El ADN (citosina-5) -metiltransferasa 1 es una enzima que cataliza la transferencia de grupos metilo a estructuras específicas de CpG en el ADN, un proceso llamado metilación del ADN . En los seres humanos, está codificado por el gen DNMT1 . [5] DNMT1 forma parte de la familia de enzimas ADN metiltransferasa , que consta principalmente de DNMT1, DNMT3A y DNMT3B .
DNMT1 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | DNMT1 , ADCADN, AIM, CXXC9, DNMT, HSN1E, MCMT, m.HsaI, ADN (citosina-5 -) - metiltransferasa 1, ADN metiltransferasa 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 126375 MGI : 94912 HomoloGene : 124071 GeneCards : DNMT1 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ensembl |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (ARNm) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (proteína) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 10.13 - 10.23 Mb | Crónicas 9: 20,91 - 20,96 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
|
Función
Esta enzima es responsable del mantenimiento de la metilación del ADN, lo que asegura la fidelidad de la replicación de los patrones epigenéticos heredados. Tiene una preferencia muy distinguible de metilar CpG en ADN hemimetilado. [6] Los patrones de metilación aberrantes están asociados con ciertos tumores humanos y anomalías del desarrollo. [7] [8]
Ver también
- ADN metiltransferasa
Interacciones
Se ha demostrado que DNMT1 interactúa con UHRF1 ,:
- DMAP1 , [9]
- DNMT3A [10]
- DNMT3B , [10] [11]
- HDAC2 , [9]
- PCNA , [9] [12] [13]
- RB1 . [14] y
- G9A [15]
DNMT1 se transcribe en gran medida durante la fase S del ciclo celular cuando se requiere para la metilación de los sitios hemimetilados recién generados en las cadenas de ADN hijas. [16] Su interacción con PCNA y UHRF1 se ha relacionado con su localización en la bifurcación de replicación. [17] La cooperación directa entre DNMT1 y G9a coordina la metilación del ADN y H3K9 durante la división celular. [15] Esta metilación de la cromatina es necesaria para la represión estable de la expresión génica durante el desarrollo de los mamíferos.
Organismos modelo
Los experimentos knockout han demostrado que esta enzima es responsable de la mayor parte de la metilación en las células de ratón y es esencial para el desarrollo embrionario. [18] También se ha demostrado que la falta de Dnmt1 tanto materno como cigótico da como resultado la desmetilación completa de los genes impresos en los blastocistos. [19]
Significación clínica
DNMT1 juega un papel fundamental en el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas (HSC). Las células madre hematopoyéticas con DNMT1 reducido no se auto-renuevan eficazmente después del trasplante. [20] También se ha demostrado que es fundamental para otros tipos de células madre, como las células madre intestinales (ISC) y las células madre mamarias (MaSC). La deleción condicional de DNMT1 da como resultado hipometilación intestinal general, expansión de la cripta y tiempo de diferenciación alterado de ISC, y proliferación y mantenimiento de MaSC. [21]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000130816 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000004099 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Yen RW, Vertino PM, Nelkin BD, Yu JJ, el-Deiry W, Cumaraswamy A, Lennon GG, Trask BJ, Celano P, Baylin SB (mayo de 1992). "Aislamiento y caracterización del ADNc que codifica la metiltransferasa del ADN humano" . Investigación de ácidos nucleicos . 20 (9): 2287–91. doi : 10.1093 / nar / 20.9.2287 . PMC 312343 . PMID 1594447 .
- ^ Hermann A, Goyal R, Jeltsch A (noviembre de 2004). "La ADN de Dnmt1- (citosina-C5) -metiltransferasa metila el ADN de forma procesiva con una alta preferencia por los sitios diana hemimetilados" . La Revista de Química Biológica . 279 (46): 48350–9. doi : 10.1074 / jbc.M403427200 . PMID 15339928 .
- ^ Klein CJ, Botuyan MV, Wu Y, Ward CJ, Nicholson GA, Hammans S, Hojo K, Yamanishi H, Karpf AR, Wallace DC, Simon M, Lander C, Boardman LA, Cunningham JM, Smith GE, Litchy WJ, Boes B , Atkinson EJ, Middha S, B Dyck PJ, Parisi JE, Mer G, Smith DI, Dyck PJ (junio de 2011). "Las mutaciones en DNMT1 causan neuropatía sensorial hereditaria con demencia y pérdida auditiva" . Genética de la naturaleza . 43 (6): 595–600. doi : 10.1038 / ng.830 . PMC 3102765 . PMID 21532572 .
- ^ "Entrez Gene: ADN DNMT1 (citosina-5 -) - metiltransferasa 1" .
- ^ a b c Rountree MR, Bachman KE, Baylin SB (julio de 2000). "DNMT1 se une a HDAC2 y un nuevo correpresor, DMAP1, para formar un complejo en los focos de replicación". Genética de la naturaleza . 25 (3): 269–77. doi : 10.1038 / 77023 . PMID 10888872 . S2CID 26149386 .
- ^ a b Kim GD, Ni J, Kelesoglu N, Roberts RJ, Pradhan S (agosto de 2002). "Cooperación y comunicación entre el mantenimiento humano y las metiltransferasas de ADN (citosina-5) de novo" . El diario EMBO . 21 (15): 4183–95. doi : 10.1093 / emboj / cdf401 . PMC 126147 . PMID 12145218 .
- ^ Lehnertz B, Ueda Y, Derijck AA, Braunschweig U, Perez-Burgos L, Kubicek S, Chen T, Li E, Jenuwein T, Peters AH (julio de 2003). "La metilación de lisina 9 de histona H3 mediada por Suv39h dirige la metilación del ADN a las principales repeticiones de satélites en la heterocromatina pericéntrica" . Biología actual . 13 (14): 1192–200. doi : 10.1016 / s0960-9822 (03) 00432-9 . PMID 12867029 .
- ^ Iida T, Suetake I, Tajima S, Morioka H, Ohta S, Obuse C, Tsurimoto T (octubre de 2002). "La pinza de PCNA facilita la acción de la citosina metiltransferasa 1 del ADN sobre el ADN hemimetilado". Genes to Cells . 7 (10): 997–1007. doi : 10.1046 / j.1365-2443.2002.00584.x . PMID 12354094 . S2CID 25310911 .
- ^ Chuang LS, Ian HI, Koh TW, Ng HH, Xu G, Li BF (septiembre de 1997). "Complejo de ADN- (citosina-5) metiltransferasa-PCNA humana como diana para p21WAF1". Ciencia . 277 (5334): 1996–2000. doi : 10.1126 / science.277.5334.1996 . PMID 9302295 .
- ^ Robertson KD, Ait-Si-Ali S, Yokochi T, Wade PA, Jones PL, Wolffe AP (julio de 2000). "DNMT1 forma un complejo con Rb, E2F1 y HDAC1 y reprime la transcripción de promotores sensibles a E2F". Genética de la naturaleza . 25 (3): 338–42. doi : 10.1038 / 77124 . PMID 10888886 . S2CID 10983932 .
- ^ a b Estève PO, Chin HG, Smallwood A, Feehery GR, Gangisetty O, Karpf AR, Carey MF, Pradhan S (noviembre de 2006). "La interacción directa entre DNMT1 y G9a coordina la metilación del ADN y las histonas durante la replicación" . Genes y desarrollo . 20 (22): 3089–103. doi : 10.1101 / gad.1463706 . PMC 1635145 . PMID 17085482 .
- ^ Robertson KD, Keyomarsi K, Gonzales FA, Velicescu M, Jones PA (mayo de 2000). "Expresión diferencial de ARNm de las metiltransferasas de ADN humano (DNMT) 1, 3a y 3b durante la transición de fase G (0) / G (1) a S en células normales y tumorales" . Investigación de ácidos nucleicos . 28 (10): 2108-13. doi : 10.1093 / nar / 28.10.2108 . PMC 105379 . PMID 10773079 .
- ^ Jones PA, Liang G (noviembre de 2009). "Repensar cómo se mantienen los patrones de metilación del ADN" . Reseñas de la naturaleza. Genética . 10 (11): 805-11. doi : 10.1038 / nrg2651 . PMC 2848124 . PMID 19789556 .
- ^ Li E, Bestor TH, Jaenisch R (junio de 1992). "La mutación dirigida del gen de la metiltransferasa de ADN da como resultado la letalidad embrionaria". Celular . 69 (6): 915-26. doi : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90611-F . PMID 1606615 . S2CID 19879601 .
- ^ Hirasawa R, Chiba H, Kaneda M, Tajima S, Li E, Jaenisch R, Sasaki H (junio de 2008). "Dnmt1 materno y cigótico son necesarios y suficientes para el mantenimiento de las huellas de metilación del ADN durante el desarrollo preimplantacional" . Genes y desarrollo . 22 (12): 1607-16. doi : 10.1101 / gad.1667008 . PMC 2428059 . PMID 18559477 .
- ^ Trowbridge JJ, Snow JW, Kim J, Orkin SH (octubre de 2009). "La ADN metiltransferasa 1 es esencial y regula de manera única las células madre y progenitoras hematopoyéticas" . Célula madre celular . 5 (4): 442–9. doi : 10.1016 / j.stem.2009.08.016 . PMC 2767228 . PMID 19796624 .
- ^ Avgustinova A, Benitah SA (octubre de 2016). "Control epigenético de la función de las células madre adultas". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 17 (10): 643–58. doi : 10.1038 / nrm.2016.76 . PMID 27405257 . S2CID 24795361 .
Otras lecturas
- Smith SS, Kaplan BE, Sowers LC, Newman EM (mayo de 1992). "Mecanismo de metiltransferasa de ADN dirigida por metilo humano y la fidelidad de la metilación de citosina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (10): 4744–8. doi : 10.1073 / pnas.89.10.4744 . PMC 49160 . PMID 1584813 .
- Bestor T, Laudano A, Mattaliano R, Ingram V (octubre de 1988). "Clonación y secuenciación de un ADNc que codifica la ADN metiltransferasa de células de ratón. El dominio carboxilo-terminal de las enzimas de mamífero está relacionado con las metiltransferasas de restricción bacteriana". Revista de Biología Molecular . 203 (4): 971–83. doi : 10.1016 / 0022-2836 (88) 90122-2 . PMID 3210246 .
- Smith SS (1994). "Implicaciones biológicas del mecanismo de acción del ADN humano (citosina-5) metiltransferasa". Avances en investigación de ácidos nucleicos y biología molecular . 49 : 65-111. doi : 10.1016 / S0079-6603 (08) 60048-3 . ISBN 9780125400497. PMID 7863011 .
- Hijmans EM, Voorhoeve PM, Beijersbergen RL, van 't Veer LJ, Bernards R (junio de 1995). "E2F-5, un nuevo miembro de la familia E2F que interactúa con p130 in vivo" . Biología Molecular y Celular . 15 (6): 3082–9. doi : 10.1128 / mcb.15.6.3082 . PMC 230539 . PMID 7760804 .
- Yoder JA, Yen RW, Vertino PM, Bestor TH, Baylin SB (diciembre de 1996). "Nuevas regiones 5 'de los genes murinos y humanos para el ADN (citosina-5) -metiltransferasa" . La Revista de Química Biológica . 271 (49): 31092–7. doi : 10.1074 / jbc.271.49.31092 . PMID 8940105 .
- Chuang LS, Ian HI, Koh TW, Ng HH, Xu G, Li BF (septiembre de 1997). "Complejo de ADN- (citosina-5) metiltransferasa-PCNA humana como diana para p21WAF1". Ciencia . 277 (5334): 1996–2000. doi : 10.1126 / science.277.5334.1996 . PMID 9302295 .
