La hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 17α-hidroxilasa es una forma poco común de hiperplasia suprarrenal congénita que resulta de un defecto en el gen CYP17A1 , que codifica la enzima 17α-hidroxilasa. Provoca una disminución de la síntesis de cortisol y esteroides sexuales , con el consiguiente aumento de la producción de mineralocorticoides . Por lo tanto, los síntomas comunes incluyen hipocortisolismo leve , genitales ambiguos en varones genéticos o insuficiencia de los ovarios para funcionar en la pubertad en mujeres genéticas e hipertensión hipopotasémica (respectivamente). [1]Sin embargo, la deficiencia parcial (incompleta) es notable por tener síntomas inconsistentes entre los pacientes, [2] y las mujeres genéticas afectadas (XX) pueden ser totalmente asintomáticas excepto por la infertilidad. [3]
Hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 17 alfa-hidroxilasa | |
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Especialidad | Endocrinología , obstetricia y ginecología , genética médica ![]() |
Fisiopatología
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Esta forma de CAH resulta de la deficiencia de la enzima 17α-hidroxilasa (también llamada CYP17A1 ). Representa menos del 5% de los casos de hiperplasia suprarrenal congénita y se hereda de manera autosómica recesiva con una incidencia informada de aproximadamente 1 de cada 1.000.000 de nacimientos. [ cita requerida ]
Los alelos anormales más comunes de esta condición alteran tanto la actividad 17α-hidroxilasa como la actividad 17,20-liasa de CYP17A1. Al igual que otras formas de CAH, la deficiencia de 17α-hidroxilasa altera la eficiencia de la síntesis de cortisol , lo que da lugar a niveles elevados de secreción de ACTH e hiperplasia de las glándulas suprarrenales. Los efectos clínicos de esta afección incluyen la sobreproducción de mineralocorticoides y la deficiencia de esteroides sexuales prenatales y puberales . [ cita requerida ]
CYP17A1 funciona en la esteroidogénesis , donde convierte la pregnenolona y la progesterona en sus formas 17α-hidroxi. La enzima en sí está unida al retículo endoplásmico liso de las células productoras de esteroides de la corteza suprarrenal y las gónadas . CYP17A1 funciona como 17α-hidroxilasa y 17,20-liasa. Las actividades duales median tres transformaciones clave en la síntesis de cortisol y esteroides sexuales : [ cita requerida ]
- Como 17α-hidroxilasa media pregnenolona → 17α-hidroxipregnenolona
- y progesterona → 17α-hidroxiprogesterona .
- Como 17,20-liasa media 17α-hidroxipregnenolona → DHEA .
- Una segunda reacción esperada de 17,20-liasa (17α-hidroxiprogesterona → androstenediona ) está mediada de manera tan ineficaz en humanos que no tiene importancia conocida.
Las reacciones de la hidroxilasa son parte de la vía sintética del cortisol y de los esteroides sexuales, pero la reacción de la liasa solo es necesaria para la síntesis de esteroides sexuales. Los diferentes alelos del gen CYP17A1 dan como resultado moléculas enzimáticas con una variedad de funciones deterioradas o reducidas que producen una variedad de problemas clínicos. [4]
Durante muchas décadas se supuso que las actividades de dos enzimas representaban dos genes y enzimas completamente diferentes. Así, los libros de texto médicos y nosologías describían hasta hace muy poco dos enfermedades diferentes: CAH deficiente en 17α-hidroxilasa y un defecto distinto y aún más raro de la síntesis de esteroides sexuales denominado deficiencia de 17,20-liasa (que no es una forma de CAH). En la última década ha quedado más claro que las dos enfermedades son formas diferentes de defectos del mismo gen. [5] Sin embargo, las características clínicas de los dos tipos de discapacidad son lo suficientemente distintas como para que se describan por separado en las siguientes secciones. [ cita requerida ]
Efectos mineralocorticoides
La corteza suprarrenal es hiperplásica y sobreestimulada, sin alteración de la vía mineralocorticoide. En consecuencia, los niveles de DOC, corticosterona y 18-hidroxicorticosterona están elevados. Aunque estos precursores de la aldosterona son mineralocorticoides más débiles, las elevaciones extremas suelen proporcionar suficiente expansión de volumen, elevación de la presión arterial y depleción de potasio para suprimir la producción de renina y aldosterona. Algunas personas con deficiencia de 17α-hidroxilasa desarrollan hipertensión en la infancia y casi el 90% lo hace al final de la niñez. La hipertensión con niveles bajos de renina a menudo se acompaña de hipopotasemia debido a la pérdida urinaria de potasio y alcalosis metabólica . Estas características del exceso de mineralocorticoides son la principal pista clínica que distingue la deficiencia más completa de 17α-hidroxilasa de la deficiencia de 17,20-liasa, que solo afecta a los esteroides sexuales. El tratamiento con glucocorticoides suprime la ACTH, normaliza la producción de mineralocorticoides y reduce la presión arterial. [6]
Efectos de los glucocorticoides
Aunque la producción de cortisol es demasiado ineficaz para normalizar la ACTH, las elevaciones de 50 a 100 veces de la corticosterona tienen suficiente actividad glucocorticoide débil para prevenir la deficiencia de glucocorticoides y la crisis suprarrenal. [6]
Efectos de los esteroides sexuales
Las hembras genéticas XX afectadas por una deficiencia total de 17α-hidroxilasa nacen con una anatomía femenina interna y externa normal. En el momento esperado de la pubertad, ni las glándulas suprarrenales ni los ovarios pueden producir esteroides sexuales, por lo que no aparecen ni el desarrollo de los senos ni el vello púbico. La investigación de la pubertad tardía produce gonadotropinas elevadas y cariotipo normal, mientras que las imágenes confirman la presencia de ovarios y un útero infantil. El descubrimiento de hipertensión y alcalosis hipopotasémica suele sugerir la presencia de una de las formas proximales de CAH, y las elevaciones características de mineralocorticoides confirman el diagnóstico específico. [ cita requerida ]
Las formas más leves de esta deficiencia en las hembras genéticas permiten cierto grado de desarrollo sexual, con una desregulación variable del sistema reproductivo que puede incluir un desarrollo incompleto de la escala de Tanner, desarrollo sexual retrógrado, menstruación irregular, menopausia precoz o, en casos muy leves, ningún síntoma físico más allá de la infertilidad. . [7] [8] [9] La evidencia sugiere que solo el 5% de la actividad enzimática normal puede ser suficiente para permitir al menos los cambios físicos de la pubertad femenina, si no la ovulación y la fertilidad. [ cita requerida ] En las mujeres con casos leves, la presión arterial elevada y / o la infertilidad es el problema clínico que se presenta.
La deficiencia de 17α-hidroxilasa en varones genéticos (XY) da como resultado una reducción de moderada a severa de la producción de testosterona fetal por las glándulas suprarrenales y los testículos. La subvirilización es variable y, a veces, completa. La apariencia de los genitales externos varía desde una mujer normal hasta un hombre ambiguo o levemente subdesarrollado. El fenotipo más comúnmente descrito es un falo pequeño , hipospadias perineal , bolsa pseudovaginal ciega pequeña y testículos intraabdominales o inguinales . Los derivados del conducto de Wolff son hipoplásicos o normales, según el grado de deficiencia de testosterona. Algunas de las personas con virilización parcial desarrollan ginecomastia en la pubertad, aunque la masculinización se reduce. La presencia de hipertensión en la mayoría los distingue de otras formas de deficiencia o insensibilidad androgénica parcial . La fertilidad se ve afectada en aquellos con una deficiencia de testosterona más que mínima. [ cita requerida ]
Deficiencia de 17,20-liasa
Según se informa, un número muy pequeño de personas ha tenido un alelo anormal que resultó principalmente en una reducción de la actividad 17,20-liasa, en lugar de las actividades hidroxilasa y liasa como se describió anteriormente. [10] En estas personas, el defecto tuvo el efecto de un deterioro aislado de la síntesis de esteroides sexuales (p. Ej., DHEA en las glándulas suprarrenales, pero también testosterona y estrógenos gonadales), mientras que los niveles de mineralocorticoides (p. Ej., Aldosterona) y glucocorticoides (p. Ej., Cortisol) permanecer normal.
El nivel normal de aldosterona se puede atribuir al hecho de que la aldosterona es independiente del sistema de retroalimentación del eje hipotálamo-pituitario, siendo controlado principalmente por el nivel de potasio sérico. Debido al nivel normal de aldosterona, no se espera hipertensión.
El nivel normal de cortisol puede explicarse por el fuerte mecanismo de retroalimentación negativa del cortisol en el sistema del eje hipotálamo-pituitario. Es decir, al principio, la deficiencia de 17,20-liasa bloqueará la síntesis de hormonas esteroides sexuales, lo que obligará a las vías a producir más cortisol. Sin embargo, el exceso inicial de cortisol se corrige rápidamente mediante un mecanismo de retroalimentación negativa: el cortisol alto disminuye la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la zona fasciculada de la glándula suprarrenal. Por tanto, no hay sobreproducción de mineralocorticoides. Además, no hay hiperplasia suprarrenal.
También se ha observado en pacientes que el nivel de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) permanece en el rango normal. La razón de esto aún no está clara.
La deficiencia de esteroides sexuales produce efectos similares a la deficiencia de 17α-hidroxilasa. Las hembras genéticas severamente afectadas (XX) nacen con genitales internos y externos normales y no hay indicios de anomalías hasta la adolescencia, cuando los signos androgénicos y estrogénicos (p. Ej., Senos y vello púbico) de la pubertad no se presentan. Las gonadotropinas son altas y el útero de tamaño infantil. Los ovarios pueden contener quistes foliculares agrandados y es posible que la ovulación no ocurra incluso después del reemplazo de estrógeno.
Gestión
La hipertensión y el exceso de mineralocorticoides se tratan con reemplazo de glucocorticoides , como en otras formas de CAH.
La mayoría de las mujeres genéticas con ambas formas de deficiencia necesitarán estrógeno de reemplazo para inducir la pubertad. La mayoría también necesitará progestina periódica para regularizar la menstruación. La fertilidad generalmente se reduce porque la maduración del óvulo y la ovulación están mal respaldadas por la producción reducida de esteroides intraováricos.
Las decisiones de manejo más difíciles las plantean los machos genéticos más ambiguos (XY). La mayoría de los que están gravemente subvirilizados, y parecen más mujeres que hombres, son criados como mujeres con la extirpación quirúrgica de los testículos no funcionales. Si se cría como hombres, se puede administrar un breve ciclo de testosterona en la infancia para inducir el crecimiento del pene. La cirugía puede reparar el hipospadias. Los testículos deben ser rescatados por orquiopexia si es posible. La testosterona debe ser reemplazada para que ocurra la pubertad y continúe durante toda la vida adulta.
Ver también
- Deficiencia de citocromo b 5
- Errores innatos del metabolismo de los esteroides.
- Hiperplasia suprarrenal congénita
- Deficiencia aislada de 17,20-liasa
- Trastornos del desarrollo sexual.
- Intersexualidad , pseudohermafroditismo y genitales ambiguos
- CYP17A1 (17α-hidroxilasa / 17,20-liasa)
Referencias
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): CITOCROMO P450, FAMILIA 17, SUBFAMILIA A, POLIPÉPTIDO 1; CYP17A1 - 609300
- ^ Yanase, Toshihiko; Imai, Tsuneo; Simpson, Evan R .; Waterman, Michael R. (1992). "Base molecular de la deficiencia de 17α-hidroxilasa / 17,20-liasa". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 43 (8): 973–9. doi : 10.1016 / 0960-0760 (92) 90325-D . PMID 22217842 . S2CID 20706555 .
- ^ Levran, David; Ben-Shlomo, Izhar; Pariente, Clara; Dor, Jehoshua; Mashiach, Shlomo; Weissman, Ariel (2003). "Deficiencia familiar parcial de 17,20-desmolasa y 17α-hidroxilasa que se presenta como infertilidad" . Revista de Reproducción Asistida y Genética . 20 (1): 21–8. doi : 10.1023 / A: 1021206704958 . PMC 3455798 . PMID 12645864 .
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): HIPERPLASIA SUPRARRENAL, CONGÉNITA, DEBIDO A DEFICIENCIA DE 17-ALFA-HIDROXILASA - 202110
- ^ Miller, Walter L. (2012). "El síndrome de la deficiencia de 17,20 Lyase" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 97 (1): 59–67. doi : 10.1210 / jc.2011-2161 . PMC 3251937 . PMID 22072737 .
- ^ a b Medicamentos para la deficiencia de hidroxilasa C-17 en eMedicine
- ^ Taniyama, Matsuo; Tanabe, Makito; Saito, Hiroshi; Ban, Yoshio; Nawata, Hajime; Yanase, Toshihiko (2005). "Deficiencia sutil de 17α-hidroxilasa / 17,20-liasa con mutación homocigota Y201N en una mujer infértil" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 90 (5): 2508-11. doi : 10.1210 / jc.2004-2067 . PMID 15713706 .
- ^ Miura, K; Yasuda, K; Yanase, T; Yamakita, N; Sasano, H; Nawata, H; Inoue, M; Fukaya, T; Shizuta, Y (1996). "Mutación del gen alfa del citocromo P-45017 (CYP17) en un paciente japonés con hiperaldosteronismo que responde a glucocorticoides: con una revisión de pacientes japoneses con mutaciones de CYP17" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 81 (10): 3797–801. doi : 10.1210 / jcem.81.10.8855840 . PMID 8855840 .
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Otras lecturas
- Krone, Nils; Dhir, Vivek; Ivison, Hannah E .; Arlt, Wiebke (2007). "Hiperplasia suprarrenal congénita y deficiencia de oxidorreductasa P450" . Endocrinología clínica . 66 (2): 162–72. doi : 10.1111 / j.1365-2265.2006.02740.x . PMID 17223983 . S2CID 26037794 .
enlaces externos
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