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No confundir con clonazepam o clonidina .

Clozapina
Fórmula esquelética de clozapina
Modelo de palo y bola de la molécula de clozapina
Datos clinicos
Nombres comercialesClozaril, Leponex, Versacloz, otros [1]
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa691001
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : C
Vías de administraciónPor vía oral , inyección intramuscular.
Clase de drogaAntipsicótico atípico
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad60 a 70%
MetabolismoHígado , por varias isoenzimas CYP
Vida media de eliminación4 a 26 horas (valor medio 14,2 horas en condiciones de estado estacionario)
Excreción80% en estado metabolizado: 30% biliar y 50% renal
Identificadores
  • 8-cloro-11- (4-metilpiperazin-1-il) -5 H dibenzo [ b , e ] [1,4] diazepina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.024.831 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 18 H 19 Cl N 4
Masa molar326,83  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Punto de fusion183 ° C (361 ° F)
solubilidad en agua0,1889 [2]  mg / ml (20 ° C)
  • CN1CCN (CC1) C2 = Nc3cc (ccc3Nc4c2cccc4) Cl
  • EnChI = 1S / C18H19ClN4 / c1-22-8-10-23 (11-9-22) 18-14-4-2-3-5-15 (14) 20-16-7-6-13 (19) 12-17 (16) 21-18 / h2-7,12,20H, 8-11H2,1H3 chequeY
  • Clave: QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N chequeY
  (verificar)

La clozapina , vendida bajo la marca Clozaril entre otros, [1] es un medicamento antipsicótico atípico . [3] Los médicos lo recetan principalmente a personas diagnosticadas con esquizofrenia después de probar otros medicamentos antipsicóticos. [3] En aquellos diagnosticados con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo , puede disminuir la tasa de comportamiento suicida . [3] Es más eficaz que los antipsicóticos típicos , [ aclaración necesaria ] particularmente en aquellos que son resistentes al tratamiento. [4] [5]Se usa por vía oral [3] o por inyección en un músculo . [6]

La clozapina está asociada con un riesgo relativamente alto de glóbulos blancos bajos (agranulocitosis), una condición de inmunidad suprimida que puede resultar en la muerte. [3] Para disminuir este riesgo, se recomienda que el recuento de glóbulos blancos se controle con regularidad. [3] Otros riesgos graves incluyen convulsiones , inflamación del corazón , niveles altos de azúcar en sangre , estreñimiento y, en las personas mayores con psicosis como resultado de la demencia , un mayor riesgo de muerte. [3] [7] [8] Los efectos adversos comunes incluyen somnolencia , aumento de la producción de saliva,presión arterial baja , visión borrosa y mareos . [3] El trastorno del movimiento potencialmente permanente, la discinesia tardía, se presenta en aproximadamente el 5% de las personas. [7] Su mecanismo de acción no está del todo claro. [3]

En un metanálisis comparativo en red de 15 fármacos antipsicóticos, la clozapina fue significativamente más eficaz que todos los demás fármacos. [9]

La clozapina se fabricó por primera vez en 1956 y se vendió comercialmente en 1972. [10] [11] Fue el primer antipsicótico atípico. [12] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más seguros y efectivos necesarios en un sistema de salud . [13] Está disponible como medicamento genérico . [3]

Usos clínicos [ editar ]

La clozapina es un fármaco antipsicótico atípico que se utiliza principalmente en personas que no responden o son intolerantes a otros antipsicóticos. [4] Esto significa que los médicos no estaban satisfechos con la forma en que respondieron a al menos dos antipsicóticos diferentes . [14] También se puede utilizar para el tratamiento de la psicosis secundaria a la enfermedad de Parkinson . [15]

La clozapina generalmente se prescribe en tabletas o en forma líquida, [3] sin embargo, está disponible una formulación inyectable intramuscular de acción corta sin licencia . No es una inyección de depósito, sino que tiene una duración de acción similar a la de la clozapina por vía oral. En los EE. UU., La formulación inyectable se usa en personas diagnosticadas como esquizofrénicas que pueden rechazar la clozapina por vía oral. [6] El Relator Especial de las Naciones Unidas sobre la Tortura ha calificado esto como una violación de los derechos humanos y un trato cruel o inhumano. [dieciséis]La forma inyectable implica una administración dolorosa, las dosis más altas implican la inyección en varios sitios simultáneamente y un control incluso más estricto que la clozapina oral (a menudo se extraen muestras de sangre para análisis de personas que no lo consienten). [6]

La tasa de recaídas es menor y la aceptabilidad del paciente es mejor. [4] [se necesita aclaración ] Existe alguna evidencia de que la clozapina puede reducir la frecuencia del uso de drogas como delito . [17]

Puede ser mejor que otros antipsicóticos en personas con esquizofrenia y enfermedad de Parkinson . [18] [ aclaración necesaria ]

Efectos adversos [ editar ]

La clozapina puede provocar efectos adversos graves y potencialmente mortales. Los efectos comunes incluyen estreñimiento , enuresis nocturna, babeo nocturno , rigidez muscular , sedación , temblores , hipotensión ortostática , hiperglucemia y aumento de peso . El riesgo de desarrollar síntomas extrapiramidales , como discinesia tardía, es inferior al de los antipsicóticos típicos; esto puede deberse a los efectos anticolinérgicos de la clozapina. Los síntomas extrapiramidales pueden desaparecer un poco después de que una persona cambia de otro antipsicótico a clozapina. [19]

La clozapina incluye cinco advertencias de recuadro negro , que incluyen advertencias de agranulocitosis , depresión del sistema nervioso central , leucopenia , neutropenia , trastorno convulsivo, supresión de la médula ósea , demencia, hipotensión, miocarditis, hipotensión ortostática (con o sin síncope ) y convulsiones. [20] La reducción del umbral de convulsiones puede estar relacionada con la dosis y la titulación inicial lenta de la dosis puede disminuir el riesgo de precipitar las convulsiones. La titulación lenta de la dosis también puede disminuir el riesgo de hipotensión ortostática y otros efectos secundarios cardiovasculares adversos. [21]

Muchos hombres han experimentado el cese de la eyaculación durante el orgasmo como efecto secundario de la clozapina, aunque esto no está documentado en las guías oficiales de medicamentos. [22]

Sin embargo, muchos efectos secundarios se pueden controlar y es posible que no justifiquen la interrupción del tratamiento. [23]

Agranulocitosis [ editar ]

Artículo principal: Agranulocitosis

La clozapina lleva una advertencia de recuadro negro para la agranulocitosis inducida por fármacos (recuento reducido de glóbulos blancos). Sin control, la agranulocitosis ocurre en aproximadamente el 1% de las personas que toman clozapina durante los primeros meses de tratamiento; [24] el riesgo de desarrollarlo es más alto alrededor de los tres meses de tratamiento, y disminuye sustancialmente a partir de entonces, a menos del 0,01% después de un año. [25]

La agranulocitosis inducida por clozapina puede ser transitoria. [26]

Las pruebas rápidas en el lugar de atención pueden simplificar el seguimiento de la agranulocitosis. [27]

Los primeros hallazgos sugieren que el uso concomitante del factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) para mantener el recuento de neutrófilos durante la reexposición después de la neutropenia es seguro y eficaz. Pero, si la agranulocitosis ocurriera más tarde, habría poca o ninguna alternativa terapéutica que normalmente sería GCSF. [28] [29]

Toxicidad cardíaca [ editar ]

La miocarditis es un efecto a veces fatal de la clozapina, que generalmente se desarrolla dentro del primer mes de inicio. [30] Las primeras manifestaciones de la enfermedad son fiebre, que puede ir acompañada de síntomas asociados con infecciones del tracto respiratorio superior, gastrointestinal o urinario. Por lo general , la proteína C reactiva (PCR) aumenta con el inicio de la fiebre y los aumentos de la enzima cardíaca, la troponina , se producen hasta 5 días después. Las pautas de seguimiento recomiendan controlar la PCR y la troponina al inicio del estudio y semanalmente durante las primeras 4 semanas después del inicio de la clozapina y observar al paciente para detectar signos y síntomas de enfermedad. [31] Signos de insuficiencia cardíacason menos comunes y pueden desarrollarse con el aumento de la troponina. Un estudio reciente de casos y controles encontró que el riesgo de miocarditis inducida por clozapina aumenta con el aumento de la tasa de titulación de la dosis de clozapina, el aumento de la edad y el valproato de sodio concomitante. [32]

Hipomotilidad gastrointestinal [ editar ]

Otro espectro de efectos poco reconocido y potencialmente mortal es la hipomotilidad gastrointestinal, que puede manifestarse como estreñimiento severo , impactación fecal , íleo paralítico , obstrucción intestinal , megacolon agudo, isquemia o necrosis . [33] Se ha demostrado que la hipomotilidad colónica ocurre en hasta el 80% de las personas a las que se les prescribe clozapina cuando la función gastrointestinal se mide objetivamente utilizando marcadores radiopacos . [34] La hipomotilidad gastrointestinal inducida por clozapina actualmente tiene una tasa de mortalidad más alta que el efecto secundario más conocido de la agranulocitosis. [35]Una revisión Cochrane encontró poca evidencia para ayudar a orientar las decisiones sobre el mejor tratamiento para la hipomotilidad gastrointestinal causada por la clozapina y otros medicamentos antipsicóticos . [36] Se ha demostrado que la vigilancia de la función intestinal y el uso preventivo de laxantes en todas las personas tratadas con clozapina mejora los tiempos de tránsito colónico y reduce las secuelas graves. [37]

