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La clasificación del cáncer de mama divide el cáncer de mama en categorías de acuerdo con diferentes esquemas de criterios y con un propósito diferente. Las categorías principales son el tipo histopatológico , el grado del tumor, el estadio del tumor y la expresión de proteínas y genes . A medida que se desarrolla el conocimiento de la biología de las células cancerosas, estas clasificaciones se actualizan.

El propósito de la clasificación es seleccionar el mejor tratamiento. La eficacia de un tratamiento específico se demuestra para un cáncer de mama específico (generalmente mediante ensayos controlados aleatorios). Es posible que ese tratamiento no sea eficaz en un cáncer de mama diferente. Algunos cánceres de mama son agresivos y potencialmente mortales, y deben tratarse con tratamientos agresivos que tienen efectos adversos importantes. Otros cánceres de mama son menos agresivos y pueden tratarse con tratamientos menos agresivos, como la lumpectomía.

Los algoritmos de tratamiento se basan en la clasificación del cáncer de mama para definir subgrupos específicos que se tratan de acuerdo con la mejor evidencia disponible . Los aspectos de clasificación deben ser cuidadosamente probados y validados, de manera que se minimicen los efectos de confusión , convirtiéndolos en verdaderos factores de pronóstico , que estiman los resultados de la enfermedad, como la supervivencia libre de enfermedad o en general en ausencia de terapia , o verdaderos factores de predicción , que estiman la probabilidad. de respuesta o falta de respuesta a un tratamiento específico . [1]

La clasificación del cáncer de mama se basa generalmente, pero no siempre, principalmente en la apariencia histológica del tejido en el tumor. Una variante de este enfoque, definido sobre la base de los hallazgos del examen físico , es que el cáncer de mama inflamatorio (CMI), una forma de carcinoma ductal o cáncer maligno en los conductos, se distingue de otros carcinomas por la apariencia inflamada de la mama afectada, que se correlaciona con una mayor agresividad del cáncer. [2]

Esquemas o aspectos

Resumen

Los cánceres de mama se pueden clasificar según diferentes esquemas. Cada uno de estos aspectos influye en la respuesta al tratamiento y el pronóstico. La descripción de un cáncer de mama incluiría de manera óptima todos estos aspectos de clasificación, así como otros hallazgos, como los signos que se encuentran en el examen físico . Una clasificación completa incluye el tipo histopatológico , el grado , la etapa (TNM) , el estado del receptor y la presencia o ausencia de genes según lo determinado por las pruebas de ADN :

  • Histopatología . Aunque el cáncer de mama tiene muchas histologías diferentes , la gran mayoría de los cánceres de mama se derivan del epitelio que recubre los conductos o lóbulos y se clasifican como carcinoma ductal mamario . El carcinoma in situ es la proliferación de células cancerosas dentro del tejido epitelial sin invasión del tejido circundante. Por el contrario, el carcinoma invasivo invade el tejido circundante. [3] La invasión del espacio perineural y / o linfovascular generalmente se considera parte de la descripción histológica de un cáncer de mama y, cuando está presente, puede asociarse con una enfermedad más agresiva.
  • Grado . La clasificación se centra en la apariencia de las células del cáncer de mama en comparación con la apariencia del tejido mamario normal. Las células normales de un órgano como la mama se diferencian, lo que significa que adoptan formas específicas que reflejan su función como parte de ese órgano. Las células cancerosas pierden esa diferenciación. En el cáncer, las células que normalmente se alinearían de manera ordenada para formar los conductos lácteos se desorganizan. La división celular se vuelve incontrolada. Los núcleos celulares se vuelven menos uniformes. Los patólogos describen las células como bien diferenciadas (grado bajo), moderadamente diferenciadas (grado intermedio) y poco diferenciadas (grado alto) a medida que las células pierden progresivamente las características observadas en las células mamarias normales. Los cánceres poco diferenciados tienen peor pronóstico.
  • Escenario . La clasificación TNM para la estadificación del cáncer de mama se basa en el tamaño del cáncer donde se originó originalmente en el cuerpo y las ubicaciones a las que se ha desplazado. Estas características del cáncer se describen como el tamaño del tumor (T), si el tumor se ha diseminado o no a los ganglios linfáticos (N) en las axilas, el cuello y el interior del tórax, y si el tumor ha hecho metástasis (M) ( es decir, extenderse a una parte más distante del cuerpo). El tamaño más grande, la diseminación nodal y la metástasis tienen un mayor número de estadios y un peor pronóstico. Las principales etapas son:
  • Estado del receptor . Las células tienen receptores en su superficie y en su citoplasma y núcleo . Los mensajeros químicos, como las hormonas, se unen a los receptores y esto provoca cambios en la célula. Las células de cáncer de mama pueden tener o no muchos tipos diferentes de receptores, siendo los tres más importantes en la presente clasificación: receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y HER2 / neu . Las células con o sin estos receptores se denominan ER positivo (ER +), ER negativo (ER-), PR positivo (PR +), PR negativo (PR-), HER2 positivo (HER2 +) y HER2 negativo (HER2-). Las células que no tienen ninguno de estos receptores se denominan basales o triple negativas..
  • Clasificación basada en ADN . Comprender los detalles específicos de un cáncer de mama en particular puede incluir observar el ADN o ARN de la célula cancerosa mediante varios enfoques de laboratorio diferentes. Cuando se identifican mutaciones de ADN específicas o perfiles de expresión génica en las células cancerosas, esto puede guiar la selección de tratamientos, ya sea dirigiéndose a estos cambios o prediciendo a partir de estas alteraciones qué terapias no dirigidas son más efectivas.
  • Otros enfoques de clasificación .
    • Modelos informáticos como Adjuvant! puede combinar los diversos aspectos de clasificación de acuerdo con algoritmos validados y presentar gráficos visualmente atractivos que ayudan en las decisiones de tratamiento.
    • El índice de pronóstico de USC / Van Nuys (VNPI) clasifica el carcinoma ductal in situ (DCIS) en categorías de riesgo diferentes que pueden tratarse en consecuencia.
    • La elección de qué tratamiento recibir puede verse influenciada sustancialmente por las evaluaciones de comorbilidad .
    • Los cánceres de mama familiares pueden potencialmente someterse a un tratamiento diferente (como la mastectomía ).

Histopatología

Tipos histopatológicos de cáncer de mama, con incidencias y pronósticos relativos. [4]
Conductos y lóbulos, las ubicaciones del carcinoma ductal y lobulillar, respectivamente.

La clasificación histopatológica se basa en las características observadas al microscopio óptico de muestras de biopsia. A grandes rasgos, se pueden clasificar en:

  • Carcinoma in situ . Este grupo constituye alrededor del 15-30% de las biopsias de mama , más aún en países con una alta cobertura de programas de detección de mama . [5] Estos tienen un pronóstico favorable, con tasas de supervivencia a 5 años de 97 a 99%. [6]
  • Carcinoma invasivo . Este grupo constituye el otro 70-85%. [5] El tipo más común en este grupo es el carcinoma ductal invasivo , que representa alrededor del 80% de los carcinomas invasivos. [5] En los EE. UU., El 55% de los cánceres de mama son carcinoma ductal invasivo. [7] El carcinoma lobulillar invasivo representa aproximadamente el 10% de los carcinomas invasivos, [5] y el 5% de todos los cánceres de mama en los EE. UU. [7] La tasa de supervivencia general a 5 años tanto para el carcinoma ductal invasivo como para el carcinoma lobulillar invasivo fue de aproximadamente 85% en 2003. [8]El carcinoma ductal in situ, por otro lado, es en sí mismo inofensivo, aunque si no se trata aproximadamente el 60% de estas lesiones DCIS de bajo grado se volverán invasivas en el transcurso de 40 años de seguimiento. [9]

Clasificación de la OMS

La clasificación de tumores de mama de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2012 [10], que incluye tumores benignos (generalmente inofensivos) y tumores malignos (cancerosos), recomienda los siguientes tipos patológicos:

Calificar

La clasificación de un cáncer de mama depende de la similitud microscópica de las células del cáncer de mama con el tejido mamario normal y clasifica el cáncer como bien diferenciado (grado bajo), moderadamente diferenciado (grado intermedio) y pobremente diferenciado (grado alto). ), lo que refleja células progresivamente menos normales que tienen un pronóstico que empeora. Aunque la clasificación se basa fundamentalmente en cómo se comportan las células cultivadas y sometidas a biopsia, en la práctica, la clasificación de un cáncer dado se deriva de la evaluación de la apariencia celular del tumor. Cuanto más cerca estén las células cancerosas de las células normales, más lento será su crecimiento y mejor será el pronóstico. Si las células no están bien diferenciadas, parecerán inmaduras, se dividirán más rápidamente y tenderán a extenderse. Bien diferenciado se le da un grado de 1, moderado es el grado 2,mientras que es pobre o indiferenciado se le da una calificación más alta de 3 o 4 (dependiendo de la escala utilizada).

Se recomienda el sistema de Nottingham [11] para la clasificación del cáncer de mama. [12] El sistema de Nottingham también se denomina sistema Bloom-Richardson-Elston ( BRE ), [13] o la modificación Elston-Ellis [14] del sistema de clasificación Scarff-Bloom-Richardson. [15] [16] Califica los carcinomas de mama sumando las puntuaciones de formación de túbulos , pleomorfismo nuclear y recuento mitótico , cada una de las cuales recibe de 1 a 3 puntos. Los puntajes para cada uno de estos tres criterios se suman para obtener un puntaje final general y la calificación correspondiente.. No es aplicable a los carcinomas medulares que son histológicamente de alto grado por definición, mientras que son clínicamente de bajo grado si los ganglios linfáticos son negativos. [17] Tampoco es aplicable a los carcinomas metaplásicos. [18]

Los criterios de calificación son los siguientes:

Formación de túbulos

Puntuación de formación de túbulos en el sistema de Nottingham

Este parámetro evalúa qué porcentaje del tumor forma estructuras de conductos normales. En el cáncer, hay una ruptura de los mecanismos que utilizan las células para unirse entre sí y comunicarse entre sí, para formar tejidos como conductos, por lo que las estructuras de los tejidos se vuelven menos ordenadas.

Nota: Debe tenerse en cuenta la apariencia general del tumor. [19]

  • 1 punto: formación tubular en más del 75% del tumor (además, puede denominarse "mayoría del tumor")
  • 2 puntos: formación tubular en el 10 al 75% del tumor ("moderado")
  • 3 puntos: formación tubular en menos del 10% del tumor ("poco o nada")

Pleomorfismo nuclear

Este parámetro evalúa si los núcleos celulares son uniformes como los de las células epiteliales del conducto mamario normal, o si son más grandes, más oscuros o irregulares ( pleomórficos ). En el cáncer, los mecanismos que controlan los genes y los cromosomas en el núcleo se descomponen, y los núcleos irregulares y los cambios pleomórficos son signos de reproducción celular anormal.

Nota: Deben evaluarse las áreas cancerosas que tienen células con las mayores anomalías celulares .

  • 1 punto: núcleos con variación mínima o leve en tamaño y forma
  • 2 puntos: núcleos con variación moderada de tamaño y forma
  • 3 puntos: núcleos con marcada variación de tamaño y forma

  • Carcinoma ductal con pleomorfismo nuclear leve.

  • Carcinoma ductal invasivo con pleomorfismo nuclear moderado.

  • Carcinoma ductal invasivo con marcado pleomorfismo nuclear.

Recuento mitótico

Apariciones de la mitosis en el cáncer de mama

Este parámetro evalúa cuántas figuras mitóticas (células en división) ve el patólogo en el campo del microscopio de alta potencia 10x. Una de las características del cáncer es que las células se dividen sin control. Cuantas más células se estén dividiendo, peor es el cáncer.

Nota: Las cifras mitóticas se cuentan solo en la periferia del tumor y el recuento debe comenzar en las áreas más mitóticamente activas.

Recuento mitótico por 10 campos de alta potencia (HPF) [20]
Área por HPFPuntaje
0.096 mm 2 [notas 1]0,12 mm 2 [notas 1]0,16 mm 2 [notas 1]0,27 mm 2 [notas 1]0,31 mm 2 [notas 1]
0-30-40-50-90-111
4-75-86-1010-1912-222
> 7> 8> 10> 19> 223

Calificación general

Los puntajes para cada uno de estos tres criterios se suman para dar un puntaje general final y una calificación correspondiente de la siguiente manera:

  • 3-5 Tumor de grado 1 ( bien diferenciado ). Mejor pronóstico .
  • 6-7 Tumor de grado 2 ( moderadamente diferenciado ). Pronóstico medio.
  • 8-9 Tumor de grado 3 ( poco diferenciado ). Peor pronóstico.

Los tumores de grado inferior, con un pronóstico más favorable, pueden tratarse de forma menos agresiva y tienen una mejor tasa de supervivencia. Los tumores de grado superior se tratan de forma más agresiva y su tasa de supervivencia intrínsecamente peor puede justificar los efectos adversos de medicamentos más agresivos.

Etapa

La estadificación [21] es el proceso de determinar la cantidad de cáncer que hay en el cuerpo y su ubicación. El propósito subyacente de la estadificación es describir la extensión o la gravedad del cáncer de un individuo y reunir los cánceres que tienen un pronóstico y un tratamiento similares . [21] La estadificación del cáncer de mama es un aspecto de la clasificación del cáncer de mama que ayuda a elegir el tratamiento adecuado, cuando se considera junto con otros aspectos de clasificación, como los niveles de receptor de estrógeno y receptor de progesterona en el tejido canceroso, el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano ( HER2 / neu ), estado menopáusico y salud general de la persona. [22]

La información sobre la estadificación que se obtiene antes de la cirugía, por ejemplo, mediante mamografías, radiografías y tomografías computarizadas, se denomina estadificación clínica y la estadificación mediante cirugía se conoce como estadificación patológica.

La estadificación patológica es más precisa que la estadificación clínica, pero la estadificación clínica es el primer tipo de estadificación y, a veces, el único. Por ejemplo, si la estadificación clínica revela una enfermedad en estadio IV, la cirugía extensa puede no ser útil y (de manera apropiada) se obtendrá información incompleta sobre la estadificación patológica.

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer (UICC) recomiendan la estadificación TNM , que es un procedimiento de dos pasos. Su sistema TNM, que ahora se desarrollan conjuntamente, cáncer primeros clasifica por varios factores, T para t umor, N para n odas, M para m etastasis, y luego grupos de estos factores TNM en etapas generales.

Tumor primario (T)

T umor - Los tumorales valores (TX, T0, Tis, T1, T2, T3 o T4) dependerá del cáncer en el sitio primario de origen en el seno, como sigue: [23]

  • TX: incapacidad para evaluar ese sitio
  • Tis: carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma lobulillar in situ (LCIS) o enfermedad de Paget
  • T1: menos de 2 cm
  • T1a: de 0,1 a 0,5 cm
  • T1b: de 0,5 a 1,0 cm
  • T1c: de 1,0 a 2,0 cm
  • T2: de 2 a 5 cm
  • T3: mayor de 5 cm
  • T4
  • T4a: afectación de la pared torácica
  • T4b: afectación cutánea
  • T4c: 4a y 4b
  • T4d: cáncer de mama inflamatorio , una circunstancia clínica en la que los cambios cutáneos típicos afectan al menos a un tercio de la mama.

Nódulos linfáticos regionales (N)

La linfa N Ode - Los ganglios linfáticos valores (NX, N0, N1, N2 o N3) dependen del número, tamaño y ubicación de los depósitos de células de cáncer de mama en varios ganglios linfáticos regionales, tales como la axila ( ganglios linfáticos axilares ), el collar área ( ganglios linfáticos supraclaviculares ) y dentro del tórax (ganglios linfáticos mamarios internos). [24] [25] La axila se designa con tres niveles: el nivel I es la axila inferior y está por debajo o fuera del borde inferior de la músculo pectoral menor ; el nivel II es la axila media que está definida por los bordes del músculo pectoral menor; y nivel III, o alto ( apical) axila que está por encima del músculo pectoral menor. Cada etapa es la siguiente: [23]

  • N0: Hay algunos matices en las definiciones oficiales de enfermedad N0, que incluyen:
  • N0 (i +): grupos de células tumorales aisladas (ITC), que son grupos pequeños de células de no más de 0,2 mm, o células tumorales individuales, o un grupo de menos de 200 células en una sola sección transversal histológica, ya sea que se detecten por rutina. histología o inmunohistoquímica . [26]
  • N0 (mol-): los ganglios linfáticos regionales no tienen metástasis histológicamente, pero tienen hallazgos moleculares positivos ( RT-PCR ). [26]
  • N1: Metástasis en 1-3 ganglios linfáticos axilares y / o en ganglios mamarios internos; y / o en ganglios mamarios internos clínicamente negativos con micrometástasis o macrometástasis en la biopsia del ganglio linfático centinela. [26]
  • N1mi: Micrometástasis, es decir, grupos de ganglios linfáticos de al menos 2 mm o 200 células, pero menos de 2,0 mm. [26] Al menos un foco de carcinoma de más de 2,0 mm se denomina "metástasis en los ganglios linfáticos". Si un ganglio califica como metástasis, todos los demás ganglios, incluso con focos más pequeños, también se cuentan como metástasis.
  • N2: ganglios axilares ipsilaterales fijos / enmarañados.
  • N3
  • N3a - Ganglios infraclaviculares ipsolaterales
  • N3b: ganglios mamarios internos ipsolaterales
  • N3c - Ganglios supraclaviculares ipsolaterales

Metástasis distantes (M)

  • M0: sin evidencia clínica o radiográfica de metástasis a distancia
  • M0 (i +): células tumorales detectadas molecular o microscópicamente en sangre circulante, médula ósea o tejido ganglionar no regional, no mayores de 0,2 mm, y sin evidencia clínica o radiográfica o síntomas o signos de metástasis, y que, quizás de forma contraria a la intuición , no cambia la agrupación de etapas, ya que la estadificación para en M0 (i +) se realiza de acuerdo con los valores de T y N
  • M1: metástasis detectables a distancia según lo determinado por medios clínicos y radiográficos clásicos, y / o metástasis histológicamente mayores de 0,2 mm.

Etapa general

Una combinación de T, N y M, como sigue: [23]

  • Etapa 0: Tis
  • Estadio I: T1N0
  • Estadio II: T2N0, T3N0 T0N1, T1N1 o T2N1
  • Etapa III: invasión en la piel y / o costillas, ganglios linfáticos enmarañados, T3N1, T0N2, T1N2, T2N2, T3N2, AnyT N3, T4 cualquier N, cáncer de mama localmente avanzado
  • Estadio IV: M1, cáncer de mama avanzado
Estadio del cáncer de mama
(quinta edición del AJCC)		Supervivencia global a 5 años
de más de 50.000 pacientes
desde 1989 [27]
Etapa 092%
Etapa I87%
Estadio II75%
Estadio III46%
Estadio IV13%

Estadificación y pronóstico

El impacto de las diferentes etapas en el resultado se puede apreciar en la siguiente tabla, publicada en un libro de texto de 2007, [27] que muestra la supervivencia general a 5 años observada de más de 50 000 pacientes de 1989 que fueron reclasificados utilizando los criterios de la 5ª edición del AJCC; los datos también están disponibles en la fuente del AJCC, [28] que también da la tasa de supervivencia relativa en comparación con una población emparejada por edad (en realidad, emparejada por edad, sexo y raza). Estos datos son históricos, no muestran la influencia de factores adicionales importantes como el estado del receptor de estrógeno (ER) o del receptor HER2 / neu , y no reflejan el impacto de los tratamientos más nuevos.

Ediciones anteriores

Si bien la clasificación TNM es un sistema acordado internacionalmente, ha ido evolucionando gradualmente a través de sus diferentes ediciones; las fechas de publicación y adopción para el uso de las ediciones del AJCC se resumen en la tabla de este artículo; las ediciones anteriores están disponibles en AJCC para su descarga web. [29]

Varios factores son importantes al revisar los informes de cánceres de mama individuales o al leer la literatura médica y aplicar los datos de estadificación.

Edición AJCCpublicado [29]entró en vigor [29]
Enlace (s) de cáncer de mama y números de página
en el original
720092010AJCC [30] o NCI [22]
620022003AJCC; [31] páginas originales 223-240
519971998AJCC; [28] páginas originales 171-180
419921993AJCC; [32] páginas originales 149-154
319881989AJCC; [33] páginas originales 145-150
219831984AJCC; [34] páginas originales 127-134
119771978AJCC; [35] páginas originales 101-108

Es fundamental tener en cuenta que los criterios del sistema TNM han variado a lo largo del tiempo, a veces de manera bastante sustancial, según las diferentes ediciones que han publicado el AJCC y la UICC . [29] Los lectores son asistidos por la disposición en la tabla de enlaces directos a los capítulos sobre el cáncer de mama de estas diversas ediciones.

Como resultado, una etapa determinada puede tener un pronóstico bastante diferente según la edición de estadificación que se utilice, independientemente de cualquier cambio en los métodos de diagnóstico o tratamientos, un efecto que puede contribuir a la "migración de la etapa" . [36] Por ejemplo, las diferencias en las categorías de 1998 y 2003 dieron como resultado que muchos cánceres se asignaran de manera diferente, con una aparente mejora en las tasas de supervivencia. [37]

En la práctica, los informes suelen utilizar la edición provisional que estaba en vigor cuando comenzó el estudio, en lugar de la fecha de aceptación o publicación. Sin embargo, vale la pena verificar si el autor actualizó el sistema de estadificación durante el estudio o modificó las reglas de clasificación habituales para un uso específico en la investigación.

Un efecto diferente sobre la estadificación surge de la evolución de las tecnologías que se utilizan para asignar a los pacientes a categorías particulares, de modo que los métodos cada vez más sensibles tienden a hacer que los cánceres individuales se reasignen a estadios superiores, por lo que es inapropiado comparar el pronóstico de ese cáncer con las expectativas históricas de ese cáncer. escenario.

Por último, por supuesto, otra consideración importante es el efecto de mejorar los tratamientos con el tiempo también.

Las ediciones anteriores presentaban tres valores metastásicos (MX, M0 y M1) que se referían respectivamente a la ausencia de información adecuada, la ausencia confirmada o la presencia de células de cáncer de mama en ubicaciones distintas de la mama y los ganglios linfáticos regionales, como huesos, cerebro , pulmón.

El AJCC ha proporcionado versiones de póster accesibles en la web de las versiones actuales de estos descriptores y grupos TNM con derechos de autor, [30] y los lectores deben consultar esa información actualizada y precisa [30] o al Instituto Nacional del Cáncer (NCI) [22] o Sitios de la National Comprehensive Cancer Network [38] que los reimprime con el permiso del AJCC.

Para obtener detalles precisos, completos y actualizados, consulte la documentación accesible con derechos de autor de AJCC, [30] o la documentación autorizada de NCI [22] o NCCN ; [38] para ediciones anteriores, consulte AJCC. [29]

Estado del receptor

El estado del receptor de los cánceres de mama se ha identificado tradicionalmente mediante inmunohistoquímica (IHC), que tiñe las células en función de la presencia de receptores de estrógeno (ER), receptores de progesterona (PR) y HER2 . Este sigue siendo el método más común para evaluar el estado del receptor, pero los perfiles de expresión de múltiples genes de ADN pueden clasificar los cánceres de mama en subtipos moleculares que generalmente corresponden al estado del receptor IHC; una fuente comercial es la prueba BluePrint, como se explica en la siguiente sección .

El estado del receptor es una evaluación crítica para todos los cánceres de mama, ya que determina la idoneidad del uso de tratamientos dirigidos como el tamoxifeno o el trastuzumab . Estos tratamientos son ahora algunos de los tratamientos adyuvantes más eficaces del cáncer de mama. Las células cancerosas del receptor de estrógeno positivo (ER +) dependen del estrógeno para su crecimiento, por lo que pueden tratarse con medicamentos para reducir el efecto del estrógeno (p. Ej., Tamoxifeno ) o el nivel real de estrógeno (p. Ej., Inhibidores de aromatasa ), y generalmente tienen una mejor pronóstico . Generalmente, antes de los tratamientos modernos, HER + tenía un pronóstico peor, [39]sin embargo, las células cancerosas HER2 + responden a fármacos como el anticuerpo monoclonal, trastuzumab , (en combinación con quimioterapia convencional) y esto ha mejorado significativamente el pronóstico. [40] Por el contrario, el cáncer triple negativo (es decir, sin receptores positivos), que carece de tratamientos dirigidos, ahora tiene un pronóstico comparativamente precario . [41] [42]

El receptor de andrógenos se expresa en el 80-90% de los cánceres de mama ER + y en el 40% de los cánceres de mama "triple negativo". La activación de los receptores de andrógenos parece suprimir el crecimiento del cáncer de mama en ER + cáncer, mientras que en ER- mama parece actuar como promotor del crecimiento. Se están realizando esfuerzos para utilizar esto como marcador de pronóstico y tratamiento. [43] [44]

Subtipo molecular

El estado del receptor se consideraba tradicionalmente mediante la revisión de cada receptor individual (ER, PR, her2) por turno, pero los enfoques más nuevos los analizan juntos, junto con el grado del tumor , para clasificar el cáncer de mama en varias clases moleculares conceptuales [45] que tienen diferentes pronósticos. [38] y pueden tener diferentes respuestas a terapias específicas. [46] Los microarrays de ADN han contribuido a este enfoque, como se analiza en la siguiente sección . Los subtipos moleculares propuestos incluyen:

  • De tipo basal: ER-, PR- y HER2-; también llamado cáncer de mama triple negativo (TNBC). [47] La mayoría de los cánceres de mama BRCA1 son TNBC de tipo basal.
  • Luminal A: ER + y bajo grado
  • Luminal B: ER + pero a menudo de alto grado
  • Luminal ER- / AR +: (superposición con apocrina y la denominada apocrina molecular) - subtipo de respuesta a andrógenos recientemente identificado que puede responder al tratamiento antihormonal con bicalutamida [43]
  • ERBB2 / HER2 amplificado: ha sobreexpresado HER2 / neu [39]
  • Parecido a un seno normal [38] [45] [48]
  • Claudin -low: una clase descrita más recientemente; a menudo triple negativo, pero se distingue por la baja expresión de las proteínas de unión célula-célula [47], incluida la E-cadherina [47] y, con frecuencia, hay infiltración de linfocitos . [45] [49] [50]
Comparación de subtipos moleculares de cáncer de mama. [51]
Luminal ALuminal BERBB2 / HER2-amplificadoSimilar a basal
Expresión génica generalAlta expresión de:
  • Genes del epitelio luminal
  • Genes relacionados con ER
Comparado con Luminal A, mayor expresión de:
  • Genes relacionados con la proliferación
  • Genes relacionados con HER2

Menor expresión de:

  • Genes del epitelio luminal
  • Genes relacionados con ER
  • Alta expresión de genes relacionados con HER
  • Baja expresión de genes relacionados con ER
Alta expresión de:
  • Genes relacionados con el epitelio basal
  • genes relacionados con la proliferación

Baja expresión de:

  • Genes relacionados con HER2
  • Genes relacionados con ER
Tipos de microscopía óptica
  • Carcinoma tubular
  • Carcinoma ductal invasivo de bajo grado
  • Carcinoma lobulillar invasivo clásico
  • Carcinoma ductal invasivo
  • Carcinoma micropapilar
  • Carcinoma lobulillar invasivo pleomórfico
  • Carcinoma ductal invasivo de alto grado
  • Carcinoma lobulillar invasivo pleomórfico
  • Carcinoma ductal invasivo de alto grado
  • Carcinoma metaplásico
  • Carcinoma medular
  • Carcinoma adenoide cctico
Inmunohistoquímica
  • Receptor de estrógeno positivo
  • Receptor de progesterona positivo en al menos el 20% de los casos
  • HER2 negativo
  • Bajo Ki-67
  • Receptor de estrógeno positivo
  • Receptor de progesterona positivo en menos del 20% de los casos
  • HER2 positivo o alto Ki-67
  • HER2 positivo
  • Receptor de estrógeno y progesterona negativo
  • HER2, receptor de estrógeno y progesterona negativo
Mutaciones genéticas
  • PI3KCA
  • MAPK3K1
  • GATA3
  • Amplificación CCDN1

Similar a luminal A pero:

  • Inactivación de TP53
  • Inactivación de rb
  • Transcripción relacionada con myc
  • Transcripción relacionada con FOXM1
  • Amplicón de HER2 y firma de la vía de señalización correspondiente
  • TP53
  • Pérdida RB1
  • Pérdida BRCA1
  • Amplificación de MYC
  • Sobreseñalización de la vía PI3K / AKT

Clasificación de ADN

Clasificación de ADN tradicional

Tradicional DNA clasificación se basó en la observación general de que las células que se dividen más rápidamente tienen un peor pronóstico , y se basó en cualquiera de la presencia de proteína Ki67 o el porcentaje de ADN de células de cáncer en fase S . Estos métodos, y los sistemas de puntuación que utilizaban la ploidía del ADN , se utilizan con mucha menos frecuencia ahora, ya que su poder predictivo y pronóstico era menos sustancial que otros esquemas de clasificación como la etapa TNM . Por el contrario, los análisis de ADN modernos son cada vez más relevantes para definir la biología del cáncer subyacente y para ayudar a elegir los tratamientos.[52] [53] [54] [55]

HER2 / neu

El estado de HER2 / neu puede analizarse mediante ensayos de hibridación in situ fluorescente (FISH). [38] Algunos comentaristas prefieren este enfoque, alegando una correlación más alta que la inmunohistoquímica del receptor con la respuesta al trastuzumab , una terapia dirigida, pero las pautas permiten cualquiera de los métodos de prueba. [38]

Microarrays de ADN

Antecedentes

Clasificación molecular del cáncer de mama a partir de perfiles de expresión de ARNm

Los microarrays de ADN han comparado células normales con células de cáncer de mama y han encontrado diferencias en la expresión de cientos de genes . Aunque se desconoce la importancia de muchas de esas diferencias genéticas, los análisis independientes de diferentes grupos de investigación han encontrado que ciertos grupos de genes tienen una tendencia a coexpresarse. Estos grupos de coexpresión han incluido genes relacionados con el receptor de hormonas , genes relacionados con HER2 , un grupo de genes de tipo basal y proliferación.genes. Por lo tanto, como podría anticiparse, existe una similitud considerable entre las clasificaciones de receptores y micromatrices, pero la asignación de tumores individuales no es de ninguna manera idéntica. A modo de ilustración, algunos análisis han sugerido que aproximadamente el 75% del receptor clasifica los cánceres de mama triple negativo (TNBC) basal-como tumores tener el perfil de expresión de ADN era de esperar, y una similares 75% de los tumores con una expresión típica de ADN basal-como Los perfiles son receptores TNBC también. Para decir esto de una manera diferente para enfatizar las cosas, esto significa que el 25% de los tumores de tipo basal del cáncer de mama triple negativo (TNBC), según lo definido por una u otra clasificación, están excluidos de los resultados de la clasificación alternativa. ¿Qué esquema de clasificación (receptor IHC oPerfil de expresión de ADN ) clasifica de manera más confiable cánceres particulares a terapias efectivas está bajo investigación.

Varias pruebas de microarrays de ADN comercializadas analizan grupos de genes y pueden ayudar a decidir qué tratamiento posible es más eficaz para un cáncer en particular . [56] El uso de estos ensayos en cánceres de mama está respaldado por evidencia de Nivel II o evidencia de Nivel III . Ninguna prueba ha sido verificada por evidencia de Nivel I , que se define rigurosamente como derivada de un ensayo controlado aleatorio prospectivo .donde los pacientes que usaron la prueba tuvieron un mejor resultado que los que no lo hicieron. Adquirir una amplia evidencia de Nivel I sería un desafío desde el punto de vista clínico y ético. Sin embargo, se están aplicando activamente varios enfoques de validación [57] [58] .

Se han desarrollado numerosos perfiles genéticos. [59] [60] Los más comercializados son:

  • Oncotype DX está respaldado por evidencia de Nivel II y fue diseñado originalmente para su uso en tumores positivos para receptores de estrógeno (RE), [61] y ha sido respaldado por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) [59] [62] y la NCCN . [38]
  • MammaPrint solo está respaldado por pruebas de nivel III , se puede realizar en tumores positivos y negativos de receptor de estrógeno (ER) y cuenta con la aprobación de la FDA .
  • Otras dos pruebas también solo tienen evidencia de Nivel III : Theros y MapQuant Dx. [63] [64] [65]

Estos ensayos multigénicos, algunos parcialmente y otros completamente comercializados, se han revisado científicamente para compararlos con otros métodos estándar de clasificación del cáncer de mama , como el grado y el estado del receptor . [48] [60] Aunque estos perfiles de expresión génica analizan diferentes genes individuales , parecen clasificar un tumor dado en grupos de riesgo similares y, por lo tanto, proporcionan predicciones concordantes de los resultados. [38] [61]

Aunque hay pruebas considerables de que estas pruebas pueden refinar las decisiones de tratamiento en una proporción significativa de cánceres de mama [59] [60] , son bastante caras; Los criterios de selección propuestos para los cuales tumores particulares pueden beneficiarse al ser interrogados por estos ensayos [38] siguen siendo controvertidos , particularmente con los cánceres con ganglios linfáticos positivos. [38] Una revisión caracterizó estas pruebas genéticas colectivamente como la adición de " información de pronóstico modesta para los pacientes con HER2-tumores positivos y triple negativos, pero cuando las medidas de riesgo clínico son equívocas (p. ej., expresión intermedia de RE y grado histológico intermedio), estos análisis podrían orientar las decisiones clínicas ". [39]

Oncotype DX

Oncotype DX evalúa 16 genes relacionados con el cáncer y 5 genes de referencia de comparación normal y, por lo tanto, a veces se lo conoce como ensayo de 21 genes. Fue diseñado para su uso en tumores positivos al receptor de estrógeno (RE) . La prueba se realiza en tejido fijado con formalina e incluido en parafina. Los resultados del oncotipo se informan como una puntuación de recurrencia (RS), donde una RS más alta se asocia con un peor pronóstico , refiriéndose a la probabilidad de recurrencia sin tratamiento. Además de esa función de pronóstico , una RS más alta también se asocia con una mayor probabilidad de respuesta a la quimioterapia , lo que se denomina factor predictivo positivo .

Estos resultados sugieren que Oncotype no solo estratifica el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo en diferentes grupos de pronóstico , sino que también sugiere que los cánceres que tienen un resultado de micromatriz Oncotype DX particularmente favorable tienden a obtener un beneficio mínimo de la quimioterapia adyuvante, por lo que puede ser apropiado elegir para evitar los efectos secundarios de ese tratamiento adicional. Como ejemplo adicional, un programa de tratamiento clínico neoadyuvante que incluyó quimioterapia inicial seguida de cirugía y quimioterapia, radioterapia y hormonoterapia adicionales posteriores encontró una fuerte correlación de la clasificación de Oncotype con la probabilidad de unarespuesta completa (RC) a la quimioterapia prequirúrgica. [66]

Dado que las características de alto riesgo ya pueden ser evidentes en muchos cánceres de alto riesgo, por ejemplo, la negatividad del receptor de hormonas o la enfermedad HER-2 positiva, la prueba Oncotype puede mejorar especialmente la evaluación del riesgo que se deriva de las variables clínicas de rutina en la enfermedad de riesgo intermedio. [67] Los resultados de los Estados Unidos [68] e internacionalmente [69] sugieren que Oncotype puede ayudar en las decisiones de tratamiento. [70]

Oncotype DX ha sido respaldado por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) [59] [62] y la NCCN . [38] El Panel de la NCCN considera el ensayo de 21 genes como una opción al evaluar ciertos tumores [38] para ayudar a estimar la probabilidad de recurrencia y el beneficio de la quimioterapia , enfatizando que la puntuación de recurrencia debe usarse junto con otros elementos de clasificación del cáncer de mama cuando estratificar el riesgo . [38] Oncotype cumplió con todos los criterios del Foro de Evaluación de Tecnología de California (CTAF) en octubre de 2006. [71] Estados UnidosLa Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) no exige la aprobación de esta clase de pruebas si se realizan en un solo laboratorio operado por la compañía [72] Genomic Health, que desarrolló Oncotype DX, ofrece la prueba según las llamadas reglas de elaboración casera y, en consecuencia, en esa medida, el ensayo Oncotype DX no está específicamente aprobado por la FDA. [72]

MammaPrint y BluePrint

El patrón del gen MammaPrint es un panel de 70 genes en etapa comercial comercializado por Agendia, [73] que se desarrolló en pacientes menores de 55 años que tenían cánceres de mama con ganglios linfáticos negativos (N0) . [71] La prueba comercial se comercializa para su uso en el cáncer de mama independientemente del estado del receptor de estrógeno (RE). [71] La prueba se realiza en tejido fijado con formalina e incluido en parafina. MammaPrint usó tradicionalmente tejido congelado rápidamente [38] pero un fijador molecular a temperatura ambiente está disponible para su uso dentro de los 60 minutos posteriores a la obtención de muestras de tejido fresco. [74] MammaPrint categoriza tumores como de alto o bajo riesgo .

En el artículo principal de MammaPrint se incluye un resumen de los ensayos clínicos que utilizan MammaPrint . La evidencia disponible para Mammaprint fue revisada por el Foro de Evaluación de Tecnología de California (CTAF) en junio de 2010; el informe escrito indicó que MammaPrint aún no había cumplido con todos los criterios de CTAF. [71] MammaPrint tiene 5 autorizaciones de la FDA y es el único ensayo de microarrays disponible autorizado por la FDA. Para ser elegible para el perfil de expresión génica MammaPrint , un cáncer de mama debe tener las siguientes características: estadio 1 o 2, tamaño del tumor menor de 5,0 cm, receptor de estrógeno positivo (ER +) o receptor de estrógeno negativo (ER-). En los EE. UU., El tumor también debe ser ganglio linfático negativo (N0) , pero a nivel internacional la prueba se puede realizar si el estado de los ganglios linfáticos es negativo o positivo con hasta 3 ganglios. [75]

Un método para evaluar el subtipo molecular de un cáncer de mama es el de BluePrint, [76] un panel de 80 genes en etapa comercial comercializado por Agendia, ya sea como una prueba independiente o combinada con el perfil del gen MammaPrint .

Otros ensayos de ADN y elección de tratamiento

La elección de los medicamentos de quimioterapia establecidos, si se necesita quimioterapia, también puede verse afectada por los análisis de ADN que predicen la resistencia o sensibilidad relativa. La expresión de la topoisomerasa II (TOP2A) predice si la doxorrubicina es relativamente útil. [77] [78] La expresión de genes que regulan la tubulina puede ayudar a predecir la actividad de los taxanos .

Se están incorporando varios objetivos de vías moleculares y resultados de ADN en el diseño de ensayos clínicos de nuevos medicamentos. [79] Los genes específicos como p53, NME1, BRCA y PIK3CA / Akt pueden estar asociados con la capacidad de respuesta de las células cancerosas a los productos farmacéuticos de investigación innovadores. Las variantes polimórficas BRCA1 y BRCA2 pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama, y ​​estos cánceres tienden a expresar un perfil de genes, como p53, en un patrón que se ha denominado "BRCA-ness". Los cánceres que surgen de las mutaciones BRCA1 y BRCA2, así como otros cánceres que comparten un perfil similar de "BRCA-ness", incluidos algunos cánceres de mama triple negativos con receptores basales, pueden responder al tratamiento con inhibidores de PARP [80] comoolaparib . La combinación de estos medicamentos más nuevos con agentes más antiguos como la 6-tioguanina (6TG) puede superar la resistencia que puede surgir en los cánceres BRCA a los inhibidores de PARP o la quimioterapia basada en platino. [81] Los inhibidores de mTOR como el everolimus pueden mostrar más efecto en los mutantes e9 de PIK3CA / Akt que en los mutantes e20 o los tipos salvajes. [82]

Los patrones de metilación del ADN pueden afectar epigenéticamente la expresión génica en el cáncer de mama y pueden contribuir a algunas de las diferencias observadas entre los subtipos genéticos. [83]

Los tumores que sobreexpresan la señalización de Wnt vía co-receptor lipoproteínas de baja densidad de receptores relacionados con la proteína 6 (LRP6) pueden representar un subtipo diferente de cáncer de mama y un objetivo potencial tratamiento. [84]

Numerosas investigaciones clínicas analizaron si las pruebas de alelos polimórficos de genotipo variante de varios genes podrían predecir si prescribir tamoxifeno o no ; esto se basó en posibles diferencias en la tasa de conversión del tamoxifeno en el metabolito activo endoxifeno. Aunque algunos estudios habían sugerido una ventaja potencial de las pruebas de CYP2D6 , los datos de dos grandes ensayos clínicos no encontraron ningún beneficio. [85] [86] Las pruebas para el polimorfismo CYP2C19 * 2 dieron resultados contradictorios. [87] La utilidad médica de los posibles biomarcadores de la capacidad de respuesta al tamoxifeno, como HOXB13 , [88] PAX2 , [89] y lainteracción de las isoformas alfa y beta del receptor de estrógeno (ER)con SRC3 [90] [91] aún no se han definido completamente.

Otros enfoques de clasificación

Modelos de computadora

Los modelos informáticos consideran varios factores tradicionales al mismo tiempo para derivar las predicciones de supervivencia individual y los cálculos de los posibles beneficios del tratamiento. Los algoritmos validados pueden presentar gráficos visualmente atractivos que ayudan en las decisiones de tratamiento. Además, existen otras clasificaciones de cánceres de mama y no se ha adoptado un sistema uniforme en todo el mundo.

¡Auxiliar! [92] se basa en cohortes de EE. UU. [93] y presenta gráficos de barras de colores que muestran información que puede ayudar a tomar decisiones con respecto a las terapias adyuvantes sistémicas . Se observó una validación satisfactoria con cohortes canadienses [94] y holandesas [95] . ¡Auxiliar! parecía menos aplicable a una cohorte británica [96] y, en consecuencia, PREDICT se está desarrollando en el Reino Unido. [97]

Otras pruebas inmunohistoquímicas

Entre muchas pruebas inmunohistoquímicas que pueden estratificar aún más el pronóstico , BCL2 se ha mostrado prometedor en estudios preliminares. [98]

Índice de pronóstico de Van Nuys

El índice de pronóstico de USC / Van Nuys (VNPI) clasifica el carcinoma ductal in situ (DCIS) en categorías de riesgo diferentes que pueden tratarse en consecuencia. [99]

Evaluaciones de comorbilidad

La elección de qué tratamiento recibir puede verse influenciada sustancialmente por las evaluaciones de comorbilidad .

Cánceres de mama familiares

Existe alguna evidencia de que los cánceres de mama que surgen en grupos familiares , como el síndrome de cáncer de mama hereditario y de ovario , pueden tener un pronóstico diferente. También tratamiento potencialmente diferente.

Notas

  1. ^ a b c d e Área por campo de alta potencia para algunos tipos de microscopio:
    • Olympus BX50, BX40 o BH2 o AO o Nikon con ocular de 15x: 0,096 mm 2
    • AO con ocular 10x: 0,12 mm 2
    • Nikon u Olympus con ocular de 10x: 0,16 mm 2
    • Leitz Ortholux: 0,27 mm 2
    • Leitz Diaplan: 0,31 mm 2
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