La leucemia mielomonocítica crónica ( LMMC ) es un tipo de leucemia , que son cánceres de las células productoras de sangre de la médula ósea . En los adultos, las células sanguíneas se forman en la médula ósea mediante un proceso que se conoce como hematopoyesis . En la CMML, hay un mayor número de monocitos y células sanguíneas inmaduras ( blastos ) en la sangre periférica y la médula ósea, así como células de aspecto anormal ( displasia ) en al menos un tipo de célula sanguínea. [1]
Leucemia mielomonocítica crónica | |
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Frotis de sangre periférica de CMML. La monocitosis y la presencia de mielocitos, metamielocitos y promielocitos es típica de la LMMC. | |
Especialidad | Hematología , oncología |
Causas | Carcinógenos ambientales , radiaciones ionizantes , agentes citotóxicos |
Método de diagnóstico | Frotis de sangre , pruebas genéticas |
Frecuencia | Menos de 1 por 100.000 por año |
La LMMC muestra las características de un síndrome mielodisplásico (SMD); un trastorno que produce células sanguíneas de aspecto anormal y una neoplasia mieloproliferativa (NMP); un trastorno caracterizado por la sobreproducción de células sanguíneas. Por esta razón, la LMMC fue reclasificada como un trastorno de superposición de MDS / MPN en 2002. [2] Para un diagnóstico de LMMC, la Organización Mundial de la Salud (OMS) establece que el recuento de monocitos en sangre debe ser> 1x10 9 / L, sin cromosoma Filadelfia o deben estar presentes mutaciones en el gen PDGFRA o PDGFRB , el recuento de blastocitos debe ser <20% y debe haber displasia de al menos un linaje de células sanguíneas mieloides. [3]
La azacitidina es un medicamento que se usa para tratar la CMML y está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos . El trasplante de células madre también se utiliza para tratar la CMML e implica el trasplante de células madre hematopoyéticas del donante al receptor. La transfusión de sangre y la eritropoyetina se utilizan para tratar la anemia asociada a la enfermedad . [4] [5] [6]
Signos y síntomas
Uno de los signos más comunes de la LMMC es la esplenomegalia , que se encuentra en aproximadamente la mitad de los casos. Otros signos y síntomas menos frecuentes consisten en anemia , fiebre , adelgazamiento , sudoración nocturna , infección , sangrado , sinovitis , adenopatías , erupciones cutáneas, derrame pleural , derrame pericárdico y derrame peritoneal . [7] [8] [9]
Causa
Aunque se desconoce la causa de la LMMC, los carcinógenos ambientales , la radiación ionizante y los agentes citotóxicos pueden tener un papel en la causa de la enfermedad. [8] Aproximadamente un tercio de los casos de SMD con un recuento de monocitos de> 10% y <1x10 9 / L progresarán a CMML. [10]
Patogénesis
Con una alta tasa de mutación Ras en CMML, la desregulación de esta vía de señalización se ha relacionado con la patogenia de la enfermedad. El factor de necrosis tumoral , GM-CSF , interleucina-3 , interleucina-4 , interleucina-6 e interleucina-10 pueden tener un papel en las células hiperproliferativas de CMML. Estas citocinas pueden estimular el crecimiento de CMML in vitro . [11] La hipermetilación de residuos de citosina (generalmente en las regiones promotoras de los genes ) ocurre en muchas neoplasias malignas para regular la expresión génica . Un gen comúnmente hipermetilado en CMML es p15 INK4b , un gen involucrado en la regulación del ciclo celular . [4]
Mutaciones genéticas
Las anomalías genéticas clonales son comunes en la LMMC, pero no son específicas para el diagnóstico de la enfermedad. Las más comunes son las anomalías 8+, −7 / del (7q) y 12p estructural. [8] KRAS y NRAS están mutados en 25 a 40% de los casos de LMMC. La mutación Jak2 V617F se encuentra en el 10% de los casos. Se han encontrado mutaciones en factores de transcripción como RUNX1 , CEBPA , NPM1 y WT1 hasta en un 30% de los casos. Las mutaciones de CBL se encuentran en aproximadamente 5 a 18% de los casos. [3] Las mutaciones en el gen TET2 se encuentran en aproximadamente 40 a 50% de la LMMC. [12] Las mutaciones inactivadoras en uno de los dos genes parentales GATA2 conducen a una reducción, es decir, una haploinsuficiencia , en los niveles celulares del producto del gen, el factor de transcripción GATA2 y, por lo tanto, a una enfermedad genética autosómica dominante rara , la deficiencia de GATA2 . Esta enfermedad se asocia con un conjunto muy variable de trastornos que incluyen el síndrome mielodisplásico , la leucemia mieloide aguda y la LMMC. La LMMC inducida por deficiencia de GATA2, al igual que otros tipos de LMMC, suele estar precedida por monocitosis. [13] [14]
Diagnóstico
Los frotis de sangre muestran una variedad de anomalías. Un recuento de monocitos> 1x10 9 / L es esencial para el diagnóstico de CMML. Otras características pueden incluir; leucocitosis (50% de los casos); desplazamiento a la izquierda y displasia de monocitos y granulocitos ; presencia de metamielocitos , mielocitos y promonocitos ; monocitos con núcleos hipersegmentados / de forma anormal, aumento de la basofilia citoplasmática y / o presencia de gránulos citoplasmáticos; eosinofilia (en casos de CMML con eosinofilia); y esferocitosis (en casos de prueba de Coombs directa , DCT, anemia hemolítica positiva ). Los recuentos de plaquetas pueden estar reducidos, aumentados o normales. [7] [15] [16] Los niveles de hemoglobina generalmente se reducen con glóbulos rojos normocíticos y normocrómicos. Pueden estar presentes autoanticuerpos y crioaglutininas y el 10% de la CMML es positiva para DCT. [7] [9] Los aspirados de médula ósea mostrarán hipercelularidad con un mayor recuento de células granulocíticas y monocíticas. [1] Las biopsias del núcleo de la médula ósea pueden mostrar un predominio de células mielocíticas y monocíticas, localización anormal de precursores inmaduros y megacariocitos displásicos . [1] Los nódulos monocíticos son una característica común en las biopsias. [dieciséis]
Las características fenotípicas de la CMML son; CD11b , CD11c , CD14 , CD33 , CD45 y CD64 observados en el 100% de los casos; CD13 encontrado en el 95% de los casos; CD4 encontrado en el 76% de los casos; HLA-DR encontrado en el 71% de los casos; CD56 encontrado en el 53% de los casos; CD2 encontrado en el 34% de los casos; CD16 encontrado en el 29% de los casos; CD10 encontrado en el 28% de los casos; CD23 y CD7 encontrados en el 9% de los casos; y CD117 encontrado en el 5% de los casos. [17]
Clasificación
Los subtipos de leucemia se clasifican en entidades clínicas únicas para que puedan diagnosticarse y tratarse adecuadamente. Las leucemias se subdividen en neoplasias linfoides y mieloides , según qué células de la médula ósea sean cancerosas. Las neoplasias mieloides contienen leucemias agudas y crónicas, síndromes mielodisplásicos (MDS) y neoplasias mieloproliferativas (MPN). Las MPN se caracterizan por una mayor producción de células sanguíneas mieloides, con un número de células maduras superior al normal. A diferencia de los MPN, los MDS tienen una producción disfuncional de células mieloides con un número reducido de células maduras. Muchas de las células producidas en los MDS tienen un aspecto anormal, lo que se conoce como displasia. La CMML muestra características de ambos grupos y, por tanto, es una enfermedad difícil de categorizar. [7] [18]
Clasificación FAB
El sistema de clasificación franco-estadounidense-británico (FAB) se publicó en 1976 para clasificar las leucemias. Colocó a la LMMC en la categoría de SMD, junto con la anemia refractaria, la anemia refractaria con sideroblastos anulares , la anemia refractaria con exceso de blastos y la anemia refractaria con exceso de blastos en transformación. El sistema tiene utilidad clínica; sin embargo, factores como el estado citogenético no están dentro del ámbito de la clasificación. Por esta razón, muchas entidades patológicas de estos grupos muestran una gran heterogeneidad. [18] [19]
Clasificación de la OMS
En 2001, se publicó la Clasificación de las neoplasias mieloides de la OMS , que clasifica la LMMC en un nuevo grupo de enfermedades, las neoplasias mielodisplásicas / mieloproliferativas (MDS / MPN), que refleja la naturaleza neoplásica de la enfermedad. Otras enfermedades de esta categoría son la leucemia mielomonocítica juvenil , LMC atípica; BCR-ABL1 negativo y MDS / MPD inclasificable. Estos síndromes de superposición MDS / MPN tienen una producción eficaz de algunos linajes de células sanguíneas, pero muestran una proliferación ineficaz de otros linajes. La revisión de 2008 de la clasificación trasladó los casos de LMMC con translocaciones del gen PDGFR a un nuevo grupo, neoplasias mieloides / linfoides con eosinofilia con anomalías de PDGFRA , PDGFRB o FGFR1 . [2] [7] [20]
Criterios de diagnóstico
Criterios FAB
Los criterios FAB para el diagnóstico son los siguientes: [21]
- Recuento de monocitos> 1x10 9 / L
- 0-19% de blastos en la médula ósea
- <5% de blastos en sangre periférica
La FAB también clasifica arbitrariamente a la CMML en grupos de tipo mielodisplásico y de tipo mieloproliferativo. Se utiliza un recuento de leucocitos de 13x10 9 como punto de corte para diferenciar los dos. [12]
Criterios de la OMS
Los criterios de la OMS para el diagnóstico son los siguientes: [3]
- Monocitosis persistente en sangre periférica con recuentos> 1x10 9 / L
- Sin cromosoma Filadelfia o gen de fusión BCR-ABL1
- Sin reordenamiento del gen PDGFRA o PDGFRB
- <20% de mieloblastos, monoblastos y promonocitos en sangre periférica o médula ósea
- Displasia en uno o más de los linajes mieloides; si la mielodisplasia está ausente o es mínima, se puede hacer un diagnóstico de LMC si se cumplen otros requisitos y:
- Hay una anomalía genética molecular en las células hematopoyéticas, o
- Se ha descartado la presencia de monocitosis durante ≥3 meses y otras causas de monocitosis
La CMML definida por la OMS tiene dos subconjuntos principales, CMML-1 y CMML-2. La CMML-1 se diagnostica si los mieloblastos , monoblastos y promonocitos son <5% de la sangre periférica y <10% de la médula ósea. La CMML-2 se diagnostica si:
- Los mieloblastos, monoblastos o promonocitos se encuentran entre un 5 y un 19% en sangre, o
- Los mieloblastos, monoblastos o promonocitos se encuentran en un 10-19% en la médula ósea, o
- Las varillas de Auer están presentes
CMML-1 y CMML-2 se pueden agrupar adicionalmente como CMML-1 o CMML-2 con eosinofilia. Estos se diagnostican si se cumplen los criterios anteriores y el recuento de eosinófilos en sangre es> 1,5x10 9 / L. [8]
La presencia de dos o más anomalías fenotípicas puede ayudar al diagnóstico de CMML en ausencia de identificación de características citogenéticas o displásicas. Estos pueden incluir la expresión de CD56 y / o CD2, o la expresión insuficiente de HLA-DR. [3]
Pronóstico
Factores que afectan el pronóstico
La CMML-2 tiene una supervivencia global reducida en comparación con la CMML-1, con una mediana de supervivencia de 15 y 20 meses, respectivamente. La LMMC mieloproliferativa (> 13x10 9 monocitos / L) tiene una supervivencia reducida en comparación con la LMMC mielodisplásica. Un recuento de plaquetas de <100 x10 9 / L reduce la supervivencia general. Un nivel de hemoglobina <10 g / dl tiene una supervivencia general reducida. Algunas anomalías citogenéticas tienen implicaciones en el pronóstico de la LMMC. Los cariotipos normales o la pérdida única del cromosoma Y tienen pronósticos de bajo riesgo. La trisomía 8, las anomalías del cromosoma 7 y los cariotipos complejos constituyen un grupo de alto riesgo. Otras anomalías citogenéticas tienen un pronóstico intermedio. Las mutaciones somáticas en genes como ASXL1 y EZH2 se asocian con un mal pronóstico. [12]
La leucemia mieloide crónica tiene una probabilidad del 20 al 30% de transformarse en leucemia mieloide aguda, una tasa más baja que otras enfermedades similares. El subtipo CMML-2 se asocia con un mayor riesgo de transformación y las mutaciones ASXL1 y RUNX1 también aumentan el riesgo de transición a AML. [12] [22] [23]
Sistemas de puntuación
IPSS
