Cryptococcus neoformans es una levadura encapsulada [1] y un aerobio obligado [2] que puede vivir tanto en plantas como en animales . Su teleomorfo es Filobasidiella neoformans , un hongo filamentosoperteneciente a la clase Tremellomycetes . A menudo se encuentra enexcrementos de aves . Cryptococcus neoformans es un organismo fúngico encapsulado y puede causar enfermedad en huéspedes aparentemente inmunocompetentes, así como inmunodeprimidos. [1] [3]
Cryptococcus neoformans | |
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clasificación cientifica | |
Reino: | Hongos |
División: | Basidiomycota |
Clase: | Tremellomycetes |
Pedido: | Tremellales |
Familia: | Tremellaceae |
Género: | Cryptococcus |
Especies: | C. neoformans |
Nombre binomial | |
Cryptococcus neoformans (San Felice) Vuill. |
Clasificación
Cryptococcus neoformans ha sido objeto de numerosas revisiones de nomenclatura desde su primera descripción en 1894. Por ejemplo, una vez contuvo dos variedades (var.): C. neoformans var. neoformans y C. neoformans var. grubii . Una tercera variedad, C. neoformans var. gattii , se definió como una especie distinta, Cryptococcus gattii . El sistema de clasificación más reciente divide a los organismos en siete especies. [4] C. neoformans se refiere a C. neoformans var. grubii . Se utiliza un nuevo nombre de especie, Cryptococcus deneoformans , para la antigua C. neoformans var. neoformans . C. gattii se divide en cinco especies.
Caracteristicas
Cryptococcus neoformans crece como una levadura (unicelular) y se replica por gemación . Produce hifas durante el apareamiento y, finalmente, crea basidiosporas al final de las hifas antes de producir esporas. En condiciones relevantes para el huésped, que incluyen niveles bajos de glucosa, suero, dióxido de carbono al 5% y niveles bajos de hierro, entre otros, las células producen una cápsula de polisacárido característica. [5] El reconocimiento de C. neoformans en frotis teñidos con Gram de exudados purulentos puede verse obstaculizado por la presencia de una gran cápsula gelatinosa que aparentemente previene la tinción definitiva de las células similares a las levaduras. En tales preparaciones teñidas, puede aparecer como células redondas con inclusiones granulares grampositivas impresas sobre un fondo citoplásmico lavanda pálido o como cuerpos lipoides gramnegativos. [6] Cuando se cultiva como levadura, C. neoformans tiene una cápsula prominente compuesta principalmente de polisacáridos . Bajo el microscopio, la tinción de tinta china se utiliza para visualizar fácilmente la cápsula en el líquido cefalorraquídeo. [7] Las partículas de pigmento de tinta no entran en la cápsula que rodea la célula de levadura esférica, lo que da como resultado una zona de aclaramiento o "halo" alrededor de las células. Esto permite una identificación rápida y sencilla de C. neoformans . Rara vez se observan formas morfológicas inusuales. [8] Para la identificación en tejido, la tinción de mucicarmín proporciona una tinción específica de la pared celular de polisacárido en C. neoformans . Se cree que el antígeno criptocócico del líquido cefalorraquídeo es la mejor prueba para el diagnóstico de meningitis criptocócica en términos de sensibilidad, aunque podría no ser confiable en pacientes con VIH. [9]
La primera secuencia del genoma de una cepa de C. neoformans (var. Neoformans ; ahora C. deneoformans ) se publicó en 2005. [10]
Los estudios sugieren que las colonias de C. neoformans y hongos relacionados que crecen en las ruinas del reactor derretido de la planta de energía nuclear de Chernobyl pueden utilizar la energía de la radiación para el crecimiento " radiotrófico ". [11]
Patología
La infección por C. neoformans se denomina criptococosis . La mayoría de las infecciones por C. neoformans ocurren en los pulmones. [12] Sin embargo, la meningitis fúngica y la encefalitis , especialmente como una infección secundaria para los pacientes con SIDA , a menudo son causadas por C. neoformans , lo que lo convierte en un hongo particularmente peligroso. Las infecciones por este hongo son poco frecuentes en personas con sistemas inmunitarios en pleno funcionamiento, por lo que a menudo se hace referencia a C. neoformans como un patógeno oportunista. [1] Es un patógeno intracelular facultativo [13] que puede utilizar los fagocitos del huésped para diseminarse dentro del cuerpo. [14] [15] Cryptococcus neoformans fue el primer patógeno intracelular en el que se observó el proceso de escape no lítico denominado vomocitosis . [16] [17] Se ha especulado que esta capacidad para manipular las células huésped resulta de la presión selectiva ambiental de las amebas, una hipótesis propuesta por primera vez por Arturo Casadevall bajo el término "virulencia accidental". [18]
En la infección humana, C. neoformans se transmite por inhalación de basidiosporas en aerosol y puede diseminarse al sistema nervioso central, donde puede causar meningoencefalitis. [19] En los pulmones, las células de C. neoformans son fagocitadas por macrófagos alveolares. [20] Los macrófagos producen agentes oxidantes y nitrosativos, creando un ambiente hostil, para matar patógenos invasores. [21] Sin embargo, algunas células de C. neoformans pueden sobrevivir intracelularmente en macrófagos. [20] La supervivencia intracelular parece ser la base de la latencia, la enfermedad diseminada y la resistencia a la erradicación por agentes antimicóticos. Un mecanismo por el cual C. neoformans sobrevive al entorno intracelular hostil del macrófago implica la regulación positiva de la expresión de genes implicados en las respuestas al estrés oxidativo. [20]
El cruce de la barrera hematoencefálica por C. neoformans juega un papel clave en la patogénesis de la meningitis. [22] Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos precisos por los cuales atraviesa la barrera hematoencefálica; un estudio reciente en ratas sugirió un papel importante de las serina proteasas secretadas. [23] Se ha demostrado que la metaloproteasa Mpr1 es fundamental en la penetración de la barrera hematoencefálica. [24]
La meiosis (reproducción sexual), otro posible factor de supervivencia para C. neoformans intracelular
La gran mayoría de los aislamientos ambientales y clínicos de C. neoformans son de tipo alfa de apareamiento. Los filamentos de tipo alfa de apareamiento tienen normalmente núcleos haploides, pero estos pueden sufrir un proceso de diploidización (quizás por endoduplicación o fusión nuclear estimulada) para formar células diploides denominadas blastosporas . Los núcleos diploides de las blastosporas pueden sufrir meiosis, incluida la recombinación, para formar basidiosporas haploides que luego pueden dispersarse. [25] Este proceso se conoce como fructificación monocariota. Para este proceso se requiere un gen denominado dmc1 , un homólogo conservado de los genes recA en bacterias y rad51 en eucariotas (ver artículos recA y rad51 ). Dmc1 media el emparejamiento de cromosomas homólogos durante la meiosis y la reparación de roturas de doble hebra en el ADN. [26] Un beneficio de la meiosis en C. neoformans podría ser promover la reparación del ADN en el ambiente que daña el ADN causado por los agentes oxidantes y nitrosativos producidos en los macrófagos. [25] Por lo tanto, C. neoformans puede sufrir un proceso meiótico , fructificación monocariota, que puede promover la reparación recombinacional en el entorno oxidativo que daña el ADN del macrófago huésped, y esto puede contribuir a su virulencia.
Complicaciones graves
La infección comienza en los pulmones, se disemina a través de la sangre a las meninges y luego a otras partes del cuerpo. La cápsula inhibe la fagocitosis. Puede causar una infección sistémica, incluida una meningitis mortal conocida como meningoencefalitis en huéspedes normales, diabéticos e inmunodeprimidos. La infección por C. neoformans en el cerebro puede ser fatal si no se trata. La infección del SNC (sistema nervioso central) también puede presentarse como un absceso cerebral conocido como criptococomas , derrame subdural, demencia, lesión aislada del nervio craneal, lesión de la médula espinal y accidente cerebrovascular isquémico. Si ocurre meningitis criptocócica, la tasa de mortalidad es de 10 a 30%. [27]
Tratamiento
La criptococosis que no afecta el sistema nervioso central puede tratarse con fluconazol solo.
La meningitis criptocócica debe tratarse durante dos semanas con anfotericina B intravenosa 0,7 a 1,0 mg / kg / día y flucitosina oral 100 mg / kg / día (o flucitosina intravenosa 75 mg / kg / día si el paciente no puede tragar). A continuación, debe administrarse fluconazol oral de 400 a 800 mg al día durante diez semanas [28] y luego 200 mg al día durante al menos un año y hasta que el recuento de CD4 del paciente supere las 200 células / mcl. [29] [30] La flucitosina es un medicamento genérico sin patente. Sin embargo, existe una falla en el mercado, con un costo de dos semanas de terapia con flucitosina de alrededor de $ 10,000. Como resultado, la flucitosina actualmente no está disponible universalmente en los países de ingresos bajos y medianos. En 1970, la flucitosina estaba disponible en África. [31]
Puede usarse ambisoma intravenoso 4 (mg / kg) / día, pero no es superior; su uso principal es en pacientes que no toleran la anfotericina B. La dosis de 200 mg / kg / día de flucitosina no es más eficaz, se asocia con más efectos secundarios y no debe utilizarse.
En África, a menudo se usa fluconazol oral a una tasa de 200 mg al día. Sin embargo, esto no resulta en una cura, porque simplemente suprime el hongo y no lo mata; Los hongos viables pueden seguir creciendo a partir del líquido cefalorraquídeo de pacientes que no han tomado fluconazol durante muchos meses. Un aumento de la dosis de 400 mg al día no mejora los resultados, [32] pero los estudios prospectivos de Uganda y Malawi informaron que las dosis más altas de 1200 mg por día tienen más actividad fungicida. [33] Los resultados con la monoterapia con fluconazol tienen un 30% menos de supervivencia que las terapias basadas en anfotericina, en una revisión sistemática reciente. [34]
Referencias
- ^ a b c Buchanan, Kent; Murphy, JW (1998). "¿Qué hace que Cryptococcus neoformans sea un patógeno?" . Enfermedades infecciosas emergentes . 4 (1): 71–83. doi : 10.3201 / eid0401.980109 . PMC 2627665 . PMID 9452400 .
- ^ Ingavale, Susham S .; Chang, Yun C .; Lee, Hyeseung; McClelland, Carol M .; Leong, Madeline L .; Kwon-Chung, Kyung J. (1 de septiembre de 2008). "Importancia de las mitocondrias en la supervivencia de Cryptococcus neoformans en condiciones de bajo oxígeno y tolerancia al cloruro de cobalto" . PLOS Patógenos . 4 (9): e1000155. doi : 10.1371 / journal.ppat.1000155 . ISSN 1553-7366 . PMC 2528940 . PMID 18802457 .
- ^ Bahn, Yong-Sun; Sun, Sheng; Heitman, Joseph; Lin, Xiaorong (1 de septiembre de 2020). "Perfil de microbio: complejo de especies de Cryptococcus neoformans" . Microbiología . 166 (9): 797–799. doi : 10.1099 / mic.0.000973 . ISSN 1350-0872 . PMC 7717486. PMID 32956032 .
- ^ Hagen, Ferry; Khayhan, Kantarawee; Theelen, Bart; Kolecka, Anna; Polacheck, Itzhack; Sionov, Edward; Falk, Rama; Parnmen, Sittiporn; Lumbsch, H. Thorsten (1 de mayo de 2015). "Reconocimiento de siete especies en el complejo de especies de Cryptococcus gattii / Cryptococcus neoformans" . Genética y Biología de Hongos . 78 : 16–48. doi : 10.1016 / j.fgb.2015.02.009 . ISSN 1096-0937 . PMID 25721988 .
- ^ Heitman, Joseph; Kozel, Thomas R .; Kwon-Chung, Kyung J .; Perfecto, John R .; Casadevall, Arturo, eds. (2011). Cryptococcus: del patógeno humano al modelo de levadura . Washington, DC: Prensa de ASM. doi : 10.1128 / 9781555816858 . ISBN 9781683671220.
- ^ Bottone, EJ (1980). "Cryptococcus neoformans: trampas en el diagnóstico a través de la evaluación de frotis teñidos de Gram de exudados purulentos" . Revista de microbiología clínica . 12 (6): 790–1. doi : 10.1128 / jcm.12.6.790-791.1980 . PMC 273699 . PMID 6171578 .
- ^ Zerpa, R; Huicho, L; Guillén, A (septiembre de 1996). "Preparación de tinta china modificada para Cryptococcus neoformans en muestras de líquido cefalorraquídeo" . Revista de microbiología clínica . 34 (9): 2290–1. doi : 10.1128 / JCM.34.9.2290-2291.1996 . PMC 229234 . PMID 8862601 .
- ^ Shashikala; Kanungo, R; Srinivasan, S; Mathew, R; Kannan, M (julio-septiembre de 2004). "Formas morfológicas inusuales de Cryptococcus neoformans en líquido cefalorraquídeo" . Revista India de Microbiología Médica . 22 (3): 188–90. doi : 10.1016 / S0255-0857 (21) 02835-8 . PMID 17642731 .
- ^ Antinori, Spinello; Radice, Anna; Galimberti, Laura; Magni, Carlo; Fasan, Marco; Parravicini, Carlo (noviembre de 2005). "El papel del ensayo de antígeno criptocócico en el diagnóstico y seguimiento de la meningitis criptocócica" (PDF) . Revista de microbiología clínica . 43 (11): 5828–9. doi : 10.1128 / JCM.43.11.5828-5829.2005 . PMC 1287839 . PMID 16272534 .
- ^ Loftus BJ; et al. (2005). "El genoma de la levadura basidiomicetosa y patógeno humano Cryptococcus neoformans" . Ciencia . 307 (5713): 1321–24. Código Bibliográfico : 2005Sci ... 307.1321L . CiteSeerX 10.1.1.592.3649 . doi : 10.1126 / science.1103773 . PMC 3520129 . PMID 15653466 .
- ^ Dadachova E; et al. (2007). Rutherford, Julian (ed.). "La radiación ionizante cambia las propiedades electrónicas de la melanina y mejora el crecimiento de hongos melanizados" . PLOS ONE . 2 (5): e457. Código Bibliográfico : 2007PLoSO ... 2..457D . doi : 10.1371 / journal.pone.0000457 . PMC 1866175 . PMID 17520016 .
- ^ Tripathi, K; Mor, V; Bairwa, NK; Del Poeta, M; Mohanty, BK (2012). "El tratamiento con hidroxiurea inhibe la proliferación de Cryptococcus neoformans en ratones" . Microbiol delantero . 3 : 187. doi : 10.3389 / fmicb.2012.00187 . PMC 3390589 . PMID 22783238 .
- ^ Álvarez, M .; Burns, T .; Luo, Y .; Pirofski, LA ; Casadevall, A. (2009). "El resultado de la patogénesis intracelular de Cryptococcus neoformans en monocitos humanos" . Microbiología BMC . 9 : 51. doi : 10.1186 / 1471-2180-9-51 . PMC 2670303 . PMID 19265539 .
- ^ Charlier, C; Nielsen, K; Daou, S; Brigitte, M; Chrétien, F; Dromer, F (enero de 2009). "Evidencia de un papel de los monocitos en la diseminación e invasión cerebral por Cryptococcus neoformans" . Infección e inmunidad . 77 (1): 120–7. CiteSeerX 10.1.1.336.3329 . doi : 10.1128 / iai.01065-08 . PMC 2612285 . PMID 18936186 .
- ^ Sabiiti, W; Robertson, E; Beale, MA; Johnston, SA; Brouwer, AE; Loyse, A; Jarvis, JN; Gilbert, AS; Fisher, MC; Harrison, TS; May, RC; Bicanic, T (mayo de 2014). "La fagocitosis eficiente y la actividad de lacasa afectan el resultado de la criptococosis asociada al VIH" . La Revista de Investigación Clínica . 124 (5): 2000–8. doi : 10.1172 / jci72950 . PMC 4001551 . PMID 24743149 .
- ^ Álvarez, M; Casadevall, A (7 de noviembre de 2006). "Extrusión de fagosomas y supervivencia de la célula huésped después de la fagocitosis de Cryptococcus neoformans por macrófagos". Biología actual . 16 (21): 2161–5. doi : 10.1016 / j.cub.2006.09.061 . PMID 17084702 . S2CID 1612240 .
- ^ Ma, H; Croudace, JE; Lammas, DA; May, RC (7 de noviembre de 2006). "Expulsión de levaduras patógenas vivas por macrófagos". Biología actual . 16 (21): 2156–60. doi : 10.1016 / j.cub.2006.09.032 . PMID 17084701 . S2CID 11639313 .
- ^ Casadevall, A (2012). "Ameba proporciona información sobre el origen de la virulencia en hongos patógenos". Avances recientes en modelos anfitriones . Avances en Medicina y Biología Experimental. 710 . págs. 1-10. doi : 10.1007 / 978-1-4419-5638-5_1 . ISBN 978-1-4419-5637-8. PMID 22127880 .
- ^ Velagapudi R, Hsueh YP, Geunes-Boyer S, Wright JR, Heitman J (2009). "Esporas como propágulos infecciosos de Cryptococcus neoformans " . Infect Immun . 77 (10): 4345–55. doi : 10.1128 / IAI.00542-09 . PMC 2747963 . PMID 19620339 .
- ^ a b c Fan W, Kraus PR, Boily MJ, Heitman J (2005). " Expresión del gen de Cryptococcus neoformans durante la infección por macrófagos murinos" . Célula eucariota . 4 (8): 1420–1433. CiteSeerX 10.1.1.333.7376 . doi : 10.1128 / EC.4.8.1420-1433.2005 . PMC 1214536 . PMID 16087747 .
- ^ Alspaugh JA, Granger DL (1991). "La inhibición de la replicación de Cryptococcus neoformans por óxidos de nitrógeno apoya el papel de estas moléculas como efectores de la citostasis mediada por macrófagos" . Infect Immun . 59 (7): 2291–2296. doi : 10.1128 / IAI.59.7.2291-2296.1991 . PMC 258009 . PMID 2050398 .
- ^ Liu TB (2012). "Mecanismos moleculares de la meningitis criptocócica" . Virulencia . 3 (2): 173–81. doi : 10.4161 / viru.18685 . PMC 3396696 . PMID 22460646 .
- ^ Xu CY (febrero de 2014). "la permeabilidad de la barrera hematoencefálica está mediada por serina proteasa durante la meningitis por Cryptococcus" . J Int Med Res . 42 (1): 85–92. doi : 10.1177 / 0300060513504365 . PMID 24398759 .
- ^ "Proteína fúngica que atraviesa la barrera hematoencefálica" .
- ^ a b Lin X, Hull CM, Heitman J (2005). "Reproducción sexual entre parejas del mismo tipo de apareamiento en Cryptococcus neoformans ". Naturaleza . 434 (7036): 1017–1021. Código Bib : 2005Natur.434.1017L . doi : 10.1038 / nature03448 . PMID 15846346 . S2CID 52857557 .
- ^ Michod RE, Bernstein H, Nedelcu AM (mayo de 2008). "Valor adaptativo del sexo en patógenos microbianos". Infect Genet Evol . 8 (3): 267–285. doi : 10.1016 / j.meegid.2008.01.002 . PMID 18295550 .
- ^ Agencia de salud pública de Canadá
- ^ Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. (2000). "Directrices de práctica para el manejo de la enfermedad criptocócica. Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América" . Clin Infect Dis . 30 (4): 710–8. doi : 10.1086 / 313757 . PMID 10770733 .
- ^ Martínez E, García-Viejo MA, Marcos MA, et al. (2000). "Interrupción de la profilaxis secundaria para la meningitis criptocócica en pacientes infectados por el VIH que responden a la terapia antirretroviral de gran actividad". SIDA . 14 (16): 2615-26. doi : 10.1097 / 00002030-200011100-00029 . PMID 11101078 .
- ^ Vibhagool A, Sungkanuparph S, Mootsikapun P, et al. (2003). "Interrupción de la profilaxis secundaria para la meningitis criptocócica en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tratados con terapia antirretroviral de gran actividad: un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado" . Clin Infect Dis . 36 (10): 1329–31. doi : 10.1086 / 374849 . PMID 12746781 .
- ^ Mpairwe Y, Patel KM (1970). "Meningitis criptocócica en el Hospital Mulago, Kampala". Este Afr Med J . 47 (8): 445–7. PMID 5479794 .
- ^ CF Schaars; Meintjes GA; Morroni C; et al. (2006). "Resultado de la meningitis criptocócica asociada al SIDA inicialmente tratada con 200 mg / día o 400 mg / día de fluconazol" . BMC Infect Dis . 6 : 118. doi : 10.1186 / 1471-2334-6-118 . hdl : 11427/14193 . PMC 1540428 . PMID 16846523 .
- ^ Longley N, Muzoora C, Taseera K, Mwesigye J, Rwebembera J, Chakera A, Wall E, Andia I, Jaffar S, Harrison TS (2008). "Efecto de respuesta a la dosis de fluconazol en dosis altas para la meningitis criptocócica asociada al VIH en el suroeste de Uganda" . Clin Infect Dis . 47 (12): 1556–61. doi : 10.1086 / 593194 . PMID 18990067 .
- ^ Rajasingham R, Rolfes MA, Birkenkamp KE, Meya DB, Boulware DR (2012). "Estrategias de tratamiento de la meningitis criptocócica en entornos con recursos limitados: un análisis de rentabilidad" . PLOS Med . 9 (9): e1001316. doi : 10.1371 / journal.pmed.1001316 . PMC 3463510 . PMID 23055838 .
enlaces externos
- Medios relacionados con Cryptococcus neoformans en Wikimedia Commons
- Una buena descripción general de la biología de Cryptococcus neoformans de Science Creative Quarterly
- Biología de Cryptococcus neoformans , información general, imagen del ciclo de vida en MetaPathogen
- El resultado de la patogénesis intracelular de Cryptococcus neoformans en monocitos humanos