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No se debe confundir con el péptido C , la proteína C reactiva , o la proteína quinasa C .
PROC
Proteína PROC PDB 1aut.png
Estructuras disponibles
PDBBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Lista de códigos de identificación de PDB

1AUT , 1LQV , 3F6U , 3JTC , 4DT7

Identificadores
AliasPROC , APC, PC, PROC1, THPH3, THPH4, proteína C, inactivador de factores de coagulación Va y VIIIa
Identificaciones externasOMIM : 612283 MGI : 97771 HomoloGene : 37288 GeneCards : PROC
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma 2 (humano)
Chr.Cromosoma 2 (humano) [1]
Cromosoma 2 (humano)
Ubicación genómica para PROC
Ubicación genómica para PROC
Banda2q14.3Comienzo127,418,427 pb [1]
Final127,429,246 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón )
Cromosoma 18 (ratón)
Chr.Cromosoma 18 (ratón) [2]
Cromosoma 18 (ratón)
Ubicación genómica para PROC
Ubicación genómica para PROC
Banda18 | 18 B1Comienzo32,123,126 pb [2]
Final32.139.570 pb [2]
Patrón de expresión de ARN
Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular• Unión de iones de calcio
• Actividad de peptidasa
• GO: Unión de proteínas 0001948
• Actividad de peptidasa de tipo serina
• Actividad de endopeptidasa de tipo serina
• Actividad de hidrolasa
Componente celular• aparato de Golgi
• retículo endoplasmático lumen
• región extracelular
• retículo endoplasmático
• Golgi lumen
• espacio extracelular
Proceso biológico• hemostasia
• regulación negativa de la coagulación
• regulación negativa de la coagulación sanguínea
• coagulación sanguínea
• regulación negativa del proceso apoptótico
• regulación positiva del establecimiento de la barrera endotelial
• proteólisis
• retículo endoplásmico al transporte mediado por vesículas de Golgi
• regulación negativa de la respuesta inflamatoria
• desarrollo hepático
• regulación de los niveles de fibrinógeno circulante
• modificación de proteínas postraduccionales
• proceso metabólico de proteínas celulares
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

5624

19123

Ensembl

ENSG00000115718

ENSMUSG00000024386

UniProt

P04070

P33587

RefSeq (ARNm)

NM_000312

NM_001042767
NM_001042768
NM_008934
NM_001313938

RefSeq (proteína)
NP_000303
NP_001362531
NP_001362532
NP_001362533
NP_001362534

NP_001362535
NP_001362536
NP_001362537
NP_001362538
NP_001362539
NP_001362540
NP_001362542

NP_001036232
NP_001036233
NP_001300867
NP_032960

Ubicación (UCSC)Crónicas 2: 127,42 - 127,43 MbCrónicas 18: 32,12 - 32,14 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidata
Ver / editar humanoVer / Editar mouse

La proteína C , también conocida como autoprotrombina IIA y factor de coagulación sanguíneo XIX , [5] : 6822 [6] es un zimógeno , cuya forma activada juega un papel importante en la regulación de la anticoagulación , la inflamación y la muerte celular y en el mantenimiento de la permeabilidad de la sangre. paredes de los vasos en humanos y otros animales. La proteína C activada ( APC ) realiza estas operaciones principalmente inactivando proteolíticamente las proteínas Factor V a y Factor VIII a. La APC se clasifica como serina proteasa ya que contiene un residuo de serina en su sitio activo . [7] : 35 En los seres humanos, la proteína C está codificada por el gen PROC , que se encuentra en el cromosoma 2 . [8]

La forma zimogénica de la proteína C es una glicoproteína dependiente de la vitamina K que circula en el plasma sanguíneo . Su estructura es la de un polipéptido de dos cadenas que consta de una cadena ligera y una cadena pesada unidas por un enlace disulfuro . [8] : 4673 El zimógeno de la proteína C se activa cuando se une a la trombina , otra proteína muy involucrada en la coagulación, y la activación de la proteína C se ve favorecida en gran medida por la presencia de receptores de trombomodulina y proteína C endotelial.(EPCR). Debido al papel de EPCR, la proteína C activada se encuentra principalmente cerca de las células endoteliales (es decir, aquellas que forman las paredes de los vasos sanguíneos), y son estas células y leucocitos (glóbulos blancos) a los que afecta la APC. [7] : 34 [9] : 3162 Debido al papel crucial que desempeña la proteína C como anticoagulante , las personas con deficiencias en la proteína C o algún tipo de resistencia a la APC sufren un riesgo significativamente mayor de formar coágulos sanguíneos peligrosos ( trombosis ).

La investigación sobre el uso clínico de una forma recombinante de proteína C activada humana (rhAPC) conocida como Drotrecogina alfa activada , marca Xigris por Eli Lilly and Company , ha estado rodeada de controversias. Eli Lilly llevó a cabo una campaña de marketing agresiva para promover su uso en personas con sepsis grave y shock séptico y patrocinó las Directrices de la campaña de supervivencia a la sepsis de 2004 . [10] Sin embargo, una revisión Cochrane de 2012 encontró que su uso no puede recomendarse ya que no mejora la supervivencia y aumenta el riesgo de hemorragia. [11]En octubre de 2011, Eli Lilly retiró Xigris del mercado debido a una mayor mortalidad en un ensayo entre adultos. [12]

Historia [ editar ]

El papel anticoagulante de la proteína C en el cuerpo humano fue observado por primera vez por Seegers et al. en 1960, [13] que le dio a la proteína C su nombre original, autoprotrombina II-a . [5] : 6822 Proteína C se aisló por primera vez por Johan Stenflo de bovino plasma en 1976, y Stenflo determinó que era una proteína dependiente de vitamina K . [14] La llamó proteína C porque era la tercera proteína ("pico C") que eluía de un cromatógrafo de intercambio iónico DEAE-Sepharose.. En ese momento, Seegers estaba buscando factores de coagulación dependientes de la vitamina K no detectados por los ensayos de coagulación , que miden la función de coagulación global. Poco después de esto, Seegers reconoció que el descubrimiento de Stenflo era idéntico al suyo. [5] : 6822 La proteína C activada se descubrió más tarde ese año, [15] y en 1977 se reconoció por primera vez que la APC inactiva el factor V a . [16] : 2382 [17] En 1980, Vehar y Davie descubrieron que la APC también inactiva el Factor VIII a , [18] y poco después, la Proteína S fue reconocida como cofactor por Walker. [19]En 1982, un estudio familiar de Griffin et al . primera deficiencia de proteína C asociada con síntomas de trombosis venosa . [20] Varios científicos describieron en 1984 la deficiencia de proteína C homocigótica y los consiguientes efectos graves para la salud. [21] : 1214 La clonación de ADNc de la proteína C fue realizada por primera vez en 1984 por Beckmann et al. que produjo un mapa del gen responsable de producir la proteína C en el hígado. [22] En 1987 se realizó un experimento seminal (Taylor et al. ) Mediante el cual se demostró que la proteína C activada prevenía la coagulopatía y la muerte en babuinos infundidoscon concentraciones letales de E. coli . [16] : 2382 [23]

En 1993, Dahlbäck et al. y asociado con trombofilia familiar . [24] En 1994, se observó la mutación genética relativamente común que produce el factor V Leiden (Bertina et al. ). [25] Dos años más tarde, se obtuvieron imágenes de APC sin dominio Gla con una resolución de 2.8  Ångströms . [α] [5] A partir del ensayo clínico PROWESS de 2001, [26] se reconoció que muchos de los síntomas de la sepsis pueden mejorar con la infusión de APC, y las tasas de mortalidad de los pacientes sépticos pueden disminuir significativamente.[9] : 3161,6 Cerca de finales de ese año, Drotrecogin alfa (activada) , una proteína C activada humana recombinante, se convirtió en el primer fármaco aprobado por la FDA de EE.UU. para tratar la sepsis grave. [27] En 2002, Science publicó un artículo que mostró por primera vez que la proteína C activa el receptor 1 activado por proteasa (PAR-1) y este proceso explica la modulación de la proteína del sistema inmunológico. [16] : 2382 [28]

Genética [ editar ]

Las instrucciones biológicas para sintetizar la proteína C en humanos están codificadas en el gen denominado oficialmente "proteína C (inactivador de los factores de coagulación Va y VIIIa)". El símbolo del gen aprobado por el hgnc es "PROC" de " pro teína C ". Se encuentra en el segundo cromosoma (2q13-q14) y comprende nueve exones . [8] [16] : 2383 La secuencia de nucleótidos que codifica la proteína C humana tiene aproximadamente 11.000 bases de longitud. [8] : 4675

Estructura [ editar ]

La proteína C humana es una glucoproteína dependiente de la vitamina K-estructuralmente similar a otras proteínas dependientes de vitamina K que afectan a la coagulación de la sangre, [29] , tales como protrombina , Factor VII , Factor IX y Factor X . [21] : 1215 La síntesis de proteína C se produce en el hígado y comienza con una molécula precursora de cadena sencilla: un péptido señal de 32 aminoácidos en el extremo N que precede a un propéptido . [30] : La proteína C S11 se forma cuando un dipéptido de Lys 198 y Arg 199es removido; esto provoca la transformación en un heterodímero con carbohidratos ligados a N en cada cadena. La proteína tiene una cadena ligera (21 kDa ) y una cadena pesada (41 kDa) conectadas por un enlace disulfuro entre Cys 183 y Cys 319 .

Estructura del dominio de la preproproteína C (arriba) y el heterodímero maduro (abajo).

La proteína C inactiva comprende 419 aminoácidos en múltiples dominios : [16] : 2383 un dominio Gla (residuos 43–88); un segmento aromático helicoidal (89–96); dos dominios similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF) (97-132 y 136-176); un péptido de activación (200-211); y un dominio de serina proteasa similar a la tripsina (212–450). La cadena ligera contiene los dominios similares a Gla y EGF y el segmento aromático. La cadena pesada contiene el dominio de proteasa y el péptido de activación. De esta forma, el 85-90% de la proteína C circula en el plasma como un zimógeno , a la espera de ser activada. [5] : 6822El zimógeno de proteína C restante comprende formas ligeramente modificadas de la proteína. La activación de la enzima ocurre cuando una molécula de trombina escinde el péptido de activación del extremo N de la cadena pesada. [8] : 4673 [30] : S11 El sitio activo contiene una tríada catalítica típica de las serina proteasas (His 253 , Asp 299 y Ser 402 ). [16] : 2833

El dominio Gla es particularmente útil para unirse a fosfolípidos cargados negativamente para la anticoagulación y al EPCR para la citoprotección . Un exosito en particular aumenta la capacidad de la proteína C para inactivar el Factor V a de manera eficiente. Otro es necesario para interactuar con la trombomodulina. [16] : 2833

Fisiología [ editar ]

La activación de la proteína C está fuertemente promovida por la trombomodulina y el receptor de la proteína C endotelial (EPCR), el último de los cuales se encuentra principalmente en las células endoteliales (células en el interior de los vasos sanguíneos). La presencia de trombomodulina acelera la activación en varios órdenes de magnitud, [7] : 34 y EPCR acelera la activación en un factor de 20. Si alguna de estas dos proteínas está ausente en las muestras murinas , el ratón muere por una coagulación sanguínea excesiva mientras aún está en estado embrionario . [31] : 1983 [32] : 43335En el endotelio, APC desempeña un papel importante en la regulación de la coagulación sanguínea, la inflamación y la muerte celular ( apoptosis ). [33] : 28S Debido al efecto acelerador de la trombomodulina sobre la activación de la proteína C, se puede decir que la proteína no se activa por la trombina sino por el complejo trombina-trombomodulina (o incluso trombina-trombomodulina-EPCR). [16] : 2381 Una vez en forma activa, las APC pueden permanecer unidas o no a EPCR, por las que tiene aproximadamente la misma afinidad que la proteína zimógena. [9] : 3162

