Activado por proteinasa receptor 1 (PAR1) también conocido como activado por proteasa receptor 1 o factor de coagulación II (trombina) receptor es una proteína que en los humanos está codificada por el F2R gen . [5] PAR1 es un receptor acoplado a proteína G y uno de los cuatro receptores activados por proteasa involucrados en la regulación de la respuesta trombótica . Altamente expresado en plaquetas y células endoteliales, PAR1 juega un papel clave en la mediación de la interacción entre la coagulación y la inflamación, que es importante en la patogénesis de las enfermedades pulmonares inflamatorias y fibróticas. [6]También participa tanto en la alteración como en el mantenimiento de la integridad de la barrera endotelial , mediante la interacción con la trombina o con la proteína C activada , respectivamente. [7]
F2R |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1NRN , 1NRO , 1NRP , 1NRQ , 1NRR , 3BEF , 3HKI , 3HKJ , 3LU9 , 3VW7 |
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Identificadores |
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Alias | F2R , CHTR, PAR-1, PAR1, TR, receptor del factor de coagulación II, receptor de trombina del factor de coagulación II |
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Identificaciones externas | OMIM : 187930 MGI : 101802 HomoloGene : 1510 GeneCards : F2R |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 5 (humano) [1] |
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| Banda | 5q13.3 | Comienzo | 76,716,126 pb [1] |
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Final | 76,735,770 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 13 (ratón) [2] |
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| Banda | 13 D1 | 13 50,21 cm | Comienzo | 95.601.803 pb [2] |
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Final | 95.618.487 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • la actividad del receptor acoplado a la proteína G • actividad transductor de señal • trombina activa la actividad del receptor • unión a la proteína G subunidad beta • GO: proteína de unión 0001948 • G-proteína de la subunidad alfa de unión • de unión al receptor de señalización
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Componente celular | • Componente integral de la membrana • Red tubular densa de plaquetas • Endosoma tardío • Aparato de Golgi • Membrana postsináptica • Membrana • Unión neuromuscular • Membrana plasmática • Componente integral de la membrana plasmática • Región extracelular • Superficie celular • Endosoma temprano • Caveola
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Proceso biológico | • regulación negativa del proceso apoptótico neuronal • regulación positiva del proceso biosintético del colágeno • hemostasia • establecimiento de especificidad sináptica en la unión neuromuscular • liberación del ión calcio secuestrado en el citosol • organización de gránulos densos en plaquetas • regulación de la percepción sensorial del dolor • señalización del receptor activado por trombina vía • activación de la actividad MAPKK • regulación positiva de la migración celular • regulación positiva de la concentración de iones calcio citosólico • morfogénesis de la estructura anatómica • coagulación sanguínea • regulación positiva de la liberación del ión calcio secuestrado en el citosol • activación plaquetaria • fosfolipasa C activante de proteína G acoplada receptor vía de señalización • regulación positiva de la actividad de la endopeptidasa de tipo cisteína implicados en proceso de apoptosis • respuesta al lipopolisacárido • regulación positiva de la transcripción, de plantilla de ADN • la proteína quinasa C-activación de ruta de señalización de proteína G-receptor acoplado • regulación positiva de coagulación sanguínea • respuesta a la herida • regulación positiva de la vasoconstricción • regulación positiva de la proliferación de la población celular • reemplazo del tejido conectivo involucrado en la respuesta inflamatoria cicatrización de heridas • regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • regulación de la producción de interleucina-1 beta • regulación positiva de I- kappaB quinasa / señalización NF-kappaB • homeostasis de la cantidad de células dentro de un tejido • regulación positiva de la señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa • regulación de la coagulación sanguínea • respuesta inflamatoria • regulación negativa de la filtración glomerular • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína involucrada en apoptótica proceso • regulación positiva de la contracción del músculo liso • regulación positiva de la cascada de MAPK • regulación negativa de la proliferación de la población celular • regulación negativa de la secreción de renina en el torrente sanguíneo • transducción de señales • regulación positiva del transporte de iones de calcio • regulación positiva de la transducción de señales de la proteína Rho sobre • regulación positiva de la concentración de iones calcio citosólico implicada en la vía de señalización acoplada a proteína G activadora de fosfolipasa C • señalización trans-sináptica por endocannabinoide, modulando la transmisión sináptica • GO: 0032320, GO: 0032321, GO: 0032855, GO: 0043089, GO : 0032854 Regulación positiva de la actividad GTPasa • Mantenimiento de la unión célula-célula • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • Regulación positiva de la vía de señalización del receptor a través de JAK-STAT
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 5: 76,72 - 76,74 Mb | Crónicas 13: 95,6 - 95,62 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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PAR1 es un receptor acoplado a proteína G transmembrana (GPCR) que comparte gran parte de su estructura con los otros receptores activados por proteasa. [8] [9] Estas características incluyen tener siete hélices alfa transmembrana , cuatro bucles extracelulares y tres bucles intracelulares. [9] PAR1 contiene específicamente 425 residuos de aminoácidos dispuestos para la unión óptima de trombina en su extremo N extracelular . El extremo C-terminal de PAR1 se encuentra en el lado intracelular de la membrana celular como parte de su cola citoplásmica. [8]
Esta imagen ofrece una descripción general de la escisión de PAR1 por trombina. La trombina, en rojo, se une al sitio de escisión en el extremo N-terminal extracelular de PAR1. La trombina escinde el enlace peptídico entre Arg-41 y Ser-42 para revelar un ligando anclado en el nuevo N-terminal y el péptido escindido, de color naranja, se libera fuera de la célula.
Activación
PAR1 se activa cuando los 41 aminoácidos terminales de su extremo N son escindidos por la trombina, una serina proteasa. [10] La trombina reconoce PAR1 por una secuencia de lisina-aspartato-prolina-arginina-serina en el N-terminal, donde corta el enlace peptídico entre la arginina-41 y la serina-42. La afinidad de la trombina por este sitio de escisión específico en PAR1 se ve reforzada por interacciones secundarias entre el exosito de trombina y una región ácida de residuos de aminoácidos localizados en el extremo C de Ser-42. [11] Esta escisión proteolítica es irreversible y el péptido suelto, a menudo denominado parstatina, se libera fuera de la célula. [10] El extremo N recientemente revelado actúa como un ligando anclado que se une a una región de unión entre los bucles extracelulares 3 y 4 de PAR1, por lo que activa la proteína. La unión provoca cambios conformacionales en la proteína que finalmente permiten la unión de proteínas G a sitios en la región intracelular de PAR1. [12]
Señalización
Una vez escindida, PAR1 puede activar proteínas G que se unen a varias ubicaciones en sus bucles intracelulares. Por ejemplo, PAR1 junto con PAR4 puede acoplarse y activar la proteína G G 12/13, que a su vez activa Rho y Rho cinasa . [8] Esta vía conduce a la alteración rápida de la forma de las plaquetas debido a las contracciones de actina que conducen a la movilidad plaquetaria, así como a la liberación de gránulos que son necesarios para la agregación plaquetaria . [8] El acoplamiento también puede ocurrir con G q , lo que lleva a la activación de la fosfolipasa C-β; esta vía da como resultado la estimulación de la proteína quinasa C (PKC) que impacta la activación plaquetaria. [8]
Además, tanto PAR1 como PAR4 pueden acoplarse a la proteína G q, que estimula el movimiento intracelular de los iones de calcio que sirven como segundos mensajeros para la activación plaquetaria. [8] Esto también activa la proteína quinasa C, que estimula la agregación plaquetaria y, por lo tanto, la coagulación de la sangre más adelante. [11]
Terminación
La fosforilación de la cola citoplasmática de PAR1 y la posterior unión a la arrestina desacopla la proteína de la señalización de la proteína G. [10] [11] Estos PAR1 fosforilados se transportan de regreso a la célula a través de los endosomas, donde se envían a los cuerpos de Golgi. Los PAR1 escindidos se clasifican y transportan a los lisosomas donde se degradan. [11] Este proceso de internalización y degradación es necesario para la terminación de la señalización del receptor. [10]
Para recuperar la capacidad de respuesta a la trombina, PAR1 debe reponerse en la superficie celular. El PAR1 no escindido en la membrana celular se une mediante el complejo adaptador AP2 en un motivo de tirosina en el extremo C-terminal intracelular, que estimula la endocitosis del PAR1 inactivado. [13] Luego se almacena en vesículas recubiertas de clatrina dentro del citosol y finalmente se protege de la proteólisis. Esto asegura que haya un suministro constante de PAR1 sin escindir que pueda circular hacia la membrana plasmática independientemente de la reproducción de PAR1, volviendo a sensibilizar la célula a la trombina y restableciendo la vía de transducción de señales. [14]
Esta es una representación de la estructura de PAR1 cuando se une a un antagonista, Vorapaxar. Las estructuras de color azul claro representan las siete hélices alfa transmembrana de PAR1. Las estructuras verdes representan los bucles extracelulares y las estructuras naranjas representan los bucles intracelulares. La molécula roja es Vorapaxar. La cola del terminal C no aparece en la imagen.
Agonistas
Encontrar agonistas selectivos para PAR1 también ha sido un tema de interés para los investigadores. Se ha descubierto que un péptido SFLLRN sintético sirve como agonista de PAR1. El péptido SFLLRN imita los primeros seis residuos del ligando anclado N-terminal de PAR1 activado y se une al mismo sitio de unión en el segundo bucle extracelular. [15] Por lo tanto, incluso en ausencia de trombina, la unión de SFLLRN puede generar una respuesta de PAR1 escindido o no escindido. [dieciséis]
Antagonistas
Se han desarrollado antagonistas selectivos del receptor PAR1 para su uso como agentes anticoagulantes.
- SCH-79797
- Vorapaxar , que se vende bajo la marca Zontivity, es el primer fármaco antiplaquetario de su clase que se utiliza en el tratamiento de enfermedades cardíacas en pacientes con antecedentes de ataques cardíacos y enfermedad arterial periférica . [17] Se ha demostrado recientemente que Vorapaxar atenúa la respuesta inflamatoria neutrofílica a Streptococcus pneumoniae al reducir los niveles de citocinas proinflamatorias como IL-1β y quimiocinas CXCL1 , CCL2 y CCL7 . [18] Vorapaxar inhibe PAR1 cuando la molécula se une a un bolsillo de unión entre el bucle extracelular 2 y 3 del PAR1, donde estabiliza la estructura de la proteína inactivada y evita el cambio a la conformación activa. [15]
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P25116 (receptor 1 activado por proteinasa) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .