La síntesis total de colesterol en química describe la síntesis total del complejo biomolécula colesterol y se considera un gran logro científico. [1] El grupo de investigación de Robert Robinson con John Cornforth ( Universidad de Oxford ) publicó su síntesis en 1951 [2] y la de Robert Burns Woodward con Franz Sondheimer ( Universidad de Harvard ) en 1952. [3]Ambos grupos compitieron por la primera publicación desde 1950, con Robinson comenzando en 1932 y Woodward en 1949. Según el historiador Greg Mulheirn, el esfuerzo de Robinson se vio obstaculizado por su estilo de liderazgo de microgestión y el esfuerzo de Woodward se vio facilitado en gran medida por sus buenas relaciones con la industria química. . Alrededor de 1949, los esteroides como la cortisona se producían a partir de recursos naturales, pero eran costosos. Las empresas químicas Merck & Co. y Monsanto vieron oportunidades comerciales para la síntesis de esteroides y no solo financiaron a Woodward, sino que también le proporcionaron grandes cantidades de ciertos productos químicos intermedios de plantas piloto. El trabajo duro también ayudó al esfuerzo de Woodward: uno de los compuestos intermedios se llamó Christmasterone como lo sintetizó Sondheimer el día de Navidad de 1950.
También se han desarrollado otros esquemas de colesterol: el colesterol racémico fue sintetizado en 1966 por WS Johnson, [4] el enantiómero del colesterol natural fue informado en 1996 por Rychnovsky y Mickus, [5] en 2002 por Jiang & Covey [6] y nuevamente en 2008 por Rychnovsky y Belani. [7]
La molécula
El colesterol es un alcohol tetracíclico y un tipo de esterol . Se añaden al marco de esteroles con el grupo alcohol en la posición 3 2 grupos metilo en las posiciones de carbono 10 y 13 y un grupo 2-isooctilo en la posición 17. La molécula está insaturada en la posición 5,6 con un grupo alqueno . El número total de estereocentros es 8. La molécula de colesterol no natural que también se ha sintetizado se llama ent-colesterol .
Síntesis de Robinson
La síntesis de Robinson es un ejemplo de la llamada síntesis de relevo. Como muchos de los intermediarios químicos (todos los esteroides) ya se conocían y estaban disponibles a partir de recursos naturales, todo lo que se necesitaba para una síntesis formal era una prueba de que estos intermediarios podían vincularse entre sí a través de la síntesis química. El punto de partida para la síntesis de Robinson fue 1,6-dihidroxinaftaleno 1 que se convirtió en aproximadamente 20 pasos en la entonces ya conocida androsterona 4 . Ruzicka ya había demostrado en 1938 que la androsterona se podía convertir en androstenediona 5 [8] y Robinson demostró su conversión en dehidroepiandrosterona 6 (nótese el grupo hidroxilo epimerizado ), también un compuesto ya conocido. [9] La conversión de 6 a pregnenolona 7 y luego a alopregnanolona 8 permitió la adición del grupo de cola como acetato en 9 y luego la conversión a colestanol 10 .
La conversión de colestanol en colesterol ya se demostró por oxidación de la cetona, bromación a bromocetona y eliminación a enona .
La conversión de colestenona en colesterol por el método de Dauben y Eastham (1950) [10] consistió en la reducción del acetato de enol ( hidruro de litio y aluminio ) y fraccionamiento con digitonina para el aislamiento del isómero correcto.
Síntesis de Woodward
El punto de partida para la síntesis de Woodward fue la hidroquinona 1 que se convirtió en cis-bicicleta 2 en una reacción de Diels-Alder con butadieno . La conversión a la deseada isómero trans 5 se llevó a cabo mediante la síntesis del sodio enolato sal 4 ( benceno , hidruro de sodio ) seguido de la acidificación. La reducción ( hidruro de litio y aluminio ) dio luego el diol 6 , una deshidratación ( HCl / agua) dio el cetol 7 , la desoxigenación de su acetato por zinc elemental dio la enona 8 , la formilación ( formiato de etilo ) dio el enol 9 , la adición de Michael etil vinil cetona ( potasio t -butóxido / t-butanol ) dio la diona 11 que al reaccionar con KOH en dioxano dio el triciclo 12 en una condensación aldólica con eliminación del grupo formilo. En la siguiente serie de pasos, la oxidación ( tetróxido de osmio ) dio el diol 13 , la protección ( acetona / sulfato de cobre ) dio el acetónido 14, la hidrogenación ( carbonato de paladio-estroncio ) dio 15 , la formilación ( formiato de etilo ) dio el enol 16 que protegió como la enamina 17 ( N- metilanilina / metanol ) dio a través del anión potasio 18 , ácido carboxílico 19 por reacción con cianoetileno usando tritón B como base.
El ácido 19 se convirtió en lactona 20 ( anhídrido acético , acetato de sodio ) y la reacción con cloruro de metilmagnesio dio la cetona 21 tetracíclica . El tratamiento con ácido peryódico (dioxano) y acetato de piperidina (benceno) dio aldehído 24 a diol 22 (oxidación) y dialdehído 23 (condensación aldólica). La oxidación de dicromato de sodio dio ácido carboxílico 25 , el tratamiento con diazometano dio éster metílico 26 y borohidruro de sodio el alcohol alílico 27 . La resolución quiral de este compuesto racémico con digitonina produjo quiral 28 y en la oxidación de Oppenauer quiral 29 . La hidrogenación ( catalizador de Adams ) dio el alcohol 30 , la oxidación del ácido crómico dio la cetona 31 , la reducción con borohidruro de sodio de forma estereoselectiva dio el alcohol 32 , la hidrólisis seguida de la acilación dio el acetato 33 , el tratamiento con cloruro de tionilo dio el cloruro de acilo 34 y el metil cadmio la cetona 35 .
En las etapas finales, la reacción de 35 con bromuro de isohexilmagnesio 36 dio el diol 37 , el tratamiento con ácido acético dio deshidratación y luego la hidrogenación dio el acetato 38 . La hidrólisis de este éster dio colestanol 39 . La ruta del colestanol al colesterol ya se conocía (ver: Síntesis de Robinson).
enlaces externos
- Síntesis de colesterol de Woodward @ SynArchive.com
Referencias
- ^ Robinson, Woodward y la síntesis de colesterol Greg Mulheirn Endeavour Volumen 24, número 3, 1 de septiembre de 2000, páginas 107-110 doi : 10.1016 / S0160-9327 (00) 01310-7
- ^ Cardwell, HME, Cornforth, JW, Duff, SR, Holtermann, H, Robinson, Robert, Química e industria, 1951, 389-90
- ^ La síntesis total de esteroides RB Woodward, Franz Sondheimer, David Taub, Karl Heusler, WM McLamore J. Am. Chem. Soc. , 1952 , 74 (17), págs. 4223–4251 doi : 10.1021 / ja01137a001
- ^ Síntesis total de esteroides — enfoque de hidrocriseno — XVI: Conessina racémica, progesterona, colesterol y algunos productos naturales relacionados WS Johnson, JA Marshall, JFW Keana, RW Franck, DG Martin y JV Bauer Tetrahedron Volumen 22, Suplemento 8, 1966, Páginas 541 -601 doi : 10.1016 / S0040-4020 (01) 90961-5
- ^ Síntesis de ent-colesterol, el enantiómero no natural Scott D. Rychnovsky, Daniel E. Mickus J. Org. Chem. , 1992 , 57 (9), págs. 2732–2736 doi : 10.1021 / jo00035a036
- ^ Síntesis total de ent-colesterol a través de un esteroide C, sintonizador de cadena lateral de anillo D "Xin Jiang y Douglas F. Covey J. Org. Chem. , 2002 , 67 (14), págs. 4893-4900 doi : 10.1021 / jo025535k
- ^ Una síntesis concisa de ent-colesterol Scott D. Rychnovsky, Jitendra D. Belani J. Org. Chem. , 2008 , 73 (7), págs. 2768–2773 doi : 10.1021 / jo702694g
- ^ Ruzicka, L., Plattner, PA y Aeschbacher, R. (1938), Über Steroide und Sexualhormone. 44. Mitteilung. Zur Abspaltung von Bromwasserstoff aus 2-Brom-cholestanon und 2-Brom-androstandion. Helvetica Chimica Acta, 21: 866–872. doi : 10.1002 / hlca.193802101113
- ^ Kuwada y Nakamura (1938) J. Pharm. Soc. Jpn 58, 235
- ^ SOBRE LA CONVERSIÓN DE COLESTENONA EN COLESTEROL William G. Dauben, Jerome F. Eastham J. Am. Chem. Soc., 1950, 72 (5), pág. 2305 doi : 10.1021 / ja01161a532