El International Prognostic Scoring System (IPSS) se desarrolló a mediados de la década de 1990 para evaluar el pronóstico de los pacientes con MDS. Este sistema estratifica los casos en 2 grupos; un grupo de menor riesgo (subdividido en bajo e intermedio-1) y un grupo de mayor riesgo (subdividido en intermedio-2 y alto). Utiliza el porcentaje de blastos, el número de citopenias y los datos de citogenética de la médula ósea para ubicar los casos de CMML en estos grupos. Debido al sistema de puntuación que se está desarrollando para MDS, los casos más mieloproliferativos de CMML (WBC> 13x10 9 ) se excluyen del sistema de puntuación. Aunque el sistema de puntuación IPSS se utiliza clínicamente, existe una gran variabilidad en cada grupo. Por esta razón, se están desarrollando nuevas modalidades para evaluar el pronóstico en MDS (y CMML). [12] [24]
Sistema de puntuación de pronóstico del MD Anderson
Un nuevo método desarrollado con datos del MD Anderson Cancer Center encontró que un nivel de hemoglobina de <12 g / dL, un recuento total de linfocitos circulantes de> 2.5 x 109 / L,> 0% de células mieloides inmaduras,> 10% de blastos en la médula ósea causa una supervivencia global reducida. Estos datos permiten estratificar los casos de LMMC en grupos de riesgo bajo, intermedio-1, intermedio-2 y alto. Estos grupos tienen una mediana de supervivencia de 24, 15, 8 y 5 meses, respectivamente. [25] [26]
La puntuación de Düsseldorf
El puntaje de Düsseldorf estratifica los casos usando cuatro categorías, dando un punto para cada uno; blastos de médula ósea ≥5%, LDH> 200U / L, hemoglobina ≤9g / dL y un recuento de plaquetas ≤100.000 / uL. Una puntuación de 0 indica un grupo de bajo riesgo: 1-2 indica un grupo de riesgo intermedio y 3-4 indica un grupo de alto riesgo. La supervivencia acumulada a 2 años de las puntuaciones 0, 1-2 y 3-4 es del 91%, 52% y 9%; y el riesgo de transformación ALD es 0%, 19% y 54% respectivamente. [10]
Tratamiento
El tratamiento de la CMML sigue siendo un desafío debido a la falta de ensayos clínicos que investiguen la enfermedad como su propia entidad clínica. A menudo se agrupa con MDS en ensayos clínicos y, por esta razón, el tratamiento de la CMML es muy similar al de MDS. La mayoría de los casos se tratan como de apoyo en lugar de curativos porque la mayoría de las terapias no aumentan de manera efectiva la supervivencia. Las indicaciones para el tratamiento incluyen la presencia de síntomas B , afectación de órganos sintomáticos, aumento del recuento sanguíneo, hiperleucocitosis, leucostasis y / o empeoramiento de las citopenias . [6] [10]
Las transfusiones de sangre y la administración de eritropoyetina se utilizan para elevar los niveles de hemoglobina en casos de anemia. [6]
La azacitidina es un fármaco aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) para el tratamiento de la CMML y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para la CMML no proliferativa de alto riesgo con 10 a 19% de blastos medulares. Es un análogo de citidina que causa hipometilación del ADN por inhibición de la ADN metiltransferasa . La decitabina es un fármaco similar a la azacitidina y está aprobada por la FDA para el tratamiento de todos los subtipos de MDS, incluida la CMML. La hidroxiurea es una quimioterapia que se usa en la forma mieloproliferativa de CMML para reducir el número de células. [4] [10] [12] Decitabina / cedazuridina (Inqovi) es un medicamento de combinación de dosis fija para el tratamiento de adultos con síndromes mielodisplásicos (MDS) y leucemia mielomonocítica crónica (CMML) que fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en Julio de 2020. [27]
El trasplante de células madre hematopoyéticas sigue siendo el único tratamiento curativo para la LMMC. Sin embargo, debido a la edad tardía de aparición y la presencia de otras enfermedades, esta forma de tratamiento a menudo no es posible. [5] [28]
Epidemiología
Ha habido pocos estudios epidemiológicos individuales de LMMC, debido a la dificultad en la clasificación de la enfermedad. La LMMC tiene una incidencia estimada de menos de 1 por cada 100.000 personas por año. [12] La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 65 a 75 años. La leucemia mieloide crónica tiene una propensión a los hombres más que a las mujeres, en una proporción de 1,5 a 3: 1. [8]
Referencias
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