Coacervado ( / k oʊ ə s ɜr v ə t / o / k oʊ æ s ər v eɪ t / ) es una fase acuosa rica en macromoléculas tales como sintéticos polímeros , proteínas o ácidos nucleicos . Se forma a través de la separación de fases líquido-líquido (LLPS), dando lugar a una fase densa en equilibrio termodinámico con una fase diluida. Las gotitas dispersas de fase densa también se denominan coacervados, microcoacervados o gotitas coacervadas. Estas estructuras atraen mucho interés porque se forman espontáneamente a partir de mezclas acuosas y proporcionan una compartimentación estable sin necesidad de membrana.
El término coacervado fue acuñado en 1929 por el químico holandés Hendrik G. Bungenberg de Jong y Hugo R. Kruyt mientras estudiaban las dispersiones coloidales liofílicas. [1] El nombre es una referencia al agrupamiento de partículas coloidales, como abejas en un enjambre . Más tarde, el biólogo ruso Alexander I. Oparin tomó prestado el concepto para describir las microesferas proteinoides propuestas como células primitivas (protocélulas) en la Tierra primitiva . [2] Las protocélulas de tipo coacervado son el núcleo de la hipótesis Oparin-Haldane.
En la década de 2000 se observó un despertar de la investigación sobre coacervados, comenzando con el reconocimiento en 2004 por parte de científicos de la Universidad de California, Santa Bárbara (UCSB) de que algunos invertebrados marinos (como el gusano del castillo de arena) explotan la coacervación compleja para producir biológicos resistentes al agua. adhesivos. [3] [4] Unos años más tarde, en 2009, el biofísico estadounidense Clifford Brangwynne y Tony Hyman reconocieron que el papel de la separación de fases líquido-líquido estaba involucrado en la formación de ciertos orgánulos sin membrana . [5] Los orgánulos líquidos comparten características con las gotas de coacervados y alimentaron el estudio de los coacervados para la biomimetización. [6] [7]
Termodinámica
Los coacervados son un tipo de coloide liofílico ; es decir, la fase densa retiene algo del solvente original, generalmente agua, y no se colapsa en agregados sólidos, sino que mantiene una propiedad líquida. Los coacervados se pueden caracterizar como complejos o simples según la fuerza impulsora del LLPS: asociativo o segregante . El LLPS asociativo está dominado por interacciones atractivas entre macromoléculas (como la fuerza electrostática entre polímeros con carga opuesta), y el LLPS segregante está impulsado por la minimización de interacciones repulsivas (como el efecto hidrofóbico en proteínas que contienen una región desordenada).
La termodinámica de LLPS segregantes se puede describir mediante un modelo de mezcla de polímeros de Flory-Huggins (ver ecuación). [8] [9] En soluciones de polímeros ideales, la energía libre de mezcla (Δ mezcla G) es negativa porque la entropía de mezcla (Δ mezcla S, combinatoria en el enfoque de Flory-Huggins ) es negativa y se toman todas las entalpías de interacción como equivalente (Δ mezcla H o χ = 0). En soluciones no ideales, Δ mezcla H puede ser diferente de cero, y el proceso es lo suficientemente endotérmico como para superar el término entrópico y favorecer el estado desmezclado (la curva azul se desplaza hacia arriba). Los solutos de bajo peso molecular difícilmente alcanzarán tal no ideal, mientras que para los solutos poliméricos, con sitios de interacción crecientes N y, por lo tanto, una contribución entrópica decreciente, la coacervación simple es mucho más probable.
El diagrama de fase de la mezcla se puede predecir determinando experimentalmente el límite de dos fases o curva binodal. En un enfoque teórico simplista, los binodos son las composiciones en las que la energía libre de desmezcla es mínima (
), a diferentes temperaturas (u otro parámetro de interacción). Alternativamente, minimizando el cambio en la energía libre de la desmezcla con respecto a la composición (), se define la curva espinodal . Las condiciones de la mezcla en comparación con las dos curvas definen el mecanismo de separación de fases: nucleación-crecimiento de gotitas de coacervado (cuando la región binodal se cruza lentamente) y descomposición espinodal. [10] [11]
El LLPS asociativo es más complejo de describir, ya que ambos polímeros solutos están presentes en la fase diluida y densa. Los coacervados complejos de base electrostática son los más comunes y, en ese caso, los solutos son dos polielectrolitos de carga opuesta. El enfoque de Voorn-Overbeek aplica la aproximación de Debye-Hückel al término entálpico en el modelo de Flory-Huggins y considera dos polielectrolitos de la misma longitud y con la misma concentración. [12] [13] Los coacervados complejos son un subconjunto de sistemas acuosos de dos fases (ATPS), que también incluyen sistemas separados de forma segregada en los que ambas fases están enriquecidas en un tipo de polímero.
Coacervados en biología
Los orgánulos sin membrana (MLO), también conocidos como condensados biomoleculares , [14] [15] son una forma de compartimentación celular . A diferencia de orgánulos unidos a la membrana clásicos (por ejemplo, mitocondria , núcleo o lisosomas ), MLOs no están separados de su entorno por una bicapa lipídica . Los MLO se componen principalmente de proteínas y ácidos nucleicos, que se mantienen unidos por fuerzas intermoleculares débiles.
Los MLO están presentes en el citoplasma (por ejemplo , gránulos de estrés , cuerpos de procesamiento ) y en el núcleo (por ejemplo , nucléolo , motas nucleares ). Se ha demostrado que cumplen varias funciones: pueden almacenar y proteger material celular durante condiciones de estrés, [16] participan en la expresión génica [17] [18] y están involucrados en el control de la transducción de señales . [19] [20]
Ahora se cree ampliamente que los MLO se forman a través de LLPS. Esto se propuso por primera vez después de observar que los cuerpos de Cajal [21] y los gránulos de P [22] muestran propiedades similares a los líquidos, y luego se confirmó al mostrar que los condensados líquidos se pueden reconstituir a partir de proteínas purificadas y ARN in vitro. [20] Sin embargo, sigue siendo discutible si los MLO deben denominarse líquidos. Incluso si inicialmente son líquidos, con el tiempo algunos de ellos maduran en sólidos (gelatinosos o incluso cristalinos, dependiendo de la extensión del orden espacial dentro del condensado). [14]
Muchas proteínas que participan en la formación de MLO contienen las denominadas regiones intrínsecamente desordenadas (IDR), partes de la cadena polipeptídica que pueden adoptar múltiples estructuras secundarias y formar espirales aleatorias en solución. Los IDR pueden proporcionar interacciones responsables de LLPS, pero con el tiempo los cambios conformacionales (a veces promovidos por mutaciones o modificaciones postraduccionales ) pueden conducir a la formación de estructuras de orden superior y solidificación de MLO. [10] Algunos MLOs sirven a su función biológica como partículas sólidas (por ejemplo Balbiani cuerpo estabilizadas por β-hoja de estructura [23] ), pero en muchos casos la transformación de líquido a sólidos resultados en la formación de agregados patológicos. [24] Ejemplos de proteínas de separación de fase líquido-líquido y propensas a la agregación incluyen FUS , [25] TDP-43 [26] [27] y hnRNPA1 . [28] Los agregados de estas proteínas están asociados con enfermedades neurodegenerativas (p. Ej., Esclerosis lateral amiotrófica o demencia frontotemporal ). [24]
Historia
A principios del siglo XX, los científicos se habían interesado por la estabilidad de los coloides, tanto las dispersiones de partículas sólidas como las soluciones de moléculas poliméricas. Se sabía que las sales y la temperatura a menudo se podían utilizar para provocar la floculación de un coloide. El químico alemán FW Tiebackx informó en 1911 [29] que la floculación también podría inducirse en ciertas soluciones de polímeros mezclándolas. En particular, informó la observación de opalescencia (una mezcla turbia) cuando se mezclaron volúmenes iguales de solución de gelatina "lavada" acidificada al 0,5% y solución de goma arábiga al 2%. Tiebackx no analizó más la naturaleza de los flóculos, pero es probable que este sea un ejemplo de coacervación compleja.
El químico holandés HG Bungenberg-de Jong informó en su tesis doctoral (Utrecht, 1921) dos tipos de floculación en soluciones de agar: una que conduce a un estado de suspensoide y otra que conduce a un estado de emulsoide. [30] Observó el estado del emulsoide bajo el microscopio y describió pequeñas partículas que se fusionaron en partículas más grandes (Thesis, p. 82), muy probablemente una descripción de las gotas coalescentes de coacervados. Varios años más tarde, en 1929, Bungenberg-de Jong publicó un artículo fundamental con su asesor de doctorado, HR Kruyt, titulado “Coacervación. Miscibilidad parcial en sistemas coloides ”. [31] En su artículo, dan muchos más ejemplos de sistemas coloides que floculan en un estado emulsoide, ya sea variando la temperatura, agregando sales, codisolventes o mezclando dos coloides poliméricos con carga opuesta, e ilustran sus observaciones con las primeras imágenes microscópicas de gotitas coacervadas. A este fenómeno lo denominan coacervación, derivado del prefijo co y de la palabra latina acervus (montón), que se relaciona con las densas gotas de líquido. Coacervación, por tanto, se traduce vagamente como "reunirse en un montón". Desde entonces, Bungenberg-de Jong y su grupo de investigación en Leiden publicaron una serie de artículos sobre coacervados, incluidos resultados sobre autocoacervación, efectos de la sal, tensión interfacial, coacervados multifásicos y coacervados a base de surfactantes.
Mientras tanto, el químico ruso Alexander Oparin , publicó un trabajo pionero en el que expuso su teoría de las protoceldas sobre el origen de la vida. [32] En su modelo de protocélula inicial, Oparin se inspiró en la descripción de Graham de los coloides de 1861 como sustancias que normalmente dan soluciones turbias y no pueden atravesar las membranas. Oparin relacionó estas propiedades con el protoplasma y razonó que los precipitados de coloides se forman como coágulos o grumos de moco o gelatina, algunos de los cuales tienen características estructurales que se asemejan al protoplasma. Según Oparin, las protocélulas podrían haberse formado por precipitación de coloides. En su trabajo posterior, Oparin se volvió más específico sobre su modelo de protoceldas. Describió el trabajo de Bungenberg-de Jong sobre coacervados en su libro de 1938 y postuló que las primeras protoceldas eran coacervados. [33]
Otros investigadores siguieron, y en las décadas de 1930 y 1940 se informaron varios ejemplos de coacervación por Bungenberg-de Jong, Oparin, Koets, Bank, Langmuir y otros. En las décadas de 1950 y 1960, el enfoque se centró en una descripción teórica del fenómeno de la coacervación (compleja). Voorn y Overbeek desarrollaron la primera teoría del campo medio para describir la coacervación. [12] Estimaron la energía libre total de mezcla como una suma de términos de entropía de mezcla e interacciones electrostáticas de campo medio en una aproximación de Debye-Hückel . Veis y Aranyi sugirieron extender este modelo con un paso de agregación electrostática en el que se forman agregados solubles simétricos emparejados de carga, seguido de la separación de fases en gotas líquidas. [34]
En las décadas posteriores, hasta aproximadamente el año 2000, el interés científico por los coacervados se había desvanecido. La teoría de Oparin sobre el papel de los coacervados en el origen de la vida había sido reemplazada por el interés en la hipótesis del mundo del ARN. El interés renovado en los coacervados se originó cuando los científicos reconocieron la relevancia y versatilidad de las interacciones que subyacen a la coacervación compleja en la fabricación natural de materiales biológicos y en su autoensamblaje.
Desde 2009, los coacervados se han vinculado a orgánulos sin membrana y ha habido un interés renovado en los coacervados como protocélulas.
Coacerva la hipótesis del origen de la vida
El bioquímico ruso Aleksander Oparin y el biólogo británico JBS Haldane hipotetizaron independientemente en la década de 1920 que las primeras células en los océanos de la Tierra primitiva podrían ser, en esencia, gotitas coacervadas. Haldane usó el término sopa primordial para referirse a la mezcla diluida de moléculas orgánicas que podrían haberse acumulado como resultado de reacciones entre bloques de construcción inorgánicos como amoníaco, dióxido de carbono y agua, en presencia de luz ultravioleta como fuente de energía. [35] Oparin propuso que los bloques de construcción simples con una complejidad creciente podrían organizarse localmente, o autoensamblarse, para formar protocélulas con propiedades vivas. [36] Realizó experimentos basados en agregados coloidales (coacervados) de Bungenberg de Jong para encapsular proteinoides y enzimas dentro de protocélulas. El trabajo adicional de los químicos Sidney Fox, Kaoru Harada, Stanley Miller y Harold Urey fortaleció aún más la teoría de que los bloques de construcción inorgánicos podrían aumentar en complejidad y dar lugar a estructuras similares a las células. [37]
La hipótesis Oparin-Haldane sentó las bases de la investigación sobre la química de la abiogénesis , pero los escenarios del mundo de los lípidos y del mundo del ARN han ganado más atención desde la década de 1980 con el trabajo de Morowitz, Luisi y Szostak. Sin embargo, recientemente, ha habido un interés creciente en los coacervados como protocélulas, lo que resuena con los hallazgos actuales de que las reacciones demasiado lentas o poco probables en soluciones acuosas pueden verse favorecidas significativamente en tales compartimentos sin membranas. [38] [39]
Ver también
- Protocell
- Célula artificial
Referencias
- ^ Booij, HL; Bungenberg de Jong, HG (1956), "Sistemas coloides", Biocoloides y sus interacciones , Viena: Springer Viena, págs. 8–14, doi : 10.1007 / 978-3-7091-5456-4_2 , ISBN 978-3-211-80421-6
- ^ Oparin, Aleksandr Ivanovich; Synge, Ann. (1957). El origen de la vida en la tierra / Traducido del ruso por Ann Synge . Nueva York: Academic Press. doi : 10.5962 / bhl.title.4528 .
- ^ Stewart, RJ; Weaver, JC; Morse, DE; Waite, JH (2004). "El tubo de cemento de Phragmatopoma californica: una espuma sólida" . La Revista de Biología Experimental . 207 (26): 4727–34. doi : 10.1242 / jeb.01330 . PMID 15579565 . S2CID 1104838 .
- ^ Zhao, H .; Sun, C .; Stewart, RJ; Waite, JH (2005). "Proteínas de cemento del poliqueto de construcción de tubos Phragmatopoma californica" . La revista de química biológica . 280 (52): 42938–44. doi : 10.1074 / jbc.M508457200 . PMID 16227622 . S2CID 7746883 .
- ^ Brangwynne, CP; Eckmann, CR; Courson, DS; Rybarska, A .; Hoege, C .; Gharakhani, J .; Julicher, F .; Hyman, AA (26 de junio de 2009). "Los gránulos de Germline P son gotas líquidas que se localizan por disolución / condensación controladas". Ciencia . 324 (5935): 1729-1732. doi : 10.1126 / science.1172046 . ISSN 0036-8075 . PMID 19460965 . S2CID 42229928 .
- ^ Nakashima, Karina K .; Vibhute, Mahesh A .; Spruijt, Evan (3 de abril de 2019). "Química Biomolecular en Compartimentos Separados en Fase Líquida" . Fronteras en biociencias moleculares . 6 : 21. Doi : 10.3389 / fmolb.2019.00021 . ISSN 2296-889X . PMC 6456709 . PMID 31001538 .
- ^ Aumiller, William M .; Pir Cakmak, Fatma; Davis, Bradley W .; Keating, Christine D. (4 de octubre de 2016). "Coacervados basados en ARN como modelo para orgánulos sin membrana: formación, propiedades y ensamblaje de liposomas interfaciales" . Langmuir . 32 (39): 10042–10053. doi : 10.1021 / acs.langmuir.6b02499 . ISSN 0743-7463 . PMID 27599198 .
- ^ Veis, Arthur (septiembre de 2011). "Una revisión del desarrollo temprano de la termodinámica de la separación de fases de coacervación compleja" . Avances en ciencia de interfases y coloides . 167 (1–2): 2–11. doi : 10.1016 / j.cis.2011.01.007 . PMC 3476850 . PMID 21377640 .
- ^ Brangwynne, Clifford P .; Tompa, Peter; Pappu, Rohit V. (noviembre de 2015). "Física de polímeros de transiciones de fase intracelular" . Física de la naturaleza . 11 (11): 899–904. doi : 10.1038 / nphys3532 . ISSN 1745-2473 .
- ^ a b Alberti, Simon; Gladfelter, Amy; Mittag, Tanja (enero de 2019). "Consideraciones y desafíos en el estudio de la separación de fases líquido-líquido y condensados biomoleculares" . Celular . 176 (3): 419–434. doi : 10.1016 / j.cell.2018.12.035 . PMC 6445271 . PMID 30682370 . S2CID 59273868 .
- ^ Minton, Allen P. (26 de marzo de 2020). "Cálculo simple de diagramas de fase para la separación de fases líquido-líquido en soluciones de dos especies de solutos macromoleculares" . El Journal of Physical Chemistry B . 124 (12): 2363–2370. doi : 10.1021 / acs.jpcb.0c00402 . ISSN 1520-6106 . PMC 7104237 . PMID 32118433 .
- ^ a b Overbeek, JTG; Voorn, MJ (mayo de 1957). "Separación de fases en soluciones de polielectrolitos. Teoría de la coacervación compleja". Revista de fisiología celular y comparada . 49 (S1): 7-26. doi : 10.1002 / jcp.1030490404 . ISSN 0095-9898 . PMID 13449108 .
- ^ Voorn, Michael Johannes (1956). Coacervación compleja . Centen. OCLC 901788902 .
- ^ a b Boeynaems, Steven; Alberti, Simon; Fawzi, Nicolas L .; Mittag, Tanja; Polymenidou, Magdalini; Rousseau, Frederic; Schymkowitz, Joost; Más corto, James; Wolozin, Benjamin; Van Den Bosch, Ludo; Tompa, Peter (junio de 2018). "Separación de fases de proteínas: una nueva fase en biología celular" . Tendencias en biología celular . 28 (6): 420–435. doi : 10.1016 / j.tcb.2018.02.004 . ISSN 0962-8924 . PMC 6034118 . PMID 29602697 .
- ^ Alberti, Simon; Gladfelter, Amy; Mittag, Tanja (enero de 2019). "Consideraciones y desafíos en el estudio de la separación de fases líquido-líquido y condensados biomoleculares" . Celular . 176 (3): 419–434. doi : 10.1016 / j.cell.2018.12.035 . PMC 6445271 . PMID 30682370 .
- ^ Riback, Joshua A .; Katanski, Christopher D .; Kear-Scott, Jamie L .; Pilipenko, Evgeny V .; Rojek, Alexandra E .; Sosnick, Tobin R .; Drummond, D. Allan (marzo de 2017). "La separación de fases activada por estrés es una respuesta adaptativa, evolutivamente ajustada" . Celular . 168 (6): 1028–1040.e19. doi : 10.1016 / j.cell.2017.02.027 . ISSN 0092-8674 . PMC 5401687 . PMID 28283059 .
- ^ Wheeler, Joshua R; Matheny, Tyler; Jain, Saumya; Abrisch, Robert; Parker, Roy (15 de agosto de 2016). "Respuesta del autor: distintas etapas en el montaje y desmontaje de gránulos de tensión" . doi : 10.7554 / elife.18413.018 . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ Boulay, Gaylor; Sandoval, Gabriel J .; Riggi, Nicolo; Iyer, Sowmya; Buisson, Rémi; Naigles, Beverly; Awad, Mary E .; Rengarajan, Shruthi; Volorio, Angela; McBride, Matthew J .; Broye, Liliane C. (1 de octubre de 2018). "Resumen PR09: Reorientación específica de cáncer de complejos BAF por un dominio priónico". Presentaciones orales - Resúmenes ofrecidos . Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer: PR09. doi : 10.1158 / 1538-7445.pedca17-pr09 .
- ^ Margulies, David (17 de mayo de 2016). "La recomendación de opiniones de la facultad de la separación de fases de las moléculas de señalización promueve la transducción de señales del receptor de células T". doi : 10.3410 / f.726273110.793518440 . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ a b Li, Pilong; Banjade, Sudeep; Cheng, Hui-Chun; Kim, Soyeon; Chen, Baoyu; Guo, Liang; Llaguno, Marc; Hollingsworth, Javoris V .; King, David S .; Banani, Salman F .; Russo, Paul S. (marzo de 2012). "Transiciones de fase en el ensamblaje de proteínas de señalización multivalentes" . Naturaleza . 483 (7389): 336–340. doi : 10.1038 / nature10879 . ISSN 0028-0836 . PMC 3343696 . PMID 22398450 .
- ^ Handwerger, Korie E .; Cordero, Jason A .; Gall, Joseph G. (enero de 2005). "Cuerpos, nucleolos y motas de Cajal en el núcleo de ovocitos de Xenopus tienen una estructura de baja densidad, similar a una esponja" . Biología molecular de la célula . 16 (1): 202–211. doi : 10.1091 / mbc.e04-08-0742 . ISSN 1059-1524 . PMC 539164 . PMID 15509651 .
- ^ Brangwynne, CP; Eckmann, CR; Courson, DS; Rybarska, A .; Hoege, C .; Gharakhani, J .; Julicher, F .; Hyman, AA (21 de mayo de 2009). "Los gránulos de Germline P son gotas líquidas que se localizan por disolución / condensación controladas". Ciencia . 324 (5935): 1729-1732. doi : 10.1126 / science.1172046 . ISSN 0036-8075 . PMID 19460965 . S2CID 42229928 .
- ^ Boke, Elvan; Ruer, Martine; Wühr, Martin; Coughlin, Margaret; Lemaitre, Regis; Gygi, Steven P .; Alberti, Simon; Drechsel, David; Hyman, Anthony A .; Mitchison, Timothy J. (julio de 2016). "Autoensamblaje de tipo amiloide de un compartimento celular" . Celular . 166 (3): 637–650. doi : 10.1016 / j.cell.2016.06.051 . ISSN 0092-8674 . PMC 5082712 . PMID 27471966 .
- ^ a b Alberti, Simon; Dormann, Dorothee (3 de diciembre de 2019). "Separación de fase líquido-líquido en enfermedad" . Revisión anual de genética . 53 (1): 171-194. doi : 10.1146 / annurev-genet-112618-043527 . ISSN 0066-4197 . PMID 31430179 .
- ^ Patel, Avinash; Lee, Hyun O .; Jawerth, Louise; Maharana, Shovamayee; Jahnel, Marcus; Hein, Marco Y .; Stoynov, Stoyno; Mahamid, Julia; Saha, Shambaditya; Franzmann, Titus M .; Pozniakovski, Andrej (agosto de 2015). "Una transición de fase líquida a sólida de la proteína ELA FUS acelerada por la mutación de la enfermedad" . Celular . 162 (5): 1066–1077. doi : 10.1016 / j.cell.2015.07.047 . ISSN 0092-8674 . PMID 26317470 . S2CID 14098476 .
- ^ Conicella, Alexander E .; Zerze, Gül H .; Mittal, Jeetain; Fawzi, Nicolas L. (septiembre de 2016). "Las mutaciones de ALS interrumpen la separación de fase mediada por la estructura α-helicoidal en el dominio C-Terminal de baja complejidad de TDP-43" . Estructura . 24 (9): 1537-1549. doi : 10.1016 / j.str.2016.07.007 . ISSN 0969-2126 . PMC 5014597 . PMID 27545621 .
- ^ Wang, Ailin; Conicella, Alexander E; Schmidt, Hermann Broder; Martin, Erik W; Rhoads, Shannon N; Reeb, Ashley N; Nourse, Amanda; Ramírez Montero, Daniel; Ryan, Veronica H; Rohatgi, Rajat; Shewmaker, Frank (9 de febrero de 2018). "Un solo fosfomímico N-terminal interrumpe la polimerización de TDP-43, la separación de fases y el empalme de ARN" . El diario EMBO . 37 (5). doi : 10.15252 / embj.201797452 . ISSN 0261-4189 . PMC 5830921 . PMID 29438978 .
- ^ Molliex, Amandine; Temirov, Jamshid; Lee, Jihun; Coughlin, Maura; Kanagaraj, Anderson P .; Kim, Hong Joo; Mittag, Tanja; Taylor, J. Paul (septiembre de 2015). "La separación de fases por dominios de baja complejidad promueve el ensamblaje de gránulos de estrés e impulsa la fibrilización patológica" . Celular . 163 (1): 123-133. doi : 10.1016 / j.cell.2015.09.015 . ISSN 0092-8674 . PMC 5149108 . PMID 26406374 . S2CID 18550463 .
- ^ Tiebackx, FW (abril de 1911). "Gleichzeitige Ausflockung zweier Kolloide" . Zeitschrift für Chemie und Industrie der Kolloide . 8 (4): 198-201. doi : 10.1007 / bf01503532 . ISSN 0372-820X . S2CID 98519794 .
- ^ "Remonstrantie der predikanten van Utrecht, overgelevert aen de [...] Staten s'landts van Utrecht, raeckende het poinct van religie". doi : 10.1163 / 2214-8264_pafletos holandeses-kb0-kb06696 . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ Jong, HG Bungenberg; Kruyt, HR (enero de 1930). "Koazervation". Kolloid-Zeitschrift . 50 (1): 39–48. doi : 10.1007 / bf01422833 . ISSN 0303-402X .
- ^ Oparin, AI (1924). "El origen de la vida" (PDF) .
- ^ Solo, Th .; Oparin, AI; Morgulis, Sergio (septiembre de 1938). "El origen de la vida". Naturalista estadounidense de Midland . 20 (2): 472. doi : 10.2307 / 2420646 . ISSN 0003-0031 . JSTOR 2420646 .
- ^ Veis, Arthur; Aranyi, Catherine (septiembre de 1960). "Separación de fases en sistemas polielectrolíticos. I. Coacervados complejos de gelatina". La Revista de Química Física . 64 (9): 1203–1210. doi : 10.1021 / j100838a022 . ISSN 0022-3654 .
- ^ Peretó, Juli G., traductor, redactor de introducción. Inness, Natàlia, traductora. Traducción de: Oparin, AI (Aleksandr Ivanovich), 1894-1980. Proiskhozhedenie zhizni. Traducción de: Haldane, JBS (John Burdon Sanderson), 1892-1964. Origen de la vida. Envase de (expresión): Oparin, AI (Aleksandr Ivanovich), 1894-1980. Proiskhozhedenie zhizni. Catalán. Contenedor de (expresión): Haldane, JBS (John Burdon Sanderson), 1892-1964. Origen de la vida. Catalán. (28 de noviembre de 2011). L'origen de la vida . ISBN 978-84-370-8607-1. OCLC 935643436 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Haldane, JBS (John Burdon Sanderson), 1892-1964. Origen de la vida. (1929). El anual racionalista, 1829 . [editor no identificado]. OCLC 927006170 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ FOX, SIDNEY W. (enero de 1965). "Una teoría de los orígenes macromoleculares y celulares". Naturaleza . 205 (4969): 328–340. doi : 10.1038 / 205328a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 14243409 . S2CID 7194753 .
- ^ Dzieciol, Alicja J .; Mann, Stephen (1 de marzo de 2012). "Resumen de ChemInform: diseños para la vida: modelos de protoceldas en el laboratorio". ChemInform . 43 (13): núm. doi : 10.1002 / chin.201213265 . ISSN 0931-7597 .
- ^ Drobot, Björn; Iglesias-Artola, Juan M .; Le Vay, Kristian; Mayr, Viktoria; Kar, Mrityunjoy; Kreysing, Moritz; Mutschler, Hannes; Tang, TY Dora (7 de septiembre de 2018). "Catálisis de ARN compartimentado en protocélulas coacervadas sin membrana" . Comunicaciones de la naturaleza . 9 (1): 3643. doi : 10.1038 / s41467-018-06072-w . ISSN 2041-1723 . PMC 6128941 . PMID 30194374 .