El acetato de clormadinona ( CMA ), vendido bajo las marcas Belara , Gynorelle , Lutéran y Prostal entre otros, es un medicamento de progestina y antiandrógeno que se usa en píldoras anticonceptivas para prevenir el embarazo , como componente de la terapia hormonal menopáusica , en el tratamiento. de trastornos ginecológicos y en el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos como agrandamiento de próstata y cáncer de próstata en hombres y acné e hirsutismoen las mujeres. [1] [5] [7] [2] [8] [9] [10] Está disponible en dosis bajas en combinación con un estrógeno en las píldoras anticonceptivas y, en algunos países como Francia y Japón , en Dosis bajas, moderadas y altas solas para diversas indicaciones. [11] Se toma por vía oral . [1]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Belara, Lutéran, Prostal, otros |
Otros nombres | CMA; RS-1280; ICI-39575; STG-155; NSC-92338; 17α-acetoxi-6-cloro-6-deshidroprogesterona; 17α-acetoxi-6-cloropregna-4,6-dieno-3,20-diona |
Vías de administración | Por la boca [1] |
Clase de droga | Progestágeno ; Progestina ; Éster de progestágeno ; Antigonadotropina ; Antiandrógeno esteroide |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 100% [1] [2] [3] |
Enlace proteico | 96,6-99,4% (a albúmina y no a SHBG o CBG ) [1] [2] |
Metabolismo | Hígado ( reducción , hidroxilación , desacetilación , conjugación ) [1] [3] |
Metabolitos | • 3α-Hydroxy-CMA [4] [1] • 3β-Hydroxy-CMA [4] [1] • Otros [1] |
Vida media de eliminación | 25 a 89 horas [5] [1] [2] [6] |
Excreción | Orina : 33-45% [6] [2] Heces : 24-41% [6] [2] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.005.563 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 23 H 29 Cl O 4 |
Masa molar | 404,93 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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Los efectos secundarios de la combinación de un estrógeno y CMA incluyen irregularidades menstruales , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos , flujo vaginal y otros. [2] En dosis altas, la CMA puede causar disfunción sexual , desmasculinización , insuficiencia suprarrenal y cambios en el metabolismo de los carbohidratos, entre otros efectos adversos. [12] [13] El fármaco es una progestina o un progestágeno sintético y, por tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de progestágenos como la progesterona . [1] También es un antiandrógeno y, por lo tanto, es un antagonista del receptor de andrógenos , el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona . [1] Debido a su actividad progestágena, la CMA tiene efectos antigonadotrópicos . [1] [14] [15] El medicamento tiene una actividad glucocorticoide débil y ninguna otra actividad hormonal importante . [1]
La CMA se descubrió en 1959 y se introdujo para uso médico en 1965. [16] [17] [18] Puede considerarse una progestina de "primera generación". [19] El medicamento se retiró en algunos países en 1970 debido a las preocupaciones sobre la toxicidad mamaria observada en los perros, pero resultó que esto no se aplicaba a los humanos. [7] [20] [21] [22] [23] La CMA está disponible ampliamente en todo el mundo en píldoras anticonceptivas, pero es notable que no se comercialice en ningún país predominantemente de habla inglesa. [24] [11] Está disponible solo en unos pocos países, incluidos Francia, México , Japón y Corea del Sur . [24] [11]
Usos médicos
La CMA se usa en dosis bajas en combinación con etinilestradiol (EE), un estrógeno , en píldoras anticonceptivas combinadas . [5] [25] También se ha utilizado en el tratamiento de afecciones ginecológicas que incluyen sangrado vaginal , oligomenorrea , polimenorrea , hipermenorrea , dismenorrea , amenorrea secundaria y endometriosis y en Francia (bajo la marca Lutéran) en terapia hormonal para la menopausia en combinación con un estrógeno . [7] [5] [25] La CMA se usa en dosis de 1 a 2 mg / día en píldoras anticonceptivas combinadas y en dosis de 2 a 10 mg / día en el tratamiento de trastornos ginecológicos. [24] Se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen EE y CMA son útiles para reducir los síntomas dependientes de los andrógenos , como las afecciones de la piel y el cabello . [2] [26] [27] Se ha descubierto que dosis de CMA de 15 a 20 mg / día mejoran los sofocos . [1] Las tabletas de dosis alta solo de CMA se utilizan como una forma de control de la natalidad de progestágeno solo , aunque no están específicamente autorizadas como tales. [28]
La CMA se ha utilizado ampliamente como un medio de terapia de privación de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna (HPB) en Japón y Corea del Sur , pero se ha visto poco uso para estas indicaciones en otras partes del mundo. [8] [9] [10] [13] [11] Se utiliza en dosis de 50 a 100 mg / día en el tratamiento de enfermedades de la próstata. [24] De manera similar al acetato de ciproterona (CPA), la CMA muestra un riesgo menor de sofocos que los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (análogos de GnRH). [13] El medicamento es el único otro antiandrógeno esteroide además del CPA que ha sido aprobado y utilizado para el tratamiento del cáncer de próstata; El acetato de megestrol también se ha investigado, pero no ha sido aprobado. [7] [29]
También se ha descubierto que la CMA es eficaz en el tratamiento de otras afecciones dependientes de andrógenos como el acné , la seborrea , el hirsutismo y la caída del cabello de patrón en las mujeres, de manera similar a la CPA. [7] [2] [30] [27] Se ha estudiado en dosis moderadas de 4 a 12 mg / día para el tratamiento de la pubertad precoz en niñas. [7] Mostró beneficios similares a los del acetato de medroxiprogesterona en estas niñas y se encontró que reduce, pero no elimina el desarrollo prematuro, como el crecimiento de los senos y la menstruación . [7] Solo se observó un crecimiento leve o nulo de vello axilar en las niñas. [7] La CMA también se ha utilizado como un componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero , de manera similar a la CPA y la espironolactona , aunque principalmente solo en Japón. [31]
La CMA se ha utilizado para prevenir el brote de testosterona al inicio de la terapia con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina en hombres con cáncer de próstata. [32] [33]
Formas disponibles
CMA está disponible en forma de tabletas orales en dosis bajas (2 mg) en combinación con EE en píldoras anticonceptivas (p. Ej., Como Belara en Alemania ), [34] en dosis bajas a moderadas (2, 5, 10, 25 mg ) solo (p. ej., como Lutéran en Francia y Lutoral en México ), [35] [36] y en dosis altas (50 mg) solo (p. ej., como Prostal en Japón y Prostal-L en Corea del Sur ). [11] [37]
Contraindicaciones
Las contraindicaciones de las píldoras anticonceptivas combinadas, como las que contienen EE y CMA, incluyen embarazo , lactancia y lactancia conocidos o sospechados , antecedentes o susceptibilidad conocida a tromboembolismo , colestasis (pero no cirrosis hepática o hepatitis crónica ) y cáncer de mama, entre otros. . [38] La CMA es un teratógeno en los animales y puede tener el potencial de causar daño fetal , como la feminización de los fetos masculinos, entre otros defectos. [39] [40]
Efectos secundarios
Se ha encontrado que los efectos secundarios más comunes de las píldoras anticonceptivas que contienen EE y CMA en dosis bajas incluyen anomalías menstruales , dolor de cabeza (37%), náuseas (23%), sensibilidad en los senos (22%) y flujo vaginal (19%). entre otros. [2] Estas formulaciones no afectan negativamente el deseo o la función sexual en las mujeres y muestran poco o ningún riesgo de depresión , cambios de humor o aumento de peso . [25] [5] La CMA en dosis altas se asocia con disfunción sexual (p. Ej., Disminución de la libido , disfunción eréctil ), disminución del vello corporal , insuficiencia suprarrenal y alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos . [12] [13] Por el contrario, no comparte los efectos adversos de los estrógenos como las molestias en los senos y la ginecomastia . [7] CMA no aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso . [25] [5] Existe un informe de caso de dermatitis autoinmune por progesterona con CMA. [23] De manera similar a otras progestinas, pero a diferencia de la progesterona , se ha encontrado que la CMA aumenta significativamente el riesgo de cáncer de mama cuando se usa en combinación con un estrógeno en la terapia hormonal menopáusica. [41] No se han observado anomalías en las pruebas de función hepática en mujeres que toman píldoras anticonceptivas combinadas que contienen CMA o CPA. [2] A diferencia del CPA, el CMA en dosis altas no parece estar asociado con hepatotoxicidad . [13]
De manera similar al acetato de megestrol y el acetato de medroxiprogesterona , el CMA parece mostrar menos potencial de genotoxicidad y carcinogenicidad hepática que el CPA en los bioensayos . [42] [43] [44] [45] [46] Esto parece estar relacionado con la falta del grupo metileno C1α, 2α del CPA en estos esteroides. [43] [47] [44] Se notificó un caso de carcinoma hepatocelular en una mujer que tomaba una píldora anticonceptiva que contenía CMA. [45] [42] Sin embargo, la incidencia de tumores hepáticos en mujeres en asociación con las píldoras anticonceptivas que contienen CMA parece ser similar a la de las píldoras anticonceptivas que contienen otras progestinas. [45]
Sobredosis
La CMA se ha estudiado en hombres con cáncer de próstata avanzado en dosis masivas de 1.000 a 2.000 mg / día por vía oral y de 100 a 500 mg / día mediante inyección intramuscular , sin que se hayan descrito efectos adversos graves ni toxicidad . [7] [48]
Interacciones
Como la CMA no inhibe las enzimas del citocromo P450 , puede tener un riesgo menor de interacciones farmacológicas que las progestinas de 19-nortestosterona . [5] [2]
Farmacología
Farmacodinamia
La CMA tiene actividad progestágena , efectos antigonadotrópicos , actividad antiandrogénica y actividad glucocorticoide débil . [1] [2]
Compuesto | PR | Arkansas | ER | GRAMO | SEÑOR | SHBG | CBG | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
CMA | 67-172 | 3-76 | 0 | 8 | 0 | 0 | 0 | |
3α-hidroxi-CMA | 33 | 4 | ? | 2 | ? | ? | ? | |
3β-hidroxi-CMA | 72 | 15 | ? | 6 | ? | ? | ? | |
Notas: Los valores son porcentajes (%). Los ligandos de referencia (100%) fueron promegestona para PR , metribolona para AR , E2 para ER , DEXA para GR , aldosterona para MR , DHT para SHBG y cortisol para CBG . Fuentes: [1] [2] [4] |
Antiandrógeno | Arkansas | PR | ER | GRAMO | SEÑOR |
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Acetato de ciproterona | 8-10 | 60 | <0,1 | 5 | 1 |
Acetato de clormadinona | 5 | 175 | <0,1 | 38 | 1 |
Acetato de megestrol | 5 | 152 | <0,1 | 50 | 3 |
Espironolactona | 7 | 0,4 a | <0,1 | 2 a | 182 |
Trimetiltrienolona | 3.6 | <1 | <1 | <1 | <1 |
Inocoterona | 0,8 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Acetato de inocoterona | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Flutamida | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Hidroxiflutamida | 0,5–0,8 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Nilutamida | 0,5–0,8 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Bicalutamida | 1.8 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Notas: (1): Los ligandos de referencia (100%) fueron testosterona para el AR , progesterona para el PR , estradiol para el RE , dexametasona para el GR y aldosterona para el MR . (2): Los tejidos eran próstata de rata (AR), útero de conejo (PR), útero de ratón (ER), timo de rata (GR) y riñón de rata (MR). (3): Los tiempos de incubación (0 ° C) fueron de 24 horas (AR, a ), 2 horas (PR, ER), 4 horas (GR) y 1 hora (MR). (4): Los métodos de ensayo fueron diferentes para bicalutamida para receptores además del AR. Fuentes: Ver plantilla. |
Actividad progestágena
CMA es un progestágeno o un agonista del receptor de progesterona . [1] [2] Es muy potente en su actividad progestágena, con aproximadamente 330 veces la potencia de la progesterona en la prueba de Clauberg y aproximadamente 2,000 a 10,000 veces la potencia oral de la progesterona en el ensayo de McPhail. [7] [2] A modo de comparación, las potencias del acetato de medroxiprogesterona y el CPA en el ensayo de Clauberg fueron aproximadamente 330 y 1000 veces mayores que las de la progesterona, respectivamente. [7] La actividad progestágena de la CMA es responsable de sus efectos antigonadotrópicos y antiestrogénicos funcionales y de sus efectos anticonceptivos . [1] [25] [7] La dosis de CMA que inhibe la ovulación oral en mujeres es de 1.5 a 4 mg / día y su dosis de transformación endometrial es de 25 mg / ciclo. [1] [49] En un estudio de inhibición de la ovulación, la CMA fue 68% efectiva con 1 mg / día, 85% efectiva con 2 mg / día y 100% efectiva con 4 mg / día. [50] La dosis eficaz de CMA como píldora anticonceptiva de progestágeno solo es de 0,5 mg / día. [51] [52] [49] La inhibición de la ovulación es incompleta con esta dosis y, en cambio, los efectos anticonceptivos se logran principalmente a través de cambios progestágenos en el endometrio y el cuello uterino . [52] [49]
En los bioensayos en conejos , la activación de PR fue similar para CMA y sus principales metabolitos activos acetato de 3α-hidroxiclormadinona (3α-OH-CMA) y acetato de 3β-hidroxiclormadinona (3β-OH-CMA). [4]
Efectos antigonadotrópicos
Debido a su actividad progestágena, la CMA tiene efectos antigonadotrópicos y, por lo tanto, puede inhibir la secreción de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) de la glándula pituitaria . [2] [53] [12] Como resultado, la CMA suprime la ovulación y la producción de hormonas sexuales gonadales y puede disminuir fuertemente los niveles circulantes de testosterona y estradiol en dosis suficientemente altas. [2] [53] [12] Se ha descubierto que el medicamento a una dosis de 50 mg / día suprime los niveles de testosterona en aproximadamente un 76 a 85% (hasta aproximadamente 50 a 100 ng / dL) y los niveles de estradiol en aproximadamente 55 a 59 % (hasta aproximadamente 7-8 pg / ml) en hombres con HPB. [12] Como tal, CMA tiene poderosos efectos antiandrogénicos y antiestrogénicos funcionales a través de sus efectos antigonadotrópicos. [2] [14] [15]
Actividad antiandrogénica
La CMA es un potente antiandrógeno o antagonista del receptor de andrógenos (AR), con aproximadamente del 30 al 40% de la afinidad del CPA por el receptor y aproximadamente el 20% de la potencia antiandrogénica del CPA en animales. [1] [54] Al igual que otras progestinas con actividad antiandrogénica como CPA, acetato de megestrol y espironolactona , pero a diferencia de los antiandrógenos no esteroides como flutamida y bicalutamida , la CMA no es un antagonista silencioso de la RA, sino un agonista parcial débil con capacidad para activar el receptor en ausencia de agonistas más eficaces como la testosterona . [25] [55] En los bioensayos en conejos, el antagonismo de AR fue similar para CMA y 3α-OH-CMA, pero menor para 3β-OH-CMA. [4] Se cree que las acciones antigonadotrópicas y antiandrogénicas de la CMA están involucradas en su efectividad en el tratamiento del cáncer de próstata. [13]
Cuando la CMA en dosis bajas se combina con EE, como en las píldoras anticonceptivas combinadas, la actividad antiandrogénica de la CMA se refuerza, debido a un gran aumento en los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y la consiguiente caída en los niveles de testosterona libre inducida por EE. . [25] [56] A diferencia de las progestinas de 19-nortestosterona como el levonorgestrel , la CMA no antagoniza el aumento inducido por EE en los niveles de SHBG. [25] [56]
Otra actividad
De manera similar a otros 17α-hidroxiprogesterona derivados tales como CPA, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol, CMA tiene una débil afinidad por el receptor de glucocorticoides (comparable a la de la progesterona ) y débil glucocorticoides actividad, y tiene el potencial de causar insuficiencia suprarrenal tras la interrupción abrupta en dosis suficientes. [57] [58] [25] Sin embargo, el medicamento muestra una actividad glucocorticoide significativa solo en dosis mucho más altas que las presentes en las píldoras anticonceptivas. [2] En los bioensayos en conejos, la activación de GR fue mayor para CMA pero menor para 3α-OH-CMA y no se observó con 3β-OH-CMA (lo que sugiere que, por el contrario, puede ser un agonista o antagonista parcial de menor eficacia de GR ). [4] La CMA no tiene afinidad por los receptores de estrógenos o mineralocorticoides y no tiene actividad estrogénica o antimineralocorticoide . [1] [2] [5] A diferencia de la progesterona, pero de manera similar a otras progestinas, la CMA no tiene actividad neuroesteroide conocida (p. Ej., Modulación del receptor GABA A ) ni efectos sedantes . [1]
Se ha informado que CMA es un inhibidor competitivo de la 5α-reductasa . [25] [59] Sin embargo, parece mostrar una potencia muy baja en esta acción, con una inhibición del 0.0% de la enzima a una concentración de 1 μM, y en relación con esto, se ha dicho que no tiene una influencia importante en la enzima. [1] [5] CMA también puede actuar débilmente como inhibidor de la biosíntesis de testosterona en dosis altas. [2] A diferencia de las progestinas de 19-nortestosterona , la CMA no inhibe las enzimas en el sistema del citocromo P450 , lo que puede reducir el riesgo de interacciones medicamentosas . [5] [2]
Ciertos progestinas han sido encontrado para estimular la proliferación de células MCF-7 de cáncer de mama células in vitro , una acción que es independiente de la ERP clásicos y en su lugar se mediado a través de la membrana del receptor de progesterona componente-1 (PGRMC1). [60] La progesterona y la CMA, por el contrario, actúan de forma neutral en este ensayo. [60] No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con la progesterona y las progestinas en los estudios clínicos . [61]
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de CMA es del 100%, lo que se debe al bajo metabolismo de primer paso . [1] [2] [3] En combinación con 30 g de EE, una sola dosis de 2 mg por vía oral de CMA producen máximos niveles en suero de 1,6 ng / ml después de aproximadamente 1 a 2 horas y la administración crónica producidos en estado estacionario niveles de 2,0 ng / mL. [1] [5] [2] Las concentraciones de CMA en estado estacionario se alcanzan después de 7 a 15 días. [2] [5] La vida media de distribución de CMA es de aproximadamente 2,5 horas. [1] [3] [6] El medicamento es altamente lipofílico y se absorbe y se acumula en la grasa y en algunos tejidos reproductivos femeninos , aunque esto solo puede ocurrir en dosis altas (p. Ej., ≥10 mg / día). [2] [1] Se desconoce el volumen de distribución de CMA, pero el del esteroide CPA estrechamente relacionado es muy grande a 1300 L. [2] La unión a proteínas plasmáticas de CMA es de 96,6 a 99,4%, con aproximadamente 1 a 3 % libre. [1] [2] Se une a la albúmina , sin afinidad por la SHBG o la globulina transportadora de corticosteroides . [1]