- Kho MR, Baker DJ, Laayoun A, Smith SS (enero de 1998). "El estancamiento del ADN humano (citosina-5) metiltransferasa en confórmeros de una sola hebra de un sitio de mutación dinámica". Revista de Biología Molecular . 275 (1): 67–79. doi : 10.1006 / jmbi.1997.1430 . PMID 9451440 .
- Baylin SB (septiembre de 1997). "Uniendo todo: epigenética, genética, ciclo celular y cáncer". Ciencia . 277 (5334): 1948–9. doi : 10.1126 / science.277.5334.1948 . PMID 9333948 . S2CID 40894549 .
- Robertson KD, Uzvolgyi E, Liang G, Talmadge C, Sumegi J, Gonzales FA, Jones PA (junio de 1999). "Las metiltransferasas de ADN humano (DNMT) 1, 3a y 3b: coordinan la expresión del ARNm en tejidos normales y la sobreexpresión en tumores" . Investigación de ácidos nucleicos . 27 (11): 2291–8. doi : 10.1093 / nar / 27.11.2291 . PMC 148793 . PMID 10325416 .
- Michaelson JS, Bader D, Kuo F, Kozak C, Leder P (agosto de 1999). "La pérdida de Daxx, una proteína de interacción promiscua, da como resultado una extensa apoptosis en el desarrollo temprano del ratón" . Genes y desarrollo . 13 (15): 1918–23. doi : 10.1101 / gad.13.15.1918 . PMC 316925 . PMID 10444590 .
- Hsu DW, Lin MJ, Lee TL, Wen SC, Chen X, Shen CK (agosto de 1999). "Dos formas principales de metiltransferasa de ADN (citosina-5) en tejidos somáticos humanos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (17): 9751–6. doi : 10.1073 / pnas.96.17.9751 . PMC 22282 . PMID 10449766 .
- Fuks F, Burgers WA, Brehm A, Hughes-Davies L, Kouzarides T (enero de 2000). "ADN metiltransferasa Dnmt1 se asocia con la actividad de la histona desacetilasa". Genética de la naturaleza . 24 (1): 88–91. doi : 10.1038 / 71750 . PMID 10615135 . S2CID 20428600 .
- Bonfils C, Beaulieu N, Chan E, Cotton-Montpetit J, MacLeod AR (abril de 2000). "Caracterización de la variante de empalme de metiltransferasa de ADN humano Dnmt1b" . La Revista de Química Biológica . 275 (15): 10754–60. doi : 10.1074 / jbc.275.15.10754 . PMID 10753866 .
- Rountree MR, Bachman KE, Baylin SB (julio de 2000). "DNMT1 se une a HDAC2 y un nuevo correpresor, DMAP1, para formar un complejo en los focos de replicación". Genética de la naturaleza . 25 (3): 269–77. doi : 10.1038 / 77023 . PMID 10888872 . S2CID 26149386 .
- Robertson KD, Ait-Si-Ali S, Yokochi T, Wade PA, Jones PL, Wolffe AP (julio de 2000). "DNMT1 forma un complejo con Rb, E2F1 y HDAC1 y reprime la transcripción de promotores sensibles a E2F". Genética de la naturaleza . 25 (3): 338–42. doi : 10.1038 / 77124 . PMID 10888886 . S2CID 10983932 .
- Tatematsu KI, Yamazaki T, Ishikawa F (agosto de 2000). "El complejo MBD2-MBD3 se une al ADN hemi-metilado y forma un complejo que contiene DNMT1 en los focos de replicación en la fase S tardía" . Genes to Cells . 5 (8): 677–88. doi : 10.1046 / j.1365-2443.2000.00359.x . PMID 10947852 . S2CID 25185979 .
- Mizuno S, Chijiwa T, Okamura T, Akashi K, Fukumaki Y, Niho Y, Sasaki H (marzo de 2001). "Expresión de ADN metiltransferasas DNMT1, 3A y 3B en hematopoyesis normal y en leucemia mielógena aguda y crónica" . Sangre . 97 (5): 1172–9. doi : 10.1182 / sangre.V97.5.1172 . PMID 11222358 .
- Fatemi M, Hermann A, Pradhan S, Jeltsch A (junio de 2001). "La actividad de la ADN metiltransferasa Dnmt1 murina está controlada por la interacción del dominio catalítico con la parte N-terminal de la enzima que conduce a una activación alostérica de la enzima después de unirse al ADN metilado". Revista de Biología Molecular . 309 (5): 1189–99. doi : 10.1006 / jmbi.2001.4709 . PMID 11399088 .
- Dintilhac A, Bernués J (marzo de 2002). "HMGB1 interactúa con muchas proteínas aparentemente no relacionadas mediante el reconocimiento de secuencias cortas de aminoácidos" . La Revista de Química Biológica . 277 (9): 7021–8. doi : 10.1074 / jbc.M108417200 . PMID 11748221 .
- Di Croce L, Raker VA, Corsaro M, Fazi F, Fanelli M, Faretta M, Fuks F, Lo Coco F, Kouzarides T, Nervi C, Minucci S, Pelicci PG (febrero de 2002). "Reclutamiento de metiltransferasa e hipermetilación del ADN de los promotores diana por un factor de transcripción oncogénico". Ciencia . 295 (5557): 1079–82. doi : 10.1126 / science.1065173 . PMID 11834837 . S2CID 29532358 .
- Pradhan S, Kim GD (febrero de 2002). "El producto del gen del retinoblastoma interactúa con el mantenimiento de la metiltransferasa del ADN humano (citosina-5) y modula su actividad" . El diario EMBO . 21 (4): 779–88. doi : 10.1093 / emboj / 21.4.779 . PMC 125847 . PMID 11847125 .
- Rhee I, Bachman KE, Park BH, Jair KW, Yen RW, Schuebel KE, Cui H, Feinberg AP, Lengauer C, Kinzler KW, Baylin SB, Vogelstein B (abril de 2002). "DNMT1 y DNMT3b cooperan para silenciar genes en células cancerosas humanas". Naturaleza . 416 (6880): 552–6. doi : 10.1038 / 416552a . PMID 11932749 . S2CID 4397868 .
- Jair KW, Bachman KE, Suzuki H, Ting AH, Rhee I, Yen RW, Baylin SB, Schuebel KE (enero de 2006). "Metilación de la isla de novo CpG en células cancerosas humanas" . Investigación del cáncer . 66 (2): 682–92. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1980 . PMID 16423997 .
- Ting AH, Jair KW, Schuebel KE, Baylin SB (enero de 2006). "Requisito diferencial de ADN metiltransferasa 1 en el mantenimiento de la hipermetilación del promotor del gen de células cancerosas humanas" . Investigación del cáncer . 66 (2): 729–35. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1537 . PMID 16424002 .
- Svedruzić ZM (2008). "Metiltransferasa de ADN de citosina de mamíferos Dnmt1: mecanismo enzimático, inhibidores basados en mecanismos novedosos y metilación de ADN dirigida por ARN" (PDF) . Química Medicinal Actual . 15 (1): 92–106. doi : 10.2174 / 092986708783330700 . PMID 18220765 .
- Bestor T, Laudano A, Mattaliano R, Ingram V (octubre de 1988). "Clonación y secuenciación de un ADNc que codifica la ADN metiltransferasa de células de ratón. El dominio carboxilo-terminal de las enzimas de mamífero está relacionado con las metiltransferasas de restricción bacteriana". Revista de Biología Molecular . 203 (4): 971–83. doi : 10.1016 / 0022-2836 (88) 90122-2 . PMID 3210246 .
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre demencia, sordera y neuropatía sensorial relacionadas con DNMT1