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Genética |
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El ácido desoxirribonucleico ( / d i ɒ k s ɪ ˌ r aɪ b oʊ nj U ˌ k l i ɪ k , - ˌ k l eɪ - / ( escuchar ) ; [1] ADN ) es una molécula compuesta de dos polinucleótidos cadenas que se enrollan entre sí para formar una doble hélice que lleva instrucciones genéticas para el desarrollo, funcionamiento, crecimiento yreproducción de todos los organismos conocidos y muchos virus . El ADN y el ácido ribonucleico (ARN) son ácidos nucleicos . Junto a las proteínas , los lípidos y los carbohidratos complejos ( polisacáridos ), los ácidos nucleicos son uno de los cuatro tipos principales de macromoléculas que son esenciales para todas las formas de vida conocidas .
Las dos cadenas de ADN se conocen como polinucleótidos, ya que están compuestas por unidades monoméricas más simples llamadas nucleótidos . [2] [3] Cada nucleótido está compuesto por una de cuatro nucleobases que contienen nitrógeno ( citosina [C], guanina [G], adenina [A] o timina [T]), un azúcar llamado desoxirribosa y un grupo fosfato . Los nucleótidos están unidos entre sí en una cadena por enlaces covalentes.(conocido como enlace fosfo-diéster) entre el azúcar de un nucleótido y el fosfato del siguiente, lo que da como resultado una cadena principal alterna de azúcar-fosfato . Las bases nitrogenadas de las dos hebras de polinucleótidos separadas se unen entre sí, de acuerdo con las reglas de apareamiento de bases (A con T y C con G), con enlaces de hidrógeno para formar ADN de doble hebra. Las bases nitrogenadas complementarias se dividen en dos grupos, pirimidinas y purinas . En el ADN, las pirimidinas son timina y citosina; las purinas son adenina y guanina.
Ambas hebras de ADN de doble hebra almacenan la misma información biológica . Esta información se replica a medida que se separan las dos hebras. Una gran parte del ADN (más del 98% para los humanos) no es codificante , lo que significa que estas secciones no sirven como patrones para las secuencias de proteínas . Las dos hebras de ADN corren en direcciones opuestas entre sí y, por lo tanto, son antiparalelas . Unido a cada azúcar hay uno de los cuatro tipos de nucleobases (o bases ). Es la secuencia de estas cuatro nucleobases a lo largo de la columna vertebral la que codifica la información genética. Las cadenas de ARN se crean utilizando cadenas de ADN como plantilla en un proceso llamadotranscripción , donde las bases del ADN se intercambian por sus bases correspondientes excepto en el caso de la timina (T), para la cual el ARN sustituye al uracilo (U). [4] Según el código genético , estas cadenas de ARN especifican la secuencia de aminoácidos dentro de las proteínas en un proceso llamado traducción .
Dentro de las células eucariotas, el ADN está organizado en estructuras largas llamadas cromosomas . Antes de la división celular típica , estos cromosomas se duplican en el proceso de replicación del ADN , proporcionando un conjunto completo de cromosomas para cada célula hija. Los organismos eucariotas ( animales , plantas , hongos y protistas ) almacenan la mayor parte de su ADN dentro del núcleo celular como ADN nuclear y algunos en las mitocondrias como ADN mitocondrial o en cloroplastos como ADN de cloroplasto . [5]Por el contrario, los procariotas ( bacterias y arqueas ) almacenan su ADN solo en el citoplasma , en cromosomas circulares . Dentro de los cromosomas eucariotas, las proteínas de la cromatina , como las histonas , compactan y organizan el ADN. Estas estructuras de compactación guían las interacciones entre el ADN y otras proteínas, lo que ayuda a controlar qué partes del ADN se transcriben.
