La proteína de unión a GTP Di-Ras3 (DIRAS3), también conocida como aplysia ras homology member I (ARHI), es una proteína que en humanos está codificada por el gen DIRAS3 . [3]
Este gen es un miembro de la superfamilia Ras y se expresa en células epiteliales normales de ovario y mama, pero no en cánceres de ovario y mama. Es un gen con impronta materna , con expresión monoalélica del alelo paterno, que se asocia con la supresión del crecimiento. Por lo tanto, este gen parece ser un gen supresor de tumores putativo cuya función está anulada en los cánceres de ovario y de mama. [3]
DIRAS3 está relacionado con el cáncer de mama y el cáncer de ovario . El gen DIRAS3 incluye un promotor , dos exones y un intrón con una región codificante de proteína de 687 pb que codifica una proteína de 26 kDa. [4] La proteína DIRAS3 es una GTPasa que pertenece a la superfamilia Ras y comparte un 50–60 % de homología con Ras y Rap , otras dos proteínas pequeñas de unión a GTP. [4] Se notificó una expresión reducida de DIRAS3 en el 70 % de los cánceres de mama invasivos. [5]
Si bien ARHI es estructuralmente similar a otras proteínas GTPasa, su función es notablemente diferente de Ras. Ras es una proteína oncogénica involucrada en la proliferación celular y la transducción de señales, y mientras que la superfamilia Ras generalmente consta de reguladores de crecimiento positivos, ARHI es un gen supresor de tumores. A diferencia de Ras, ARHI funciona como un inhibidor del crecimiento celular, por lo que funciona como un regulador de crecimiento negativo. También se ha demostrado que ARHI tiene menos actividad GTPasa que la mayoría de las proteínas Ras, aunque las proteínas comparten una estructura muy similar. [6]
Se cree que la causa subyacente de estas dramáticas diferencias en la función son las variaciones estructurales entre ARHI y la superfamilia Ras. La regulación negativa del crecimiento exhibida por ARHI probablemente se deba a una extensión N-terminal única de 34 aminoácidos . Esta secuencia generalmente no se encuentra en la superfamilia Ras, la mayoría de las cuales no muestran actividad inhibidora del crecimiento celular e incluso actúan como reguladores positivos del crecimiento. La eliminación de esta cola da como resultado una caída significativa en la capacidad de ARHI para inhibir el crecimiento celular. Este cambio en la estructura no tiene efecto sobre los niveles de expresión de la proteína o su capacidad de unión a GTP, lo que sugiere que la función principal de la extensión es dar lugar a la regulación negativa del crecimiento de esta proteína.
La actividad reducida de GTPasa observada en ARHI se piensa [ ¿por quién? ] a surgir de diferencias críticas en tres residuos de aminoácidos específicos en el dominio efector . Estos residuos están altamente conservados en otras proteínas Ras y son críticos para la actividad GTPasa. En Ras, son específicamente G 12 , A 59 y Q 61 . ARHI tiene tres aminoácidos diferentes en el dominio efector: A 46 , K 93 y G 95. Si bien ARHI todavía se une a GTP con alta afinidad, su hidrólisis de GTP a GDP es relativamente baja debido a estas diferencias.