La inmunoglobulina D ( IgD ) es un isotipo de anticuerpo que constituye aproximadamente el 1% de las proteínas en las membranas plasmáticas de los linfocitos B inmaduros , donde generalmente se coexpresa con otro anticuerpo de la superficie celular llamado IgM . La IgD también se produce en forma secretada que se encuentra en cantidades muy pequeñas en el suero sanguíneo , lo que representa el 0,25% de las inmunoglobulinas en suero. La masa molecular relativa y la vida media de la IgD secretada es de 185 kDa y 2,8 días, respectivamente. [1] La IgD secretada se produce como un anticuerpo monomérico con dos cadenas pesadas.de la clase delta (δ) y dos cadenas ligeras de Ig .
Función
La función de la IgD ha sido un enigma en inmunología desde su descubrimiento en 1964. La IgD está presente en especies desde peces cartilaginosos hasta humanos (con la posible excepción de las aves). [2] Esta aparición casi ubicua en especies con un sistema inmunológico adaptativo demuestra que la IgD puede ser tan antigua como la IgM y sugiere que la IgD tiene importantes funciones inmunológicas.
En las células B , la función de IgD es señalar a las células B para que se activen. Al activarse, las células B están listas para participar en la defensa del cuerpo como parte del sistema inmunológico. Durante la diferenciación de las células B, la IgM es el isotipo exclusivo expresado por las células B inmaduras. La IgD comienza a expresarse cuando la célula B sale de la médula ósea para poblar los tejidos linfoides periféricos. Cuando una célula B alcanza su estado maduro, coexpresa tanto IgM como IgD. Un estudio de 2016 realizado por Übelhart y sus colegas encontró que la señalización de IgD solo se desencadena por inmunógenos multivalentes repetitivos, mientras que la IgM puede ser desencadenada por inmunógenos monoméricos solubles o multivalentes. [3] Los ratones knockout Cδ (ratones que han sido alterados genéticamente para que no produzcan IgD) no tienen defectos intrínsecos importantes de las células B. [4] [5] La IgD puede tener algún papel en las reacciones alérgicas . [ cita requerida ]
Recientemente, se encontró que la IgD se une a basófilos y mastocitos y activa estas células para producir factores antimicrobianos para participar en la defensa inmunológica respiratoria en humanos. [6] También estimula a los basófilos a liberar factores homeostáticos de células B. Esto es coherente con la reducción del número de células B periféricas, la reducción del nivel de IgE en suero y la respuesta de IgG1 primaria defectuosa en ratones con inactivación de IgD. [ cita requerida ]
Diversidad estructural
La IgD tiene diversidad estructural a lo largo de la evolución de los vertebrados porque es un locus estructuralmente flexible para complementar la función de la IgM. Una de la importancia de IgD es que puede sustituir la función de IgM en el caso de defectos de IgM. [7] [8] Las células B pueden expresar IgD mediante el empalme de ARN alternativo y la recombinación de cambio de clase. El empalme alternativo se promueve en todos los vertebrados con mandíbulas, pero la recombinación de cambio de clase solo en vertebrados superiores y aumenta la diversificación de IgD. [9] [10] En los peces con mandíbulas, la estructura de la región constante es muy diversa con amplificaciones de los exones Cδ. [11] [8] Existen diferentes variantes de empalme debido al empalme alternativo. En humanos y primates, IgD tiene tres dominios Cδ y una región H larga con una región amino-terminal rica en residuos de alanina y treonina. Las regiones C-terminales son ricas en residuos de lisina, glutamato y arginina modificados con O-glicosilación para unirse a un receptor de IgD putativo en la superficie de las células T activadas. [12] [13] La IgD humana con su región H interactúa con la heparina y los proteglicanos de heparán sulfato expresados en los basófilos y mastocitos. [13] La IgD de ratón tiene una región H más corta y una composición de aminoácidos diferente modificada con N-glicosilación.
Método de coexpresión
En el locus de cadena pesada humana, 3 'del casete VDJ es una serie de genes C (para constantes), cada uno de los cuales confiere un isotipo de Ig. El gen Cμ (IgM) está en 3 'y es el más cercano al casete VDJ, y el gen Cδ aparece en 3' a Cμ.
Una transcripción de ARNm primario contendrá el casete VDJ transcrito y los genes Cμ y Cδ, con intrones entre ellos.
Entonces puede ocurrir un empalme alternativo , lo que hace que aparezca una selección de Cμ o Cδ en el mRNA funcional (μ mRNA y δ mRNA respectivamente). Se cree que el empalme alternativo es posible debido a dos sitios de poliadenilación , uno que aparece entre Cμ y Cδ, y el otro 3 'de Cδ (la poliadenilación en el último sitio haría que Cμ se empalme junto con el intrón). El mecanismo preciso de cómo se elige el sitio de poliadenilación sigue sin estar claro.
El ARNm funcional resultante tendrá las regiones VDJ y C contiguas, y su traducción generará una cadena pesada μ o una cadena pesada δ. A continuación, las cadenas pesadas se acoplan con las cadenas ligeras κ o λ para crear el anticuerpo IgM o IgD final.
La proteína 318 del dedo de zinc ( ZNF318 ) tiene un papel en la promoción de la expresión de IgD y en el control del corte y empalme alternativo del pre-mRNA largo. [14] En las células B inmaduras que expresan principalmente la transcripción μ, no hay expresión de ZFP318, pero en las células B maduras con expresión dual de IgM e IgD, se produce la transcripción δ y μ y se expresa ZFP318. [14] Enders y col. (2014) [15] encontraron en ratones que las mutaciones nulas en ZFP318 no producían expresión de IgD.
Activación del sistema inmunológico a través de IgD
Las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas se pueden activar a través de IgD anclada a la membrana que funciona como parte de los complejos del receptor de células B (BCR) [3] o la forma secretada de IgD que se une a los monocitos, [16] mastocitos, [17] y basófilos, [6] [18] respectivamente. En contra de la intuición del paradigma convencional de que la activación del sistema inmunológico puede potenciar las enfermedades autoinmunes y la inflamación alérgica, un estudio realizado en 2010 por Nguyen TG et al. ha demostrado por primera vez que los tratamientos con un anticuerpo anti-IgD monoclonal pueden atenuar la gravedad de la enfermedad en un modelo animal de artritis inducida por colágeno. [16] Este nuevo efecto terapéutico del tratamiento con anticuerpos anti-IgD se confirmó posteriormente en modelos de ratón de epidermólisis ampollosa adquirida [19] y en la hipersensibilidad por contacto crónica. [20] Los estudios han demostrado que los niveles de IgD secretada suelen estar elevados en pacientes con una enfermedad autoinmune, y recientemente se ha demostrado que la IgD mejora la activación de las células mononucleares de sangre periférica en pacientes con artritis reumatoide (AR), lo que lleva a la hipótesis de que la IgD podría ser un objetivo inmunoterapéutico para el tratamiento de la AR. [21] Las respuestas inmunitarias activadas a través de IgD-BCR y la IgD secretada pueden ejercer efectos supresores sobre enfermedades autoinmunes e inflamaciones alérgicas, lo que sugiere una posible función inmunitaria reguladora de IgD. [22]
Referencias
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enlaces externos
- Inmunoglobulina + D en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .