El receptor de androstano constitutivo ( CAR ), también conocido como subfamilia 1 del receptor nuclear, grupo I, miembro 3, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen NR1I3 . [5] CAR es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares y, junto con el receptor X de pregnano ( PXR ), funciona como sensor de sustancias endobióticas y xenobióticas . En respuesta, la expresión de proteínas responsables del metabolismo y la excreción de estas sustancias se regula al alza. [6] Por lo tanto, CAR y PXR juegan un papel importante en la desintoxicación de sustancias extrañas como las drogas.
NR1I3 |
---|
|
Estructuras disponibles |
---|
PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
---|
Lista de códigos de identificación de PDB |
---|
1XVP , 1XV9 |
|
|
Identificadores |
---|
Alias | NR1I3 , CAR, CAR1, MB67, receptor nuclear subfamilia 1 miembro del grupo I 3 |
---|
Identificaciones externas | OMIM : 603881 MGI : 1346307 HomoloGene : 3759 GeneCards : NR1I3 |
---|
Ubicación de genes ( humanos ) |
---|
| Chr. | Cromosoma 1 (humano) [1] |
---|
| Banda | 1q23.3 | Comienzo | 161,229,666 pb [1] |
---|
Final | 161.238.244 pb [1] |
---|
|
Ubicación de genes ( ratón ) |
---|
| Chr. | Cromosoma 1 (ratón) [2] |
---|
| Banda | 1 H3 | 1 79,21 cm | Comienzo | 171,213,970 pb [2] |
---|
Final | 171,220,701 pb [2] |
---|
|
Patrón de expresión de ARN |
---|
| Más datos de expresión de referencia |
|
Ontología de genes |
---|
Función molecular | • la unión al ADN • de unión a ADN específica de secuencia • ARN polimerasa II transcripción regulador región de unión a ADN específica de secuencia • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 DNA-binding factor de transcripción actividad • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 actividad del activador de la transcripción de unión a ADN, ARN polimerasa II-específico • GO: actividad coactivador 0.001.105 transcripción • zinc ion de unión • unión de iones metálicos • la actividad del receptor de la hormona esteroide • GO: 0038050, GO: 0004886, GO: 0038051 actividad del receptor nuclear • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 actividad del factor de transcripción de unión a ADN, ARN polimerasa II-específico • GO: región 0000975 transcripción reguladora en cis de unión • factor de transcripción de unión • nuclear actividad del coactivador del receptor • actividad del receptor de señalización
|
---|
Componente celular | • citoplasma • citosol • nucleoplasma • citoesqueleto • núcleo • Complejo regulador de la transcripción de ARN polimerasa II
|
---|
Proceso biológico | • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • transcripción, plantilla de ADN • iniciación de la transcripción a partir del promotor de la ARN polimerasa II • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • transducción de señales • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • vía de señalización mediada por hormonas esteroides • Vía de señalización del receptor de andrógenos • Vía de señalización del receptor intracelular • Desarrollo de organismos multicelulares • Diferenciación celular
|
---|
Fuentes: Amigo / QuickGO |
|
Ortólogos |
---|
Especies | Humano | Ratón |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (ARNm) | NM_001077469 NM_001077470 NM_001077471 NM_001077472 NM_001077473
|
---|
NM_001077474 NM_001077475 NM_001077476 NM_001077477 NM_001077478 NM_001077479 NM_001077480 NM_001077481 NM_001077482 NM_005122 |
| |
---|
NM_001243062 NM_001243063 NM_009803 |
|
---|
RefSeq (proteína) | NP_001070937 NP_001070938 NP_001070939 NP_001070940 NP_001070941
|
---|
NP_001070942 NP_001070943 NP_001070944 NP_001070945 NP_001070946 NP_001070947 NP_001070948 NP_001070949 NP_001070950 NP_005113 |
| |
---|
NP_001229991 NP_001229992 NP_033933 |
|
---|
Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 161,23 - 161,24 Mb | Crónicas 1: 171,21 - 171,22 Mb |
---|
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
---|
Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
|
El androstenol y varios isómeros del androstanol , los androstanos , son antagonistas endógenos del CAR y, a pesar de actuar como antagonistas, fueron la base para la denominación de este receptor. [7] Más recientemente, se ha descubierto que la dehidroepiandrosterona (DHEA), también un androstano, es un agonista endógeno del CAR. [8]
CAR es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares y es un regulador clave del metabolismo xenobiótico y endobiótico . A diferencia de la mayoría de los receptores nucleares, este regulador transcripcional es constitutivamente activa en ausencia de ligando y se regula por ambos agonistas y agonistas inversos . La unión del ligando da como resultado la translocación de CAR desde el citosol al núcleo, donde la proteína puede unirse a sitios de ADN específicos, llamados elementos de respuesta . La unión se produce como monómero y junto con el receptor de retinoides X (RXR), lo que da como resultado la activación o represión de la transcripción del gen diana. Los genes regulados por CAR están involucrados en el metabolismo de los fármacos y la eliminación de bilirrubina . Ejemplos de genes regulados por CAR son los miembros de las subfamilias CYP2B, CYP2C y CYP3A, sulfotransferasas y glutatión-S-transferasas. [9] Los ligandos que se unen al CAR incluyen bilirrubina, una variedad de compuestos extraños, hormonas esteroides y medicamentos recetados. [10]
El CAR fosforilado forma un complejo multiproteico con la proteína de choque térmico 90 (hsp90) y la proteína de retención de CAR citoplásmica (CCRP) que mantienen el CAR en el citosol inactivándolo así. [11] El CAR se puede activar de dos formas: mediante la unión directa de un ligando (p. Ej., TCPOBOP) o mediante la regulación indirecta del fenobarbital (PB), un medicamento común para las convulsiones, que facilita la desfosforilación del CAR a través de la proteína fosfatasa 2 (PP2A) (Fig. 1). Ambos conducen a la liberación de CAR del complejo multiproteico y su translocación al núcleo. Aquí, CAR forma un heterodímero con el receptor de retinoide X (RXR) e interactúa con el módulo potenciador que responde al fenobarbital (PBREM), un potenciador distal que activa la transcripción de genes diana CAR. [12]
Se descubrió que la secuencia consenso de PBREM, que contiene motivos de repetición 4 directa, se conservaba en genes 'Cyp2b' de ratón, rata y humanos. [13] [14] [15]
Activación directa
Se cree que el 1,4-bis [2- (3,5-dicloropiridiloxi)] benceno (TCPOBOP) se une directamente al CAR de ratón, induciendo así su translocación al núcleo. [16] TCPOBOP no se une al CAR humano y, por lo tanto, no tiene ningún efecto sobre él. El CAR humano puede ser activado por CITCO (6- (4-clorofenil) imidazo (2,1-b) (1,3) tiazol-5-carbaldehído O- (3,4-diclorobencil) oxima). [17]
Activación indirecta
Figura 1 - Mecanismos de activación del CAR: el CAR inactivado se retiene en el citosol. Tras la unión de TCPOBOP, CAR se desfosforila por PP2A y se transloca al núcleo. Aquí, forma un complejo con RXR y se une al módulo potenciador que responde a PB. Otra posibilidad de activar CAR es la activación indirecta a través de PB. PB se une competitivamente a EGFR, induciendo así la desfosforilación de RACK-1. RACK-1 luego estimula PP2A para desfosforilar CAR, que luego se transloca al núcleo.
El fenobarbital (PB), un anticonvulsivo ampliamente utilizado , se utiliza como ligando modelo para la activación indirecta de CAR. PB activa CAR, induciendo la desfosforilación de CAR a través de PP2A. No está claro cómo se activa la PP2A, pero se han propuesto varios mecanismos diferentes. [18] [19] Se ha demostrado que el reclutamiento de PP2A está mediado por el complejo multiproteico. Como PB está involucrado en la activación de la proteína quinasa activada por AMP , se ha sugerido que AMPK activa PP2A. [20]
Alternativamente, PP2A podría activarse a través de otra vía que incluye el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor de la quinasa C activada 1 (RACK1). En ausencia de PB, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) se une a EGFR, activando así el receptor de esteroides coactivador-1 (Src1), que a su vez fosforila RACK1. Tras la exposición a PB, PB se une competitivamente a EGFR y, por lo tanto, conduce a la inactivación de Src1. Esto da como resultado una desfosforilación de RACK1, que posteriormente puede estimular PP2A para activar CAR. [19]
- receptor constitutivo + androstano + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .