La neutropenia cíclica ( CyN ) es un trastorno hematológico poco común y una forma de neutropenia congénita que tiende a ocurrir aproximadamente cada tres semanas y dura unos pocos días a la vez debido a las tasas cambiantes de producción de neutrófilos por la médula ósea . Provoca una afección temporal con un recuento absoluto bajo de neutrófilos y, dado que los neutrófilos constituyen la mayoría de los glóbulos blancos circulantes , hace que el cuerpo corra un grave riesgo de inflamación e infección . En comparación con la neutropenia congénita grave , responde bien al tratamiento confactor estimulante de colonias de granulocitos ( filgrastim ), que aumenta el recuento de neutrófilos, acorta la duración del ciclo y también disminuye la gravedad y frecuencia de las infecciones.
Neutropenia cíclica | |
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Otros nombres | Neutropenia periódica, leucopenia cíclica, hematopoyesis cíclica |
Especialidad | Hematología |
Síntomas | Fiebre, malestar, inflamación e infección de la mucosa oral, el tracto respiratorio, el tracto digestivo, la piel y el dolor abdominal [1] |
Inicio habitual | Infancia [1] |
Causas | Mutación en el gen ELANE [1] |
Método de diagnóstico | Análisis de sangre , pruebas genéticas [1] |
Tratamiento | G-CSF [1] |
Medicamento | Filgrastim [1] |
Frecuencia | 1 en millones (2018) [1] |
Signos y síntomas
Los síntomas comunes de la neutropenia son fiebre recurrente , malestar general , inflamación de los tejidos que rodean los dientes, úlceras en la boca , inflamación e infección bacteriana del tracto respiratorio, tracto digestivo, piel y dolor abdominal. [1] [2] Se considera que el mayor riesgo de muerte es el desarrollo de enterocolitis necrotizante (ECN), peritonitis , bacteriemia o sepsis y choque séptico por Clostridium y Escherichia coli , y neumonía . [1] [3] [4]
Causas
La neutropenia cíclica (CyN), como la neutropenia congénita grave (SCN), es un trastorno poco común. Se considera que en la población general, CyN tiene una frecuencia de uno en un millón. [1] Es el resultado de una mutación autosómica dominante en el gen ELANE ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 19 (19p13.3), el gen que codifica la elastasa de neutrófilos , que también es la causa más común de SCN. [1] [5] [6] [7] Ocurre esporádicamente como una variante de mutación de novo o puede estar presente entre miembros de la misma familia. [1] En el caso de CyN, se ha encontrado que las variantes de mutación se agrupan principalmente en el intrón 4 y el exón 4 y 5, [6] [3] pero también se ubicaron en el intrón 3 y en los exones 2 y 3. [8] [9] [10] [11] [12] Se han encontrado algunas variantes de mutación tanto en Cyn como en SCN, lo que indica que son fenotipos de la misma enfermedad con diferente gravedad. [9]
Se considera que la mutación provoca una disminución en la "producción de neutrófilos o apoptosis excesiva (semivida más corta)" que resulta en una deficiencia de neutrófilos maduros en la sangre. [13] El mecanismo patológico exacto aún se está investigando, siendo las hipótesis principales la mala localización de ELANE o la respuesta de proteína desplegada (UPR) inducida por ELANE mutante , [14] sin embargo, según Mehta et al. (2016), la "inducción de UPR por ELANE mutante no es lo suficientemente fuerte como para promover la muerte celular y que ELANE mutante causa SCN a través de un mecanismo alternativo". [15] Según Garg et al. (2020), nuevos "hallazgos desafían el modelo actualmente prevaleciente de que el SCN resulta de la ELANE mutante , que desencadena el estrés del retículo endoplásmico, la UPR y la apoptosis". [16] La expresión del gen ELANE se ha relacionado con el gen GFI1 , [8] [17] y algunos consideraron que la interacción con otros genes provoca la aparición y gravedad de uno u otro trastorno fenotípico. [9] No está claro qué causa el aspecto cíclico en CyN. [17] Según Donadieu et al. (2011), el "aspecto cíclico ... sugiere la existencia de un reloj biológico críptico que regula la granulopoyesis . Este reloj putativo podría ser revelado por mutaciones particulares". [13] Michael Mackey "postula que la producción de neutrófilos está gobernada por factores estimulantes de largo alcance en un ciclo de retroalimentación largo que tiene un retraso de tiempo incorporado en la maduración de promielocitos a neutrófilos completamente diferenciados". [18] Tampoco está claro qué causa que los niveles de inhibidor de la proteasa leucocitaria secretor ( SLPI ), que influye en la inducción de la respuesta de la proteína desplegada (UPR), no estén disminuidos y, como tal, la activación de UPR esté ausente en CyN en comparación con SCN, en otras palabras, diferentes mutaciones de ELANE "tienen diferentes efectos sobre la activación de la UPR, y SLPI regula la extensión de la UPR desencadenada por ELANE". [19]
Según un estudio de 2020 publicado en Annals of the New York Academy of Sciences sobre el patomecanismo de CyN, se reveló que "algunas HSPC escapan del estrés del retículo endoplásmico (RE) inducido por la UPR y proliferan en respuesta al factor estimulante de colonias de granulocitos (G‐ CSF) hasta un cierto umbral en el que la UPR vuelve a afectar a la mayoría de las HSPC. Existe un equilibrio cíclico entre la apoptosis de las HSPC inducida por estrés en el ER y la proliferación compensatoria de HSPC estimulada por G ‐ CSF seguida de diferenciación granulocítica ", en otras palabras, CyN es "caracterizado por actividades de ciclismo UPR y células que escapan de UPR en bicicleta". Además, la razón más probable por la que a partir de la misma variante de mutación se desarrolla SCN y no CyN se debe a un daño más severo causado por el estrés UPR en SCN. [18]
Diagnóstico
Por lo general, un diagnóstico se confirma controlando el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) tres veces por semana durante al menos seis semanas. [1] [3] La confirmación puede ser asistida con el periodograma Lomb . [20] Durante la afección, que dura de tres a seis días y tiende a ocurrir aproximadamente cada tres semanas (pero puede variar de 14 a 36 días), [2] [3] el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es inferior a 200 -500 células / microL (<0,2-0,5x10 9 / L), con aumento del recuento de monocitos y oscilaciones leves de otras células, incluida una anemia leve . [1] [21] Entre ciclos, el recuento de neutrófilos alcanza en su mayoría valores máximos por debajo de lo normal o normal. [17]
Se recomienda realizar pruebas genéticas para detectar mutaciones en ELANE y otros genes relacionados con la neutropenia (como HAX1 , G6PC3 , GFI1 , etc.) para diferenciarlo de otras causas y formas secundarias de neutropenia. [1] [22] En algunos casos, los intervalos y las oscilaciones pueden ser menores, lo que hace que el análisis de ANC sea insuficiente, [1] y dado que ambos trastornos pueden tener las mismas variantes de mutación en ELANE , es preferible tener tanto ANC como análisis genético para confirmar en el diagnóstico si se trata de neutropenia congénita grave o cíclica. [21] [20]
Tratamiento
Aunque los individuos entre ciclos son generalmente sanos y los síntomas tienden a mejorar en la edad adulta, se recomienda evitar actividades propensas a lesiones, tener cuidado bucal y dental regular, [2] y evitar la vacuna BCG . [1] [13] Se recomienda controlar los glóbulos blancos varias veces al año. El tratamiento que sigue a los síntomas debe ser inmediato para prevenir infecciones, especialmente durante la fiebre cuando requiere una terapia con antibióticos de amplio espectro (ver neutropenia febril ). El tratamiento más importante y, a menudo, que salva vidas es la terapia preventiva del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), en forma de filgrastim , que regula la producción de neutrófilos en la médula ósea, pero acorta el ciclo neutropénico a aproximadamente 7 -14 días y la duración de la enfermedad grave. [1] [17] Las inyecciones subcutáneas, con una dosis media de 1,5 μg / kg / día, [18] pueden administrarse diariamente, de forma intermitente una vez cada tres días o programadas para tratar el período neutropénico. [13] [23] La terapia se considera "segura y eficaz", sin efectos adversos significativos, [24] además de la posibilidad de que se desarrolle osteopenia . [21]
El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) es menos eficaz y tiene más efectos adversos. Otra alternativa es el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), pero generalmente se practica en SCN, [1] y en un caso entre dos hermanos donantes, uno de los cuales estaba en tratamiento con TCMH para la leucemia mieloide aguda (AML) mientras que el segundo tenía CyN y cuya médula fue transferida, también se transfirió CyN mediante injerto alogénico de médula. Muestra que CyN es un trastorno de células madre . [25] No se recomiendan los exámenes anuales de médula ósea. [23]
Pronóstico
Existe un riesgo muy alto de infecciones potencialmente mortales y muerte a una edad temprana. [13] La calidad de vida y la supervivencia mejoran enormemente con el tratamiento con G-CSF, que se practica desde finales de la década de 1980. [21] A diferencia de la neutropenia congénita grave, las personas con neutropenia cíclica tienen una mejor respuesta al G-CSF y no tienen riesgo de desarrollar síndrome mielodisplásico (MDS) y leucemia mieloide aguda (AML). [1] [3] Sin embargo, en la observación a largo plazo de más de 300 pacientes con CyN, ha habido un caso de desarrollo de leucemia mielógena crónica (LMC) y uno de LMA, [21] [24] lo que indica que también es un problema pre -condición leucémica, pero el riesgo es "muy bajo" (1% [18] ), [26] y el riesgo está "correlacionado con la gravedad de la enfermedad más que con la aparición de una mutación ELANE". [10] Según Donadieu et al. (2011), "el riesgo acumulativo de experimentar al menos una infección grave (potencialmente mortal) a los 20 años es similar en pacientes con neutropenia permanente y cíclica, aunque los primeros pacientes tienden a tener manifestaciones más tempranas". [13]
Historia
Descrito por primera vez en 1910, [21] [2] se sugirió y confirmó que tenía una herencia autosómica dominante (EA) en las décadas de 1940 y 1960, [27] pero se diferenciaba de las neutropenias congénitas hasta la década de 1990, cuando se analizaron las genealogías y se identificaron genes mutaciones compartidas por pacientes con neutropenia congénita grave . [13]
Ver también
- Leucopenia
- Agranulocitosis
Referencias
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enlaces externos
- Registro internacional de neutropenia crónica grave
- " Comprensión de la neutropenia: la experiencia de 20 años del Registro internacional de neutropenia crónica grave (SCNIR) " (2014)
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Recursos externos |
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