La proteína C en forma de zimógeno está presente en el plasma sanguíneo humano adulto normal en concentraciones entre 65 y 135  UI / dL . La proteína C activada se encuentra en niveles aproximadamente 2000 veces más bajos que este. [9] : 3161 La deficiencia leve de proteína C corresponde a niveles plasmáticos por encima de 20 UI / dL, pero por debajo del rango normal. Las deficiencias moderadamente graves describen concentraciones sanguíneas entre 1 y 20 UI / dL; las deficiencias graves producen niveles de proteína C inferiores a 1 UI / dL o indetectables. Niveles de proteína C en un bebé a término sanopromedio 40 UI / dL. La concentración de proteína C aumenta hasta los seis meses, cuando el nivel medio es de 60 UI / dL; el nivel permanece bajo durante la niñez hasta que alcanza niveles adultos después de la adolescencia . [21] : 1216 La vida media de la proteína C activada es de unos 15 minutos. [5] : 6823

Caminos [ editar ]

Las vías de la proteína C son las reacciones químicas específicas que controlan el nivel de expresión de APC y su actividad en el cuerpo. [7] : 34 La proteína C es pleiotrópica , con dos clases principales de funciones: anticoagulación y citoprotección (su efecto directo sobre las células). La función que realiza la proteína C depende de si la APC permanece o no unida a EPCR después de que se activa; los efectos anticoagulantes de la APC ocurren cuando no es así. En este caso, la proteína C funciona como un anticoagulante al inactivar proteolíticamente de manera irreversible el Factor V a y el Factor VIII a , convirtiéndolos en Factor V i y Factor VIII i.respectivamente. Cuando todavía está unida a EPCR, la proteína C activada realiza sus efectos citoprotectores, actuando sobre el sustrato efector PAR-1, receptor-1 activado por proteasa . Hasta cierto punto, las propiedades anticoagulantes de la APC son independientes de sus citoprotectoras, ya que la expresión de una vía no se ve afectada por la existencia de la otra. [9] : 3162 [33] : 26S

La actividad de la proteína C puede regularse a la baja reduciendo la cantidad de trombomodulina disponible o de EPCR. Esto puede realizarse mediante citocinas inflamatorias , como la interleucina-1β (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Los leucocitos activados liberan estos mediadores inflamatorios durante la inflamación, inhibiendo la creación tanto de trombomodulina como de EPCR e induciendo su desprendimiento de la superficie endotelial. Ambas acciones regulan negativamente la activación de la proteína C. La propia trombina también puede tener un efecto sobre los niveles de EPCR. Además, las proteínas liberadas por las células pueden impedir la activación de la proteína C, por ejemplo , eosinófilos , lo que puede explicar la trombosis en hipereosinofílicos.cardiopatía. [β] La proteína C puede estar regulada al alza por el factor plaquetario 4 . Se conjetura que esta citoquina mejora la activación de la proteína C al formar un puente electrostático desde el dominio Gla de la proteína C al dominio glicosaminoglicano (GAG) de la trombomodulina, reduciendo la constante de Michaelis (K M ) para su reacción. [16] : 2386 [33] : 29S Además, la proteína C es inhibida por inhibidor de la proteína C . [34] : 369

Efectos anticoagulantes [ editar ]

Coagulación sanguínea y vía de anticoagulación de la proteína C

La proteína C es un componente importante de la anticoagulación en el cuerpo humano. Actúa como un zimógeno de serina proteasa : la APC protege los enlaces peptídicos en el factor V y el factor VIII activados (factor V a y factor VIII a ), y uno de los aminoácidos en el enlace es la serina . [16] : 2381 Estas proteínas que inactiva la APC, el factor V a y el factor VIII a , son cofactores altamente procoagulantes en la generación de trombina , que es un elemento crucial en la coagulación de la sangre; juntos forman parte del complejo de protrombinasa . [33]: 26S Los cofactores en la inactivación del factor V a y del factor VIII a incluyen la proteína S , el factor V, las lipoproteínas de alta densidad , los fosfolípidos aniónicos y los glucoesfingolípidos . [9] : 3161

El factor V a se une a la protrombina y al factor X a , aumentando la velocidad a la que se produce la trombina en cuatro órdenes de magnitud (10,000x). Por tanto, la inactivación del factor V a prácticamente detiene la producción de trombina. El factor VIII, por otro lado, es un cofactor en la producción del factor X activado, que a su vez convierte la protrombina en trombina. El factor VIII a aumenta la activación del factor X en un factor de alrededor de 200.000. Debido a su importancia en la coagulación, el factor VIII también se conoce como factor anti-hemofílico, y deficiencias de Factor VIII causa hemofilia A . [16] : 2382,3

APC inactiva el factor V a haciendo tres escisiones (Arg 306 , Arg 506 , Arg 679 ). Las escisiones tanto en Arg 306 como en Arg 506 disminuyen la atracción de la molécula por el Factor X a , y aunque el primero de estos sitios tarda en escindirse, es completamente necesario para el funcionamiento del Factor V. La proteína S ayuda en este proceso catalizando la proteólisis en Arg 306 , en la que el dominio A2 del factor V se disocia del resto de la proteína. [35] La proteína también S se une al Factor X a , la inhibición de la última de disminuir la inactivación del Factor V de APC una . [dieciséis]: 2386

La inactivación del factor VIII a no se comprende tan bien. La vida media del factor VIII a es de solo dos minutos, a menos que el factor IX a esté presente para estabilizarlo. Algunos han cuestionado la importancia de la inactivación del Factor VIII de APC una , y se desconoce en qué grado Factor V y de la proteína S son cofactores en su proteólisis. Se sabe que la APC trabaja en Factor VIII un escindiendo en dos sitios, Arg 336 y Arg 562 , cualquiera de los cuales es suficiente para desactivar el Factor VIII una y la convierten a Factor VIII i . [16] : 2387

Efectos citoprotectores [ editar ]

Cuando APC se une a EPCR, realiza una serie de funciones citoprotectoras importantes (es decir, protectoras de células), la mayoría de las cuales se sabe que requieren EPCR y PAR-1. Estos incluyen la regulación de la expresión génica, los efectos antiinflamatorios, los efectos antiapoptóticos y la protección de la función de barrera endotelial. [9] : 3162

El tratamiento de células con APC demuestra que su modulación de la expresión génica controla eficazmente las principales vías de comportamiento inflamatorio y apoptótico. Hay alrededor de 20 genes que están regulados positivamente por la proteína C y 20 genes regulados negativamente: los primeros son generalmente vías antiinflamatorias y antiapoptóticas, mientras que los últimos tienden a ser proinflamatorios y proapoptóticos. Los mecanismos de APC para alterar los perfiles de expresión génica no se comprenden bien, pero se cree que implican, al menos en parte, un efecto inhibidor sobre la actividad del factor de transcripción . [9] : 3162,4 Las proteínas importantes que regulan positivamente APC incluyen Bcl-2 , eNOS e IAP. APC produce una reducción significativa de p53 y Bax . [16] : 2388

La APC tiene efectos antiinflamatorios sobre las células endoteliales y los leucocitos . La APC afecta a las células endoteliales inhibiendo la liberación de mediadores inflamatorios y regulando negativamente las moléculas de adhesión vascular . Esto reduce la adhesión e infiltración de leucocitos en los tejidos, al tiempo que limita el daño al tejido subyacente. APC apoya la función de barrera endotelial y reduce la quimiotaxis . La APC inhibe la liberación de mediadores de la respuesta inflamatoria en los leucocitos, así como en las células endoteliales, al reducir la respuesta de las citocinas y tal vez disminuir la respuesta inflamatoria sistémica, como se observa en la sepsis . Los estudios tanto en ratas como en humanos han demostrado que la APC reduce la endotoxina-Inflamación y lesión pulmonar inducida. [9] : 3164

Los científicos reconocen los efectos antiapoptóticos de la proteína C activada, pero no están claros en cuanto a los mecanismos exactos por los que se inhibe la apoptosis. Se sabe que APC es neuroprotector . La antiapoptosis se logra con una activación disminuida de la caspasa 3 y la caspasa 8 , una relación Bax / Bcl-2 mejorada y una regulación a la baja de p53. [16] : 2388

La proteína C activada también proporciona mucha protección a la función de barrera endotelial. La ruptura de la barrera endotelial y el correspondiente aumento de la permeabilidad endotelial están asociados con hinchazón , hipotensión e inflamación, todos problemas de sepsis. APC protege la función de barrera endotelial induciendo la activación de esfingosina quinasa -1 dependiente de PAR-1 y regulando al alza la esfingosina-1-fosfato con esfingosina quinasa . [9] : 3165

Varios estudios han indicado que la actividad proteolítica de APC contribuye a las propiedades citoprotectoras observadas de APC, pero las variantes que son proteolíticamente inactivas también pueden regular la formación de activadores de PAR, trombina y factor Xa y expresar propiedades citoprotectoras in vitro e in vivo. [36] [37]

Papel en la enfermedad [ editar ]

Una deficiencia genética de proteína C , en su forma leve asociada con heterocigosidad simple , causa un riesgo significativamente mayor de trombosis venosa en adultos. Si un feto es homocigoto o heterocigoto compuesto para la deficiencia, puede haber una presentación de púrpura fulminante , coagulación intravascular diseminada grave y tromboembolismo venoso simultáneo en el útero; [21] : 1214 esto es muy severo y generalmente fatal. [38] : 211 sLa deleción del gen de la proteína C en ratones causa la muerte fetal en el momento del nacimiento. Los ratones fetales sin proteína C se desarrollan normalmente al principio, pero experimentan sangrado severo, coagulopatía , depósito de fibrina y necrosis del hígado. [9] : 3161

La frecuencia de deficiencia de proteína C entre individuos asintomáticos está entre 1 de cada 200 y 1 de cada 500. Por el contrario, los síntomas significativos de la deficiencia son detectables en 1 de cada 20.000 individuos. No se han detectado prejuicios raciales ni étnicos. [21] : 1215

La resistencia a la proteína C activada se produce cuando la APC no puede realizar sus funciones. Esta enfermedad tiene síntomas similares a la deficiencia de proteína C. La mutación más común que conduce a la resistencia a la proteína C activada entre los caucásicos se encuentra en el sitio de escisión en el factor V para APC. Allí, Arg 506 se reemplaza con Gln, produciendo Factor V Leiden . Esta mutación también se llama R506Q. [16] : 2382 La mutación que conduce a la pérdida de este sitio de escisión en realidad impide que la APC inactive eficazmente tanto el factor V a como el factor VIII a . Por lo tanto, la sangre de la persona se coagula con demasiada facilidad y constantemente corre un mayor riesgo de trombosis. [39] : 3Los individuos heterocigotos para la mutación del factor V de Leiden tienen un riesgo de trombosis venosa de 5 a 7 veces mayor que en la población general. Los sujetos homocigotos tienen un riesgo 80 veces mayor. [7] : 40 Esta mutación es también el riesgo hereditario más común de trombosis venosa entre los caucásicos . [16] : 2382

Alrededor del 5% de la resistencia a APC no está asociada con la mutación anterior y el Factor V Leiden . Otras mutaciones genéticas causan resistencia a APC, pero ninguna en la medida en que lo hace el Factor V Leiden . Estas mutaciones incluyen varias otras versiones del factor V, la generación espontánea de autoanticuerpos dirigidos al factor V y la disfunción de cualquiera de los cofactores de APC. [16] : 2387 Además, algunas afecciones adquiridas pueden reducir la eficacia de la APC en el desempeño de sus funciones anticoagulantes. [7] : 33 Los estudios sugieren que entre el 20% y el 60% de los pacientes trombofílicos padecen alguna forma de resistencia a la APC. [7] : 37

