas de dosis de entrada-salida-respuesta para determinar si el modelo se comporta como se esperaba, incluidos varios efectos posteriores como resultado de la activación del TCR. , Vías del receptor acoplado a proteína G, citocinas e integrinas. [7]
En la edición de julio de 2012 de Cell , un equipo dirigido por Markus Covert en Stanford publicó el modelo computacional más completo de una celda hasta la fecha. El modelo del Mycoplasma genitalium de aproximadamente 500 genes contiene 28 componentes algorítmicamente independientes que incorporan el trabajo de más de 900 fuentes. Representa las interacciones del genoma completo , el transcriptoma , el proteoma y el metaboloma del organismo, lo que marca un avance significativo para el campo. [8] [9]
La mayoría de los intentos de modelar los procesos del ciclo celular se han centrado en las interacciones moleculares amplias y complicadas de muchas sustancias químicas diferentes, incluidas varias moléculas de ciclina y quinasas dependientes de ciclina , ya que corresponden a las fases S , M , G1 y G2 del ciclo celular . En un artículo publicado en 2014 en PLOS computational biology, colaboradores de la Universidad de Oxford , Virginia Tech y el Institut de Génétique et Développement de Rennes produjeron un modelo simplificado del ciclo celular utilizando solo una interacción ciclina / CDK. Este modelo mostró la capacidad de controlar la división celular totalmente funcional a través de la regulación y manipulación solo en una interacción, e incluso permitió a los investigadores omitir fases al variar la concentración de CDK. [10] Este modelo podría ayudar a comprender cómo las interacciones relativamente simples de una sustancia química se traducen en un modelo de división celular a nivel celular.
Proyectos
Hay varios proyectos en curso. [11]
- CytoSolve
- Synthecell
- Karyote - Universidad de Indiana
- Proyecto E-Cell
- Célula virtual - Centro de salud de la Universidad de Connecticut
- Celda de silicio
- WholeCell - Universidad de Stanford
- MCell - Centro Nacional de Modelado Multiescala de Sistemas Biológicos (MMBioS)
Ver también
- Visualización de datos biológicos
- Aplicaciones biológicas de la teoría de la bifurcación
- Software de modelado molecular
- La computación de membranas es la tarea de modelar específicamente una membrana celular .
- Interruptores bioquímicos en el ciclo celular
- Masaru Tomita
Referencias
- ^ "El laboratorio de JJ Tyson" . Virginia Tech . Consultado el 20 de julio de 2011 .
- ^ "El grupo de investigación de dinámica de redes moleculares" . Universidad de Tecnología y Economía de Budapest .
- ^ "Modelado interactivo de redes biológicas" .
- ^ "Helikar Lab - Miembros" . Archivado desde el original el 19 de octubre de 2019 . Consultado el 15 de febrero de 2016 .
- ^ Morris MK, Saez-Rodriguez J, Sorger PK, Lauffenburger DA .. Modelos basados en la lógica para el análisis de redes de señalización celular. Bioquímica (2010) 49 (15): 3216–24.10.1021 / bi902202q
- ^ Helikar T, Kowal B, Madrahimov A, Shrestha M, Pedersen J, Limbu K, et al. Bio-Logic Builder: una herramienta no técnica para construir modelos dinámicos y cualitativos. PLoS One (2012) 7 (10): e46417.10.1371 / journal.pone.0046417
- ^ Conroy BD, Herek TA, Shew TD, Latner M, Larson JJ, Allen L, et al. Diseño, evaluación y evaluación in vivo de un modelo computacional que ilustra el papel de CAV1 en los linfocitos T CD4. Front Immunol. 2014; 5: 599 doi: 10.3389 / fimmu.2014.00599
- ^ http://covertlab.stanford.edu/publicationpdfs/mgenitalium_whole_cell_2012_07_20.pdf [ enlace muerto permanente ]
- ^ "Los investigadores de Stanford producen el primer modelo informático completo de un organismo" . 2012-07-19.
- ^ Gérard, Claude; Tyson, John J .; Coudreuse, Damien; Novák, Béla (6 de febrero de 2015). "Control del ciclo celular por una red mínima de CDK" . PLOS Comput Biol . 11 (2): e1004056. Código Bibliográfico : 2015PLSCB..11E4056G . doi : 10.1371 / journal.pcbi.1004056 . PMC 4319789 . PMID 25658582 .
- ^ Gershon, Diane (2002). "Sueños de silicio en el laboratorio de biología" . Naturaleza . 417 (6892): 4–5. Código Bib : 2002Natur.417 .... 4G . doi : 10.1038 / nj6892-04a . PMID 12087360 . S2CID 10737442 .