El clomifeno , también conocido como clomifeno , es un medicamento que se usa para tratar la infertilidad en mujeres que no ovulan , incluidas aquellas con síndrome de ovario poliquístico . [3] El uso da como resultado una mayor probabilidad de tener gemelos . [3] Se toma por vía oral una vez al día, con un ciclo de tratamiento que suele durar 5 días. [3]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Clomid, Serophene, otros [1] |
Otros nombres | Clomifeno; Cloramifeno; Cloramifeno; MRL-41; MRL / 41; NSC-35770 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Modulador selectivo del receptor de estrógenos ; Progonadotropina |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Alto (> 90%) |
Metabolismo | Hígado (con circulación enterohepática ) |
Vida media de eliminación | 5-6 días [2] |
Excreción | Principalmente heces , algunas en la orina. |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.011.826 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 26 H 28 Cl N O |
Masa molar | 405,966 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen dolor pélvico y sofocos . [3] Otros efectos secundarios pueden incluir cambios en la visión, vómitos, dificultad para dormir, cáncer de ovario y convulsiones . [3] [4] No se recomienda en personas con enfermedad hepática , sangrado vaginal anormal de causa desconocida o que estén embarazadas . [4] [5] El clomifeno pertenece a la familia de medicamentos moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) y es un medicamento no esteroideo. [5] [6] Actúa provocando la liberación de GnRH por el hipotálamo y, posteriormente, gonadotropina de la pituitaria anterior . [4]
El clomifeno fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1967. [3] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud , en la categoría "Inductores de la ovulación" (Lista complementaria). [7] Su introducción inició la era de la tecnología de reproducción asistida . [8]
También se ha encontrado que el clomifeno (particularmente el isómero de enclomifeno purificado) tiene una poderosa capacidad para aumentar o restaurar los niveles de testosterona en hombres con hipogonadismo. [9]
Usos médicos
Inducción de la ovulación
El clomifeno es una de las varias alternativas para la inducción de la ovulación en aquellas que son infértiles debido a la anovulación u oligoovulación . [10] Falta evidencia para el uso de clomifeno en aquellos que son infértiles sin una razón conocida. [11] En tales casos, los estudios han observado una tasa de embarazo clínico del 5,6% por ciclo con el tratamiento con clomifeno frente al 1,3% -4,2% por ciclo sin tratamiento. [10]
El momento adecuado de la administración del fármaco es importante; debe tomarse aproximadamente a partir del quinto día del ciclo y debe haber relaciones sexuales frecuentes . [5] [10] [12]
Los siguientes procedimientos pueden usarse para monitorear ciclos inducidos: [10]
- Monitorización folicular con ecografía vaginal , a partir de 4 a 6 días después de la última píldora. La ecografía transvaginal en serie puede revelar el tamaño y la cantidad de folículos en desarrollo. También puede proporcionar una presunta evidencia de ovulación, como el colapso repentino del folículo preovulatorio y un aumento del volumen de líquido en la bolsa rectouterina . Después de la ovulación, puede revelar signos de luteinización , como pérdida de márgenes foliculares claramente definidos y aparición de ecos internos.
- Niveles séricos de estradiol , a partir de 4 a 6 días después de la última píldora
- Prueba poscoital 1 a 3 días antes de la ovulación para comprobar si hay al menos 5 espermatozoides progresivos por HPF
- Adecuación del aumento de LH mediante pruebas de aumento de LH en orina 3 a 4 días después de la última píldora de clomifeno
- Progesterona lútea media, considerándose adecuada al menos 10 ng / ml 7-9 días después de la ovulación.
Dosificación repetida: este curso de tratamiento de 5 días se puede repetir cada 30 días. La dosis puede aumentarse en incrementos de 50 mg en ciclos posteriores hasta que se logre la ovulación. [10] El fabricante no recomienda usar clomifeno durante más de 6 ciclos. [5] [13]
Ya no se recomienda realizar un examen de ultrasonido para excluir cualquier agrandamiento ovárico residual significativo antes de cada nuevo ciclo de tratamiento. [10]
Otros usos
El clomifeno también se ha utilizado con otras tecnologías de reproducción asistida para aumentar las tasas de éxito de estas otras modalidades. [14]
El clomifeno a veces se usa en el tratamiento del hipogonadismo masculino como alternativa a la terapia de reemplazo de testosterona . [15] El medicamento se ha utilizado en dosis de 20 a 50 mg tres veces por semana a una vez al día para esta indicación. [16] Se ha encontrado que aumenta los niveles de testosterona de 2 a 2,5 veces en hombres con hipogonadismo en tales dosis. [15] [16] A pesar de que se cuestiona el uso de cuestionarios en los ensayos comparativos de reemplazo de testosterona, se ha observado el menor costo del clomifeno, los beneficios terapéuticos y el mayor valor para la mejora del hipogonadismo. [17]
El clomifeno consta de dos estereoisómeros en igual proporción: enclomifeno y zuclomifeno. El zuclomifeno tiene propiedades pro-estrogénicas, mientras que el enclomifeno es pro-androgénico, es decir, promueve la producción de testosterona mediante la estimulación del eje HPG . Por esta razón, se ha descubierto que el isómero de enclomifeno purificado es dos veces más eficaz para aumentar la testosterona en comparación con la mezcla estándar de ambos isómeros. [9] Además, el enclomifeno tiene una vida media de solo 10 horas, pero el zuclomifeno tiene una vida media de 30 días; por lo tanto, si el objetivo es aumentar la testosterona, la ingesta regular de clomifeno puede producir efectos pro-estrogénicos mucho más duraderos que los efectos pro-androgénicos. .
El clomifeno se ha utilizado en el tratamiento de la ginecomastia . [18] Se ha descubierto que es útil en el tratamiento de algunos casos de ginecomastia, pero no es tan eficaz como el tamoxifeno o el raloxifeno para esta indicación. [19] Ha mostrado resultados variables para la ginecomastia (probablemente porque el isómero de zuclomifeno es estrogénico) y, por lo tanto, no se recomienda para el tratamiento de la afección. [20] Es probable que el isómero enclomifeno puro sea más eficaz que el clomifeno en el tratamiento de la ginecomastia, debido a la falta del isómero zuclomifeno (como se indicó anteriormente).
Debido a su semivida prolongada, el zuclomifeno se puede detectar en la orina durante al menos 261 días después de la interrupción [21] (261 días después de la interrupción con una semivida de 30 días, todavía se excreta un 0,24% del nivel máximo de zuclomifeno, mientras que con una vida media de 10 horas, el enclomifeno alcanza el mismo nivel de 0,24% en menos de 4 días).
Debido a su potencial para aumentar la testosterona, el clomifeno figura como prohibido para el uso de deportistas competitivos, tanto dentro como fuera de competición, por la Agencia Mundial Antidopaje , en ausencia de una etiología orgánica de hipogonadismo primario .
Contraindicaciones
Las contraindicaciones incluyen alergia al medicamento, embarazo, problemas hepáticos previos, sangrado vaginal anormal de causa poco clara, quistes ováricos distintos de los debidos al síndrome de ovario poliquístico, problemas suprarrenales o tiroideos no tratados y tumores pituitarios . [5]
Efectos secundarios
La reacción adversa al fármaco más común asociada con el uso de clomifeno (> 10% de las personas) es el agrandamiento ovárico reversible. [5]
Los efectos menos comunes (1 a 10% de las personas) incluyen síntomas visuales (visión borrosa, visión doble , moscas volantes, sensibilidad ocular a la luz , escotomas ), dolores de cabeza, sofocos vasomotores (o sofocos ), sensibilidad a la luz y constricción de la pupila, sangrado uterino anormal y / o malestar abdominal. [5]
Los eventos adversos raros (<1% de las personas) incluyen: niveles altos de triglicéridos en sangre , inflamación del hígado , calvicie reversible y / o síndrome de hiperestimulación ovárica . [5]
El clomifeno puede provocar ovulación múltiple, lo que aumenta las posibilidades de tener gemelos (10% de los nacimientos en lugar de ~ 1% en la población general) y trillizos .
Las tasas de defectos de nacimiento y abortos espontáneos no parecen cambiar con el uso de clomifeno para la fertilidad. [5] El clomifeno se ha asociado con anomalías hepáticas y un par de casos de hepatotoxicidad . [22]
Riesgo de cáncer
Algunos estudios han sugerido que el clomifeno, si se usa durante más de un año, puede aumentar el riesgo de cáncer de ovario . [11] Este puede ser el caso solo en aquellas que nunca han estado embarazadas y no lo están. [13] Los estudios posteriores no han apoyado esos hallazgos. [10] [23]
Se ha demostrado que el clomifeno está asociado con un mayor riesgo de melanomas malignos y cáncer de tiroides . [2] El riesgo de cáncer de tiroides no se asoció con el número de embarazos llevados a la viabilidad. [24]
Farmacología
Farmacodinamia
Actividad moduladora selectiva del receptor de estrógeno
El clomifeno es un derivado de trifeniletileno no esteroideo que actúa como un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM). [14] Consiste en una mezcla racémica de zuclomifeno (~ 38%) y enclomifeno (~ 62%), cada uno de los cuales tiene propiedades farmacológicas únicas. [25] Es un agonista y antagonista mixto del receptor de estrógeno (RE). El clomifeno activa el ERα en el contexto de niveles bajos de estrógeno en la línea de base y bloquea parcialmente el receptor en el contexto de niveles de estrógeno en la línea de base alta. [16] Por el contrario, es un antagonista del ERβ . [16] El clomifeno tiene efectos antiestrogénicos en el útero . [26] Hay poca investigación clínica sobre la influencia del clomifeno en muchos tejidos diana, como los lípidos , el sistema cardiovascular y las mamas . [26] [27] Se han observado efectos positivos del clomifeno en los huesos . [16] [26] [27] Se ha descubierto que el clomifeno reduce los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en las mujeres. [28]
El clomifeno es un ligando ER de acción prolongada , con una retención nuclear de más de 48 horas. [29] El clomifeno es un profármaco que se activa a través de vías metabólicas similares a las de los SERM de trifeniletileno relacionados, tamoxifeno y toremifeno . [30] [31] La afinidad del clomifeno por el RE en relación con el estradiol varía de 0,1 a 12% en diferentes estudios, que es similar al rango del tamoxifeno (0,06 a 16%). [32] [33] [34] El 4-hidroxiclomifeno, un metabolito activo principal del clomifeno, y el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno), un metabolito activo principal del tamoxifeno, muestran entre un 89% y un 251% y entre un 41% y un 246% de la afinidad del estradiol para la ER en humanos MCF-7 de cáncer de mama células , respectivamente. [35] [36] Las afinidades ER de los isómeros de 4-hidroxiclomifeno fueron 285% para ( E ) -4-hidroxiclomifeno y 16% para ( Z ) -4-hidroxiclomifeno en relación con estradiol. [35] El 4-hidroxi- N -desmetilclomifeno tiene una afinidad similar al 4-hidroxiclomifeno por el RE. [31] En un estudio, las afinidades del clomifeno y sus metabolitos por el ERα fueron ~ 100 nM para el clomifeno, ~ 2,4 nM para el 4-hidroxiclomifeno, ~ 125 nM para el N -desmetilclomifeno y ~ 1,4 nM para el 4-hidroxi- N -desmetilclomifeno. [31]
Aunque el clomifeno tiene algún efecto estrogénico , se cree que la propiedad antiestrogénica es la fuente principal para estimular la ovulación . [3] El clomifeno parece actuar principalmente en el hipotálamo donde agota los RE hipotalámicos y bloquea el efecto de retroalimentación negativa del estradiol endógeno circulante , que a su vez da como resultado un aumento en la frecuencia del pulso de la hormona liberadora de gonadotropina hipotalámica (GnRH) y las concentraciones circulantes de folículos -hormona estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH).
En el ciclo hormonal fisiológico femenino normal, a los 7 días de la ovulación , los niveles altos de estrógeno y progesterona producidos a partir del cuerpo lúteo inhiben la GnRH, FSH y LH en el hipotálamo y la hipófisis anterior. Si la fertilización no ocurre en el período posterior a la ovulación, el cuerpo lúteo se desintegra debido a la falta de gonadotropina coriónica humana (hCG). Esto normalmente lo produciría el embrión en un esfuerzo por mantener los niveles de progesterona y estrógeno durante el embarazo.
Terapéuticamente, el clomifeno se administra al comienzo del ciclo menstrual . Por lo general, se prescribe a partir del día 3 y continúa durante 5 días. En ese momento, los niveles de FSH aumentan de manera constante, lo que provoca el desarrollo de algunos folículos. Los folículos, a su vez, producen el estrógeno, que circula en el suero. En presencia de clomifeno, el cuerpo percibe un nivel bajo de estrógeno, similar al día 22 del ciclo anterior. Dado que el estrógeno ya no puede ejercer una retroalimentación negativa eficaz sobre el hipotálamo, la secreción de GnRH se vuelve pulsátil más rápidamente, lo que da lugar a una mayor liberación de gonadotropina hipofisaria. (Los pulsos más rápidos y de menor amplitud de GnRH conducen a un aumento de la secreción de LH y FSH, mientras que los pulsos más irregulares y de mayor amplitud de GnRH conducen a una disminución en la proporción de LH a FSH). El aumento de los niveles de FSH provoca el crecimiento de más folículos ováricos, y posteriormente la ruptura de los folículos que resulta en la ovulación. La ovulación ocurre con mayor frecuencia de 6 a 7 días después de un ciclo de clomifeno.
En hombres normales, se ha descubierto que 50 mg / día de clomifeno durante 8 meses aumenta los niveles de testosterona en alrededor de 870 ng / dL en hombres más jóvenes y alrededor de 490 ng / dL en hombres de edad avanzada. [16] Los niveles de estradiol aumentaron en 62 pg / ml en los hombres más jóvenes y en 40 pg / ml en los hombres de edad avanzada. [16] Estos hallazgos sugieren que los progonadotropic efectos de clomifeno son más fuertes en los hombres más jóvenes que en los hombres mayores. [16] En hombres con hipogonadismo , se ha encontrado que el clomifeno aumenta los niveles de testosterona de 293 a 362 ng / dL y los niveles de estradiol de 5,5 a 13 pg / ml. [16] En un estudio clínico grande de hombres con niveles bajos de testosterona (<400 ng / dL), 25 mg / día de clomifeno aumentaron los niveles de testosterona de 309 ng / dL a 642 ng / dL después de 3 meses de terapia. [37] No se observaron cambios significativos en los niveles de colesterol HDL , triglicéridos , glucosa en ayunas o prolactina , aunque los niveles de colesterol total disminuyeron significativamente. [16] [37]
Medicamento | Seno | Hueso | Hígado | Útero | Vagina | Cerebro | ||||||||
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Lípidos | Coagulación | SHBG | IGF-1 | Sofocos | Gonadotropinas | |||||||||
Estradiol | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
"SERM ideal" | - | + | + | ± | ± | ± | - | + | + | ± | ||||
Bazedoxifeno | - | + | + | + | + | ? | - | ± | - | ? | ||||
Clomifeno | - | + | + | ? | + | + | - | ? | - | ± | ||||
Lasofoxifeno | - | + | + | + | ? | ? | ± | ± | - | ? | ||||
Ospemifeno | - | + | + | + | + | + | ± | ± | - | ± | ||||
Raloxifeno | - | + | + | + | + | + | ± | - | - | ± | ||||
Tamoxifeno | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
Toremifeno | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
Efecto: + = Estrógeno / agonista . ± = Mixto o neutro. - = Antiestrogénico / antagonista . Nota: Los SERM generalmente aumentan los niveles de gonadotropina en hombres hipogonadales y eugonadales, así como en mujeres premenopáusicas (antiestrogénico), pero disminuyen los niveles de gonadotropina en mujeres posmenopáusicas (estrogénico). Fuentes: Ver plantilla. |
Otras actividades
El clomifeno es un inhibidor de la conversión de desmosterol en colesterol por la enzima 24-deshidrocolesterol reductasa . [38] [39] Las preocupaciones sobre la posible inducción de desmosterolosis y síntomas asociados como cataratas e ictiosis con exposición prolongada impidieron el uso de clomifeno en el tratamiento del cáncer de mama. [38] [39] Se ha encontrado que el uso continuo de clomifeno aumenta los niveles de desmosterol en un 10% y se ha informado que las altas dosis continuas de clomifeno (200 mg / día) producen alteraciones visuales . [40] [41]
Farmacocinética
El clomifeno produce N -desmetilclomifeno , clomifenóxido ( N -óxido de clomifeno), 4-hidroxiclomifeno y 4-hidroxi- N -desmetilclomifeno como metabolitos . [42] [43] El clomifeno es un profármaco más importante de 4-hidroxiclomifeno y 4-hidroxi- N -desmetilclomifeno, que son los más activos de sus metabolitos. [30] [31] En un estudio, los niveles máximos después de una dosis única de 50 mg de clomifeno fueron 20,37 nmol / L para clomifeno, 0,95 nmol / L para 4-hidroxiclomifeno y 1,15 nmol / L para 4-hidroxi- N - desmetilclomifeno. [42]
El clomifeno tiene un inicio de acción de 5 a 10 días después del curso del tratamiento y una vida media de eliminación de aproximadamente 5 días. En un estudio, después de una dosis única de 50 mg de clomifeno, la vida media del clomifeno fue de 128 horas (5,3 días), la del 4-hidroxiclomifeno fue de 13 horas y la del 4-hidroxi- N -desmetilclomifeno fue de 15 horas. [42] Los individuos con el alelo CYP2D6 * 10 mostraron semividas más largas para el 4-hidroxiclomifeno y el 4-hidroxi- N -desmetilclomifeno. [42]
La mayor parte del metabolismo del clomifeno ocurre en el hígado , donde sufre una recirculación enterohepática . El clomifeno y sus metabolitos se excretan principalmente a través de las heces (42%) y la excreción puede ocurrir hasta 6 semanas después de la interrupción. [25]
Química
El clomifeno es un derivado de trifeniletileno . Es una mezcla de dos isómeros geométricos , enclomifeno ( (E) -clomifeno) y zuclomifeno ( (Z) -clomifeno). Se ha descubierto que estos dos isómeros contribuyen a las propiedades estrogénicas y antiestrogénicas mixtas del clomifeno. [8]
Historia
Un equipo de William S. Merrell Chemical Company dirigido por Frank Palopoli sintetizó clomifeno en 1956; después de que se confirmara su actividad biológica, se presentó una patente y se emitió en noviembre de 1959. [8] [44] Los científicos de Merrell habían sintetizado previamente clorotrianiseno y etamoxitrifetol . [8] El clomifeno se estudió en el tratamiento del cáncer de mama avanzado durante el período de 1964 a 1974 y se encontró que era eficaz, pero se abandonó debido a preocupaciones sobre la desmosterolosis con un uso prolongado. [38] [45] [46] Sin embargo, el uso a corto plazo (por ejemplo, de días a meses) no generó las mismas preocupaciones y el clomifeno continuó estudiándose para otras indicaciones. [39] [40]
Antiestrógeno | Dosis | Años) | Tasa de respuesta | Toxicidad |
---|---|---|---|---|
Etamoxitrifetol | 500–4,500 mg / día | 1960 | 25% | Episodios psicóticos agudos |
Clomifeno | 100–300 mg / día | 1964-1974 | 34% | Miedo a las cataratas |
Nafoxidina | 180-240 mg / día | 1976 | 31% | Cataratas , ictiosis , fotofobia |
Tamoxifeno | 20 a 40 mg / día | 1971-1973 | 31% | Trombocitopenia transitoria a |
Notas a pie de página: a = "La ventaja particular de este medicamento es la baja incidencia de efectos secundarios molestos (25)". "Los efectos secundarios solían ser triviales (26)". Fuentes: [45] [47] |
Los estudios clínicos se llevaron a cabo bajo una solicitud de nuevo fármaco en investigación ; el clomifeno era el tercer fármaco por el que se había presentado una IND en virtud de la Enmienda Kefauver Harris de 1962 de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos que se aprobó en respuesta a la tragedia de la talidomida . [8] Fue aprobado para su comercialización en 1967 bajo la marca Clomid. [8] [48] Se utilizó por primera vez para tratar casos de oligomenorrea, pero se amplió para incluir el tratamiento de la anovulación cuando las mujeres sometidas a tratamiento tenían tasas de embarazo más altas de lo esperado. [49]
Se considera ampliamente que el medicamento ha sido una revolución en el tratamiento de la infertilidad femenina, el comienzo de la era moderna de la tecnología de reproducción asistida y el comienzo de lo que, en palabras de Eli Y. Adashi , fue "el inicio de la epidemia de nacimientos ". [8] [50]
La compañía fue adquirida por Dow Chemical en 1980, [51] [52] y en 1989 Dow Chemical adquirió el 67 por ciento de participación de Marion Laboratories, que pasó a llamarse Marion Merrell Dow. [51] En 1995 Hoechst AG adquirió el negocio farmacéutico de Marion Merrell Dow. [53] Hoechst, a su vez, se convirtió en parte de Aventis en 1999, [54] : 9-11 y posteriormente en parte de Sanofi . [55] Se convirtió en el fármaco más recetado para la inducción de la ovulación para revertir la anovulación u oligoovulación . [56]
sociedad y Cultura
Nombres de marca
El clomifeno se comercializa con muchas marcas en todo el mundo, incluidas Beclom, Bemot, Biogen, Blesifen, Cloramifeno, Clofert, Clomene, ClomHEXAL, Clomi, Clomid, Clomidac, Clomifeno, Clomifencitrato, Clomifeno, Clomifeno, Citrasifeno, Clomifeno, citrato de clomifeno, Clomifeno Clomihexal, Clomiphen, Clomiphene, Clomiphene Citrate, Cloninn, Clostil, Clostilbegyt, Clovertil, Clovul, Dipthen, Dufine, Duinum, Fensipros, Fertab, Fertec, Fertex, Ferticlo, Fertil, Fertilan, Fertilphen, Fertilphen, Fertyl , Fetrop, Folistim, Genoclom, Genozym, Hete, I-Clom, Ikaclomin, Klofit, Klomen, Klomifen, Lomifen, MER 41, Milophene, Ofertil, Omifin, Ova-mit, Ovamit, Ovinum, Ovipreg, Ovofar, Ovuleton, Pergotime, Pinfetil, Profertil, Prolifen, Provula, Reomen, Serofene, Serophene, Serpafar, Serpafar, Surole, Tocofeno y Zimaquin. [1]
Regulación
El clomifeno está incluido en la lista de agentes antidopaje ilegales en el deporte de la Agencia Mundial Antidopaje . [57] Se incluye en la lista porque es una "sustancia antiestrogénica".
Investigar
El clomifeno se ha utilizado casi exclusivamente para la inducción de la ovulación en mujeres premenopáusicas y se ha estudiado de forma muy limitada en mujeres posmenopáusicas . [58]
El clomifeno se estudió para el tratamiento y la prevención del cáncer de mama , pero los problemas de toxicidad llevaron al abandono de esta indicación, al igual que el descubrimiento del tamoxifeno . [59] Al igual que el fármaco triparanol estructuralmente relacionado , se sabe que el clomifeno inhibe la enzima 24-deshidrocolesterol reductasa y aumenta los niveles de desmosterol circulante , lo que lo hace desfavorable para un uso prolongado en el cáncer de mama debido al riesgo de efectos secundarios como cataratas irreversibles . [60] [61]
Referencias
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enlaces externos
- "Clomifeno" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.