El cambio de clase de inmunoglobulina , también conocido como cambio de isotipo , conmutación isotípica o recombinación de cambio de clase ( CSR ), es un mecanismo biológico que cambia la producción de inmunoglobulina de una célula B de un tipo a otro, como del isotipo IgM al isotipo IgG . [1] Durante este proceso, la porción de región constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia, pero la región variable de la cadena pesada permanece igual (los términos variable y constante se refieren a cambios o falta de los mismos entre anticuerpos que se dirigen a diferentes epítopos ). Dado que la región variable no cambia, el cambio de clase no afecta la especificidad del antígeno. En cambio, el anticuerpo conserva afinidad por los mismos antígenos, pero puede interactuar con diferentes moléculas efectoras .
Mecanismo
El cambio de clase ocurre después de la activación de una célula B madura a través de su molécula de anticuerpo unida a la membrana (o receptor de célula B ) para generar las diferentes clases de anticuerpos, todos con los mismos dominios variables que el anticuerpo original generado en la célula B inmadura durante el proceso. de recombinación V (D) J , pero que poseen dominios constantes distintos en sus cadenas pesadas . [2]
Las células B maduras vírgenes producen tanto IgM como IgD , que son los dos primeros segmentos de cadena pesada en el locus de inmunoglobulina . Después de la activación por el antígeno, estas células B proliferan. Si estas células B activadas encuentran moléculas de señalización específicas a través de sus receptores CD40 y de citocinas (ambos modulados por células T colaboradoras ), se someten a un cambio de clase de anticuerpos para producir anticuerpos IgG, IgA o IgE. Durante el cambio de clase, la región constante de la cadena pesada de inmunoglobulina cambia, pero las regiones variables y, por lo tanto, la especificidad antigénica permanecen iguales. Esto permite que diferentes células hijas de la misma célula B activada produzcan anticuerpos de diferentes isotipos o subtipos (por ejemplo, IgG1, IgG2, etc.). [3]
En los seres humanos, el orden de los exones de las cadenas pesadas es el siguiente:
El cambio de clase se produce mediante un mecanismo llamado enlace de recombinación de cambio de clase (CSR). La recombinación de cambio de clase es un mecanismo biológico que permite que la clase de anticuerpo producida por una célula B activada cambie durante un proceso conocido como cambio de isotipo o de clase. Durante la CSR, se eliminan del cromosoma partes del locus de la cadena pesada del anticuerpo y los segmentos génicos que rodean la parte eliminada se vuelven a unir para retener un gen de anticuerpo funcional que produce un anticuerpo de un isotipo diferente . Las rupturas de doble hebra se generan en el ADN en motivos de nucleótidos conservados , denominados regiones conmutadas (S), que están aguas arriba de los segmentos génicos que codifican las regiones constantes de las cadenas pesadas de anticuerpos ; estos ocurren adyacentes a todos los genes de la región constante de la cadena pesada con la excepción de la cadena δ. El ADN se corta y se rompe en dos regiones S seleccionadas por la actividad de una serie de enzimas , que incluyen la (citidina) desaminasa (AID) inducida por activación , uracil ADN glicosilasa y endonucleasas apirimídicas / apurínicas (AP) . [5] [6] El ADN que interviene entre las regiones S se elimina posteriormente del cromosoma, eliminando los exones de la región constante de la cadena pesada μ o δ no deseados y permitiendo la sustitución de un segmento génico de la región constante γ, α o ε. Los extremos libres del ADN se vuelven a unir mediante un proceso llamado unión de extremos no homólogos (NHEJ) para unir el exón del dominio variable al exón del dominio constante corriente abajo deseado de la cadena pesada del anticuerpo. [7] En ausencia de uniones de extremos no homólogos, los extremos libres del ADN pueden volver a unirse mediante una vía alternativa sesgada hacia uniones de microhomología. [8] Con la excepción de los genes μ y δ, solo una clase de anticuerpos es expresada por una célula B en cualquier momento. Si bien la recombinación de cambio de clase es principalmente un proceso delecional, reordenando un cromosoma en "cis", también puede ocurrir (en 10 a 20% de los casos, dependiendo de la clase de Ig) como una translocación intercromosómica que mezcla genes de cadena pesada de inmunoglobulina de ambos alelos. [9] [10]
Citocinas responsables del cambio de clase.
Las citocinas de las células T modulan el cambio de clases en el ratón (Tabla 1) y en el ser humano (Tabla 2). [11] [12] Estas citocinas pueden tener un efecto supresor sobre la producción de IgM.
Secuencias reguladoras de genes responsables del cambio de clase
Además de la estructura altamente repetitiva de las regiones S diana, el proceso de cambio de clase necesita que las regiones S se transcriban y empalmen primero de las transcripciones de la cadena pesada de inmunoglobulina (donde se encuentran dentro de los intrones). La remodelación de la cromatina, la accesibilidad a la transcripción y la AID y la sinapsis de las regiones S rotas están bajo el control de un gran superpotenciador, ubicado aguas abajo del gen Calpha más distal, la región reguladora 3 '(3'RR). [13] En algunas ocasiones, el superpotenciador 3'RR puede ser él mismo el objetivo de AID y sufrir roturas de ADN y unión con Sμ, que luego elimina el locus de la cadena pesada de Ig y define la recombinación suicida del locus (LSR). [14]
Células T | Citoquinas | Clases de inmunoglobulinas | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
IgG1 | IgG2a | IgG2b | IgG3 | IgG4 | IgE | ||
T h 2 | IL-4 | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↑ |
IL-5 | ↑ | ||||||
T h 1 | IFNγ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↓ |
Treg | TGFβ | ↑ | ↓ | ↑ | |||
IL-10 [15] | ↑ |
Células T | Citoquinas | Clases de inmunoglobulinas | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
IgG1 | IgG2 | IgG3 | IgG4 | IgA | IgE | ||
T h 2 | IL-4 | ↑ | ↓ | ↑ | ↑ | ||
IL-5 | ↑ | ||||||
T h 1 | IFNγ | ↓ | ↑ | ↓ | |||
Treg | TGFβ | ↓ | ↑ | ||||
IL-10 [16] [17] | ↑ | ↑ |
Ver también
- Anticuerpo
- Puesto de control inmunológico
- Inmunogenética
Referencias
- ^ Bauer G (2020). "La variabilidad de la respuesta serológica al SARS-corona virus-2: resolución potencial de la ambigüedad a través de la determinación de la avidez (afinidad funcional)" . Revista de Virología Médica . doi : 10.1002 / jmv.26262 . PMC 7361859 . PMID 32633840 .
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enlaces externos
- Inmunoglobulina + clase + cambio en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .