La combretastatina es un dihidroestilbenoide que se encuentra en Combretum caffrum .
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido 5 - [( 2R ) -2-Hidroxi-2- (3,4,5-trimetoxifenil) etil] -2-metoxifenol | |
Otros nombres (R) - (-) - Combretastatina | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 18 H 22 O 6 | |
Masa molar | 334,36 g / mol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Como una clase
Las combretastatinas son una clase de fenoles naturales . Una variedad de diferentes moléculas naturales de combretastatina están presentes en la corteza de Combretum caffrum , comúnmente conocida como Sauce de Bush de Sudáfrica. A pesar de tener un nombre similar, las combretastatinas no están relacionadas con las estatinas , una familia de medicamentos para reducir el colesterol.
Combretastatinas naturales
Las moléculas que pertenecen a la familia de las combretastatinas generalmente comparten 3 características estructurales comunes: un anillo de trimetoxi "A", un anillo "B" que contiene sustituyentes a menudo en C3 'y C4', y [a menudo] un puente de eteno entre los dos anillos que proporciona la rigidez estructural necesaria. [1] Las moléculas con tal puente de eteno también son estilbenoides , las moléculas con un puente sin eteno son dihidroestilbenoides .
Las moléculas con sustituyentes amino e hidroxilo C3 ' son muy activas, y las moléculas con sustituyentes hidroxilo o metoxi C4' también son citotóxicas. De los productos naturales actualmente conocidos, la combretastatina A-4 es el más potente en lo que respecta tanto a la capacidad de unión a la tubulina como a la citotoxicidad . La combretastatina A-1 también es un potente agente citotóxico. [2] Otra molécula es la combretastatina B-1 . [2]
Función biológica
En las plantas que lo hacen
Se cree que ayuda a proteger la planta de plagas y parásitos. [3]
En tumores de mamíferos
Los miembros de la familia de las combretastatinas poseen una capacidad variable para provocar alteraciones vasculares en los tumores . La combretastatina se une a la subunidad β de la tubulina en lo que se llama el sitio de la colchicina, en referencia al agente disruptor vascular descubierto anteriormente , la colchicina . La inhibición de la polimerización de la tubulina evita que las células cancerosas produzcan microtúbulos . Los microtúbulos son esenciales para la producción del citoesqueleto , el movimiento intercelular, el movimiento celular y la formación del huso mitótico utilizado en la segregación cromosómica y la división celular . La actividad anticancerígena de esta acción resulta de un cambio en la forma de las células endoteliales de la vasculatura . Las células endoteliales tratadas con combretastatina se hinchan rápidamente y causan una variedad de efectos que dan como resultado la necrosis del núcleo del tumor. El borde del tumor está sostenido por vasculatura normal y permanece, en su mayor parte, intacto. Como resultado, es probable que cualquier uso terapéutico implique una combinación de medicamentos u opciones de tratamiento.
Síntesis química
Son posibles una variedad de rutas posibles al esqueleto de la combretastatina. Una síntesis razonablemente sencilla es la siguiente:
- El 1-bromometil-3,4,5-trimetoxibenceno experimenta una reacción S N 2 con trifenilfosfina , que produce una sal de fosfonio .
- Este compuesto, a través de un intermedio de iluro , se acopla a un anillo B derivado de benzaldehído que posee los sustituyentes deseados usando una olefinación de Wittig .
- La reacción de Wittig produce cantidades variables de isómeros E y Z dependiendo principalmente de la polaridad del disolvente , la temperatura, los efectos de coordinación de los cationes metálicos y el efecto electrónico de los sustituyentes en la sal de trifenilfosfina o en el benzaldehído. Generalmente, la cis-combretastatina posee una capacidad significativamente mejorada para inhibir la polimerización de tubulina así como la citotoxicidad .
Para generar directamente las formas cis, se puede utilizar una reacción de condensación de Perkin . [4]
Estudios clínicos
La combretastatina A-4 , la combretastatina natural más potente conocida, su profármaco de fosfato ( CA-4-P ) y otros análogos de CA-4 como la ombrabulina se están investigando actualmente en varios ensayos clínicos .
Referencias
- ^ Singh, Rohit; Kaur, Harneet (2009). "Avances en enfoques sintéticos para la preparación de agentes anticáncer basados en combretastatina". Síntesis : 2471–2491.
- ^ a b Pettit, GR; Singh, SB; Niven, ML; Hamel, E .; Schmidt, JM (1987). "Aislamiento, estructura y síntesis de las combretastatinas A-1 y B-1, nuevos inhibidores potentes del ensamblaje de microtúbulos, derivados de Combretum caffrum". Revista de productos naturales . 50 (1): 119-131. doi : 10.1021 / np50049a016 . PMID 3598594 .
- ^ "Quimioterapia colorida" . The Economist . 11 de julio de 2015. ISSN 0013-0613 . Consultado el 19 de junio de 2016 .
- ^ Mamá; et al. (2013). "Síntesis y evaluación biológica de derivados de Combretastatina A-4 que contienen un resto de éter carbónico sustituido en 3'-O como posibles agentes antitumorales" . doi : 10.1186 / 1752-153X-7-179 . PMC 3878987 . Cite journal requiere
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