La necrosis por warfarina es una deficiencia adquirida de proteína C debida al tratamiento con warfarina , que es un antagonista de la vitamina K y un anticoagulante en sí mismo. Sin embargo, el tratamiento con warfarina puede producir lesiones cutáneas paradójicas similares a las que se observan en la púrpura fulminante. Una variante de esta respuesta se presenta como gangrena venosa de las extremidades cuando se usa warfarina para tratar la trombosis venosa profunda asociada con el cáncer. En estas situaciones, la warfarina puede reiniciarse a una dosis baja para asegurar que la deficiencia de proteína C no se presente antes de que se supriman los factores de coagulación de vitamina K II, IX y X. [38] : 211 s

La proteína C activada escinde las histonas de Plasmodium falciparum que se liberan durante la infección: la escisión de estas histonas elimina sus efectos proinflamatorios. [40]

Papel en la medicina [ editar ]

Ver también: drotrecogina alfa

En noviembre de 2001, la Administración de Drogas y Alimentos aprobó la Drotrecogina alfa activada (DrotAA) para el tratamiento clínico de adultos que padecen sepsis grave y con alto riesgo de muerte. [41] : 1332 Drotrecogina alfa activada es una forma recombinante de proteína C activada humana (rhAPC). Eli Lilly and Company lo comercializa como Xigris , [27] : 224

La drotrecogina alfa activada fue objeto de una gran controversia mientras se aprobó para uso clínico, ya que se encontró que aumentaba el sangrado y no reducía la mortalidad. [42] En octubre de 2011, Eli Lilly retiró del mercado rhAPC (Xigris) debido a una mayor mortalidad en un ensayo entre adultos. [12] [42]

La APC se ha estudiado como una forma de tratar la lesión pulmonar , después de que los estudios mostraran que en pacientes con lesión pulmonar, los niveles reducidos de APC en partes específicas de los pulmones se correlacionaban con peores resultados. [9] : 3167,8 El APC también se ha considerado para mejorar el resultado del paciente en casos de accidente cerebrovascular isquémico , una emergencia médica en la que el bloqueo arterial priva a una región del cerebro de oxígeno, lo que provoca la muerte del tejido. Estudios prometedores sugieren que la APC podría combinarse con el único tratamiento aprobado actualmente, el activador del plasminógeno tisular (tPA), para proteger al cerebro de los efectos secundarios muy dañinos del tPA , además de prevenir la muerte celular por falta de oxígeno ( hipoxia ).[43] : 211 El uso clínico de APC también se ha propuesto para mejorar el resultado del trasplante de islotes pancreáticos en el tratamiento de la diabetes de tipo I . [16] : 2392

Ceprotin fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en julio de 2001. [44] Ceprotin está indicado en púrpura fulminante y necrosis cutánea inducida por cumarina en personas con deficiencia congénita grave de proteína C. [44]

Notas [ editar ]

  • ^  α: La proteína C sin dominio GLA se produce mediante proteólisis selectiva entre los residuos 82 y 83 para eliminar laporciónN-terminalde la proteína que incluye esencialmente todo eldominio GLA(residuos 47-88). Se eliminó el extremo N para facilitar la cristalización de la proteína. [45] : 5548
  • ^  β: En la hipereosinofilia, el exceso de proteínas granulares específicas de eosinófilos (comola proteína básica principal,eritropoyetinayproteína catiónica de eosinófilos) en la superficie endotelial se une a la trombomodulina e inhibe su participación en la activación de la proteína C por interacción electrostática en la superficie de la trombomodulina. . [46] : 1728

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000115718 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024386 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ↑ a b c d e f Hall JA, Morton I (1999). Diccionario conciso de agentes farmacológicos: propiedades y sinónimos . Académico Kluwer. ISBN 978-0-7514-0499-9.
  6. ↑ Hall JA, Morton I (1999). Diccionario conciso de agentes farmacológicos: propiedades y sinónimos . Académico Kluwer. ISBN 978-0-7514-0499-9.
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Enlaces externos [ editar ]

  • La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.218
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P04070 (proteína C dependiente de la vitamina K) en el PDBe-KB .