Hipersalivación [ editar ]

La hipersalivación, o la producción excesiva de saliva, es uno de los efectos adversos más comunes de la clozapina (30-80%). [38] La producción de saliva es especialmente molesta por la noche y a primera hora de la mañana, ya que la inmovilidad del sueño impide la eliminación normal de la saliva al tragar que se produce durante el día. [38] Mientras que la clozapina es un antagonista muscarínico en los receptores M1 , M2 , M3 y M5 , la clozapina es un agonista completo en el subconjunto M4 . Debido a que M4 se expresa en gran medida en la glándula salival , se cree que su actividad agonista de M4 es responsable de la sialorrea. [39]La hipersalivación inducida por clozapina es probablemente un fenómeno relacionado con la dosis y tiende a empeorar cuando se inicia la medicación por primera vez. [38] Además de disminuir la dosis o ralentizar el ajuste de la dosis inicial, otras intervenciones que han mostrado algún beneficio incluyen medicamentos anticolinérgicos de absorción sistémica como difenhidramina [38] y medicamentos anticolinérgicos tópicos como bromuro de ipratropio . [40] La sialorrea leve se puede controlar durmiendo con una toalla sobre la almohada por la noche. [40]

Sistema nervioso central [ editar ]

Los efectos secundarios del SNC incluyen somnolencia , vértigo , dolor de cabeza , temblor , síncope , alteraciones del sueño , pesadillas , inquietud, acinesia , agitación , convulsiones , rigidez , acatisia , confusión , fatiga , insomnio , hipercinesia , debilidad , letargo , ataxia , dificultad para hablar , depresión , tirones mioclónicosy ansiedad . Rara vez se ven delirios , alucinaciones , delirio , amnesia , aumento o disminución de la libido , paranoia e irritabilidad , EEG anormal , empeoramiento de la psicosis , parestesia , estado epiléptico y síntomas obsesivo compulsivos . Al igual que otros antipsicóticos, rara vez se ha sabido que la clozapina cause síndrome neuroléptico maligno . [41]

Incontinencia urinaria [ editar ]

La clozapina está relacionada con la incontinencia urinaria , [42] aunque su apariencia puede no ser reconocida. [43]

Efectos de abstinencia [ editar ]

La abstinencia brusca puede provocar efectos de rebote colinérgico , trastornos graves del movimiento y psicosis. Los médicos han recomendado que los pacientes, las familias y los cuidadores sean conscientes de los síntomas y riesgos de la abstinencia abrupta de clozapina. Al suspender la clozapina, se recomienda una reducción gradual de la dosis para reducir la intensidad de los efectos de la abstinencia. [44] [45]

Aumento de peso y diabetes [ editar ]

Además de la hiperglucemia , los pacientes tratados con clozapina suelen experimentar un aumento de peso significativo . [46] Se ha demostrado que el metabolismo deficiente de la glucosa y la obesidad son componentes del síndrome metabólico y pueden aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular . Los datos sugieren que es más probable que la clozapina cause efectos metabólicos adversos que algunos de los otros antipsicóticos atípicos . [47] Un estudio ha establecido que la olanzapina y la clozapina alteran el metabolismo al hacer que el cuerpo tome preferentemente su energía de la grasa.(en lugar de privilegiar los carbohidratos). Si los niveles de carbohidratos permanecen altos, el cuerpo desarrolla resistencia a la insulina (lo que causa diabetes ). [48]

Sobredosis [ editar ]

Se han informado muertes por sobredosis de clozapina, aunque se han sobrevivido a sobredosis> 4000 mg. [49]

Interacciones farmacológicas [ editar ]

La fluvoxamina inhibe el metabolismo de la clozapina, lo que provoca un aumento significativo de los niveles sanguíneos de clozapina. [50]

Cuando la carbamazepina se usa concomitantemente con clozapina, se ha demostrado que disminuye los niveles plasmáticos de clozapina de manera significativa, disminuyendo así los efectos beneficiosos de la clozapina. [51] [52] Se debe controlar a los pacientes para detectar "efectos terapéuticos disminuidos de la clozapina si se inicia o aumenta la carbamazepina". Si se interrumpe el tratamiento con carbamazepina o se reduce la dosis de carbamazepina, se deben controlar los efectos terapéuticos de la clozapina. El estudio recomienda que la carbamazepina no se use al mismo tiempo que clozapina debido al aumento del riesgo de agranulocitosis . [53]

La ciprofloxacina es un inhibidor de CYP1A2 y la clozapina es un sustrato principal de CYP1A2. Un estudio aleatorizado informó un aumento de la concentración de clozapina en sujetos que tomaban simultáneamente ciprofloxacino . [54] Por lo tanto, la información de prescripción de clozapina recomienda "reducir la dosis de clozapina en un tercio de la dosis original" cuando se agregan ciprofloxacina y otros inhibidores de CYP1A2 a la terapia, pero una vez que ciprofloxacina se retira de la terapia, se recomienda volver a administrar clozapina. a la dosis original. [55]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

Ver también: Antipsicótico atípico § Farmacodinamia y Antipsicótico § Comparación de medicamentos
La clozapina y norclozapine de unión [56] [57]
ProteínaCZP K i ( nM )NDMC K i ( nM )
5-HT 1A123,713,9
5-HT 1B519406,8
5-HT 1D1.356476,2
5-HT 2A5.3510,9
5-HT 2B8,372.8
5-HT 2C9.4411,9
5-HT 3241272.2
5-HT 5A3.857350,6
5-HT 613.4911,6
5-HT 717,9560,1
α 1A1,62104,8
α 1B785,2
α 2A37137,6
α 2B26,595,1
α 2C6117,7
β 15,0006.239
β 21,6504.725
D 1266.2514.3
D 2157101,4
D 3269.08193,5
D 426,3663,94
D 5255,33283,6
H 11,133.4
H 2153345,1
H 3> 10,000> 10,000
H 46651.028
M 16.1767,6
M 236,67414,5
M 319.2595,7
M 415,33169,9
M 515,535,4
SERT1,624316,6
NETO3,168493,9
DAT> 10,000> 10,000
Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio. Todos los datos son para proteínas humanas clonadas. [56] [57]

La clozapina se clasifica como un fármaco antipsicótico atípico porque se une a los receptores de serotonina y dopamina . [58]

La clozapina es un antagonista de la subunidad 5-HT 2A del receptor de serotonina, que supuestamente mejora la depresión, la ansiedad y los síntomas cognitivos negativos asociados con la esquizofrenia. [59] [60]

También se ha demostrado una interacción directa de la clozapina con el receptor GABA B. [61] Los ratones con deficiencia del receptor GABA B exhiben niveles aumentados de dopamina extracelular y un comportamiento locomotor alterado equivalente al de los modelos animales con esquizofrenia. [62] Los agonistas del receptor GABA B y los moduladores alostéricos positivos reducen los cambios locomotores en estos modelos. [63]

La clozapina induce la liberación de glutamato y D-serina , un agonista en el sitio de glicina del receptor NMDA , de los astrocitos , [64] y reduce la expresión de transportadores de glutamato astrocíticos . Estos son efectos directos que también están presentes en cultivos de células de astrocitos que no contienen neuronas. La clozapina previene la expresión alterada del receptor de NMDA causada por los antagonistas del receptor de NMDA. [sesenta y cinco]

Farmacocinética [ editar ]

N - desmetilclozapina (norclozapina), el principal metabolito activo de la clozapina.

La absorción de clozapina es casi completa después de la administración oral, pero la biodisponibilidad oral es sólo del 60 al 70% debido al metabolismo de primer paso . El tiempo para alcanzar la concentración máxima después de la administración oral es de aproximadamente 2,5 horas y la comida no parece afectar la biodisponibilidad de la clozapina. Sin embargo, se demostró que la coadministración de alimentos disminuye la tasa de absorción. [66] La vida media de eliminación de la clozapina es de aproximadamente 14 horas en condiciones de estado estacionario (que varía con la dosis diaria).

La clozapina se metaboliza extensamente en el hígado, a través del sistema del citocromo P450 , a metabolitos polares adecuados para su eliminación en la orina y las heces. El principal metabolito, norclozapina ( desmetilclozapina ), es farmacológicamente activo. La isoenzima 1A2 del citocromo P450 es la principal responsable del metabolismo de la clozapina, pero también parecen desempeñar funciones 2C, 2D6 , 2E1 y 3A3 / 4 . Agentes que inducen (p. Ej., Humo de cigarrillo) o inhiben (p. Ej., Teofilina , ciprofloxacina , fluvoxamina) CYP1A2 puede aumentar o disminuir, respectivamente, el metabolismo de la clozapina. Por ejemplo, la inducción del metabolismo provocada por el tabaquismo significa que los fumadores necesitan hasta el doble de la dosis de clozapina en comparación con los no fumadores para alcanzar una concentración plasmática equivalente. [67]

También se pueden controlar los niveles plasmáticos de clozapina y norclozapina (desmetilclozapina), aunque muestran un grado significativo de variación y son más altos en las mujeres y aumentan con la edad. [68] Se ha demostrado que la monitorización de los niveles plasmáticos de clozapina y norclozapina es útil para evaluar el cumplimiento, el estado metabólico, la prevención de la toxicidad y la optimización de la dosis. [67]

Química [ editar ]

La clozapina es una dibenzodiazepina que está estructuralmente relacionada con la loxapina . Es ligeramente soluble en agua, soluble en acetona y muy soluble en cloroformo . Su solubilidad en agua es de 0,1889 mg / L (25 ° C). [2] Su fabricante, Novartis, afirma una solubilidad de <0,01% en agua (<100 mg / L). [69]

Síntesis [ editar ]

Detección en fluidos corporales [ editar ]

Historia [ editar ]

La clozapina fue sintetizada en 1956 [10] por Wander AG, una compañía farmacéutica suiza, basándose en la estructura química del antidepresivo tricíclico imipramina . La primera prueba en humanos en 1962 se consideró un fracaso. Los juicios en Alemania en 1965 y 1966, así como un juicio en Viena en 1966, tuvieron éxito. En 1967 Wander AG fue adquirida por Sandoz . [11] Se llevaron a cabo más ensayos en 1972 cuando la clozapina se lanzó en Suiza y Austria como Leponex. Dos años más tarde se lanzó en Alemania Occidental y Finlandia en 1975. Las primeras pruebas se realizaron en los Estados Unidos aproximadamente al mismo tiempo. [11] En 1975, después de informes de agranulocitosisque provocó la muerte en algunos pacientes tratados con clozapina, el fabricante retiró voluntariamente la clozapina. [70] La clozapina cayó en desgracia durante más de una década a pesar de las razones poco claras de la agranulocitosis que se produjo en Finlandia, cuya tasa fue 20 veces mayor [71] de lo que se había informado en cualquier otro país. Sin embargo, cuando los estudios demostraron que la clozapina era más eficaz contra la esquizofrenia resistente al tratamiento que otros antipsicóticos , la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) y las autoridades sanitarias de la mayoría de los demás países aprobaron su uso solo para la esquizofrenia resistente al tratamiento y requirieron distribución restringida un Registro de Pacientes y hematológico regularMonitoreo para detectar granulocitopenia , antes de que se desarrolle agranulocitosis . En diciembre de 2002, la clozapina fue aprobada en los EE. UU. Para reducir el riesgo de suicidio en pacientes esquizofrénicos o esquizoafectivos considerados en riesgo crónico de comportamiento suicida. [72] En 2005, la FDA aprobó criterios para permitir una frecuencia reducida de monitoreo de sangre. [73] En 2015, los registros de pacientes de fabricantes individuales se consolidaron a pedido de la FDA en un único registro de pacientes compartido denominado registro REMS de clozapina. [ cita requerida ]

Sociedad y cultura [ editar ]

Lista de nombres comerciales de clozapina [1]
AAlemoxan, azaleptina, azaleptol
CCloment, Clonex, Clopin, Clopine, Clopsine, Cloril, Clorilex, Clozamed, Clozapex, Clozapin, Clozapina, Clozapinum, Clozapyl, Clozarem, Clozaril
DDenzapina, Dicomex
miElcrit, Excloza
FFazaClo, Froidir
IOjala
KKlozapol
LLanolept, Lapenax, Leponex, Lodux, Lozapine, Lozatric, Luften
METROMedazepina, Mezapina
norteNemea, Nirva
OOzadep, Ozapim
RRefracta, Refraxol
SSanosen, Schizonex, Sensipin, Sequax, Sicozapina, Sizoril, Syclop, Syzopin
TTanyl
UUspen
VVersacloz
XXenopal
ZZaclo, Zapenia, Zapine, Zaponex, Zaporil, Ziproc, Zopin

La clozapina está disponible como medicamento genérico . [3] En el Reino Unido, la forma inyectable cuesta aproximadamente £ 100.00 por dosis. [6]

Ver también [ editar ]

  • DHA-clozapina
  • Droga de último recurso

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • "Clozapina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.