La CMA se metaboliza ampliamente en el hígado por reducción , hidroxilación , desacetilación y conjugación . [1] [2] La reducción ocurre en la cetona C3 con preservación del doble enlace δ 4 (5) , la hidroxilación ocurre en las posiciones C2α, C3α, C3β y C15β, y la conjugación incluye glucuronidación y sulfatación . [1] Los principales metabolitos de CMA son 2α-OH-CMA, 3α-OH-CMA y 3β-OH-CMA, siendo los dos últimos importantes metabolitos activos . [2] [4] Otros metabolitos de CMA están inactivos. [2] Se ha informado que la vida media de eliminación de la CMA es de 25 a 34 horas después de una dosis única y de 34 a 39 horas después de dosis múltiples, aunque algunas publicaciones han informado que su vida media es de hasta 80 a 89 horas. . [1] [2] [25] [5] [6] Se produce la reabsorción enterohepática de la APLV . [2] Se ha descubierto que el medicamento se excreta del 33 al 45% en la orina y del 24 al 41% en las heces , así como en la bilis . [6] [2] [1] Sólo el 74% de una dosis se excreta 7 días después de la administración, lo que se debe a la acumulación de CMA en los tejidos y al bajo aclaramiento . [1]
Química
La CMA, también conocida como 17α-acetoxi-6-cloro-6-deshidroprogesterona o como 17α-acetoxi-6-cloropregna-4,6-dieno-3,20-diona, es un esteroide pregnano sintético y un derivado de la progesterona . [62] [63] Es específicamente un derivado de 17α-hidroxiprogesterona con un átomo de cloro en la posición C6, un doble enlace entre las posiciones C6 y C7, y un éster de acetato en la posición C17α. [62] [63] CMA es el éster de acetato C17α de clormadinona , que, a diferencia de CMA, nunca se comercializó. [62] [63] Los análogos de CMA incluyen otros derivados de 17α-hidroxiprogesterona como CPA , acetato de delmadinona , caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol y acetato de osaterona . [62] [63] El CMA es idéntico en estructura química al CPA excepto que carece de la sustitución 1α, 2α- metileno del CPA. [62] [63] La estructura de CMA también es casi la misma que la del acetato de delmadinona y el acetato de osaterona, que de manera similar tienen modificaciones de anillo A. [62] [63]
Síntesis
Se han publicado síntesis químicas de CMA. [64] [37] [65] [66]
Historia
El CMA fue descubierto y descrito por primera vez en 1959. [16] [65] Fue comercializado en combinación con mestranol por Eli Lilly bajo la marca C-Quens de 1965 a 1971 en los Estados Unidos . [17] [18] Fue la primera píldora anticonceptiva secuencial que se introdujo en los EE . UU. [18] La CMA también se ha comercializado en combinación con mestranol bajo las marcas Ovosiston , Aconcen y Sequens . [67] [68] Debido a los hallazgos de nódulos en las glándulas mamarias en perros beagle (ver más abajo ), Eli Lilly retiró voluntariamente C-Quens del mercado estadounidense en 1971 y todos los anticonceptivos orales de CMA fueron descontinuados en los Estados Unidos en 1972. [69] Sin embargo, investigaciones posteriores encontraron que no existe tal riesgo en humanos, [70] y la CMA ha continuado siendo ampliamente utilizada en anticonceptivos orales en muchos otros países, como Alemania y China . [71] La actividad antiandrogénica de la CMA se describió por primera vez en 1966, [5] [72] y el medicamento se desarrolló posteriormente para usarse solo en dosis altas en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos como el cáncer de próstata . [8] [9] [10] [13]
En la década de 1960, la CMA se introdujo como un componente de los anticonceptivos orales . [17] [18] Sin embargo, alrededor de 1970, tales formulaciones se retiraron de muchos mercados como los Estados Unidos y el Reino Unido debido al hallazgo de que la CMA inducía alarmantes tumores de glándulas mamarias en perros Beagle . [7] [20] [21] [22] [23] Las dosis administradas que causaron los nódulos fueron 10 o 25 veces la dosis recomendada en humanos durante un período prolongado (2 a 4 años), mientras que no se encontraron tumores en perros tratados con 1-2 veces la dosis humana. [7] [20] [21] Además de CMA, se encontraron tumores mamarios en perros con varios otros derivados de 17α-hidroxiprogesterona, incluidos acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol y acetato de anagestone , y también se suspendieron por indicación de anticoncepción hormonal (aunque desde entonces se ha reintroducido el acetato de medroxiprogesterona). [20] [21] Los tumores también se observaron con la progesterona , así como con etinerona y chloroethynylnorgestrel , pero en particular no con los no halogenados 19-nortestosterona derivados norgestrel , noretisterona , noretynodrel , o diacetato de etinodiol , que se mantuvo en el mercado. [20] En cualquier caso, según Hughes et al., "Todavía es dudoso cuánta relevancia tienen estos hallazgos para los humanos, ya que la glándula mamaria del perro parece ser la única que puede ser mantenida directamente por los progestágenos". [7] La investigación posterior reveló diferencias de especies entre perros y humanos y estableció que no existe un riesgo similar en los humanos. [70]
CMA fue el primer progestágeno que se estudió como una píldora de progestágeno solo ("minipíldora"). [73] Se suspendió y se reemplazó por otras progestinas como la noretisterona y el norgestrel después de los hallazgos de toxicidad en perros beagle. [73]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
El acetato de clormadinona es el nombre genérico del medicamento y su INN , USAN , BAN y JAN . [62] [63] [11] También es conocido por su nombre de código de desarrollo RS-1280 . [11]
Nombres de marca
CMA se ha comercializado bajo una variedad de marcas en todo el mundo, incluidas Clordion, Gestafortin, Gestogan, Lormin, Lutéran, Lutoral, Menstridyl, Non-Ovlon, Normenon, Prococyd, Progestormon, Prostal, Synchrogest, Verton y muchas otras. [62] [63] [11] [37] Se comercializa más comúnmente en combinación con EE como una píldora anticonceptiva combinada bajo las marcas Belara y, en menor medida, Belarina, entre otras. [11] El medicamento se ha comercializado para uso en medicina veterinaria con las marcas Anifertil, Chronosyn, Cyclonorm, Fertiletten, Synchrosyn y otras. [63] [11]
Disponibilidad
CMA está disponible solo en dosis bajas, moderadas y / o altas en Francia (nombre de marca Lutéran), Alemania (genéricos y anteriormente Gestafortin), Japón (nombre de marca Prostal), México (nombre de marca Lutoral) y Corea del Sur (nombre de marca nombre Prostal-L). [24] [74] [11] [63] Está disponible en muchos países en combinación con EE, incluso en la mayor parte de Europa y América Latina , y en Japón , Tailandia , Israel , Líbano , Túnez y Omán (pero notablemente no Corea del Sur). [24] [74] [11] [63] CMA no está disponible en países de habla inglesa , incluidos Estados Unidos , Canadá , Reino Unido , Irlanda , Sudáfrica , Australia o Nueva Zelanda , ni se comercializa en ninguno de los los países nórdicos . [24] [74] [11] [63] La CMA se comercializaba anteriormente en los Estados Unidos y el Reino Unido en la década de 1960, pero se retiró en estos países en 1970 debido a preocupaciones intermitentes sobre la toxicidad mamaria en los perros. [7] [23]
Generacion
Las progestinas en las píldoras anticonceptivas a veces se agrupan por generación. [75] [34] Mientras que las progestinas de 19-nortestosterona se agrupan consistentemente en generaciones, las progestinas de pregnane que se usan en las píldoras anticonceptivas generalmente se omiten de tales clasificaciones o se agrupan como "misceláneas" o "pregnanes". [75] [34] En cualquier caso, con base en su fecha de introducción en tales formulaciones de 1965, la CMA podría considerarse una progestina de "primera generación". [19]
Uso veterinario
Además de su uso en humanos, CMA se ha utilizado en medicina veterinaria . [63] [11]
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