El ADN es un largo polímero hecha de unidades de repetición llamados nucleótidos , cada uno de los cuales por lo general se simboliza por una sola letra: o A , T , C , o G . [6] [7] La estructura del ADN es dinámica a lo largo de su longitud, siendo capaz de enrollarse en bucles estrechos y otras formas. [8] En todas las especies está compuesto por dos cadenas helicoidales, unidas entre sí por enlaces de hidrógeno . Ambas cadenas están enrolladas alrededor del mismo eje y tienen el mismo paso de 34 ångströms (3,4 nm ). El par de cadenas tiene un radio de 10 Å (1.0 nm). [9]Según otro estudio, cuando se midió en una solución diferente, la cadena de ADN midió 22-26 Å (2.2-2.6 nm) de ancho y una unidad de nucleótido midió 3.3 Å (0.33 nm) de largo. [10] Aunque cada nucleótido individual es muy pequeño, un polímero de ADN puede ser muy grande y contener cientos de millones de nucleótidos, como en el cromosoma 1 . El cromosoma 1 es el cromosoma humano más grande con aproximadamente 220 millones de pares de bases , y sería85 mm de largo si se endereza. [11]
El ADN no suele existir como una sola hebra, sino como un par de hebras que se mantienen juntas. [9] [12] Estos dos largos hilos se enrollan uno alrededor del otro, en forma de doble hélice . El nucleótido contiene tanto un segmento de la columna vertebral de la molécula (que mantiene unida a la cadena) como una nucleobase (que interactúa con la otra hebra de ADN en la hélice). Una nucleobase ligada a un azúcar se llama nucleósido , y una base ligada a un azúcar y a uno o más grupos fosfato se llama nucleótido . Un biopolímero que comprende múltiples nucleótidos enlazados (como en el ADN) se denomina polinucleótido .[13]
La columna vertebral de la cadena de ADN está formada por grupos alternos de fosfato y azúcar . [14] El azúcar en el ADN es 2-desoxirribosa , que es un azúcar pentosa (cinco carbonos ). Los azúcares están unidos por grupos fosfato que forman enlaces fosfodiéster entre el tercer y quinto átomos de carbono de los anillos de azúcar adyacentes. Estos se conocen como carbonos del extremo 3 ' (tres extremos principales) y del extremo 5' (cinco extremos principales), y el símbolo principal se utiliza para distinguir estos átomos de carbono de los de la base con la que la desoxirribosa forma un enlace glicosídico.. Por lo tanto, cualquier hebra de ADN normalmente tiene un extremo en el que hay un grupo fosfato unido al carbono 5 'de una ribosa (el 5' fosforilo) y otro extremo en el que hay un grupo hidroxilo libre unido al carbono 3 'de una ribosa. ribosa (el 3 'hidroxilo). La orientación de los carbonos 3 'y 5' a lo largo del esqueleto de azúcar-fosfato confiere direccionalidad (a veces llamada polaridad) a cada cadena de ADN. En una doble hélice de ácido nucleico , la dirección de los nucleótidos en una hebra es opuesta a su dirección en la otra hebra: las hebras son antiparalelas. Se dice que los extremos asimétricos de las cadenas de ADN tienen una direccionalidad de cinco extremos primarios (5 ′) y tres extremos primarios (3 ′), teniendo el extremo 5 ′ un grupo fosfato terminal y el extremo 3 ′ un grupo hidroxilo terminal. Una diferencia importante entre el ADN y el ARN es el azúcar, donde la 2-desoxirribosa en el ADN se reemplaza por la alternativa de azúcar pentosa ribosa en el ARN. [12]
La doble hélice del ADN se estabiliza principalmente por dos fuerzas: enlaces de hidrógeno entre nucleótidos e interacciones de apilamiento de bases entre nucleobases aromáticas . [16] Las cuatro bases que se encuentran en el ADN son adenina ( A ), citosina ( C ), guanina ( G ) y timina ( T ). Estas cuatro bases se unen al azúcar-fosfato para formar el nucleótido completo, como se muestra para el monofosfato de adenosina . Pares de adenina con timina y pares de guanina con citosina, formando AT y GC pares de bases . [17] [18]
Las nucleobases se clasifican en dos tipos: las purinas , A y G , que son compuestos heterocíclicos fusionados de cinco y seis miembros , y las pirimidinas , los anillos C y T de seis miembros . [12] Una quinta base nucleotídica de pirimidina, el uracilo ( U ), suele reemplazar a la timina en el ARN y se diferencia de la timina porque carece de un grupo metilo en su anillo. Además del ARN y el ADN, se han creado muchos análogos de ácidos nucleicos artificiales para estudiar las propiedades de los ácidos nucleicos o para su uso en biotecnología. [19]
Las bases modificadas se encuentran en el ADN. La primera de ellas reconocida fue la 5-metilcitosina , que se encontró en el genoma de Mycobacterium tuberculosis en 1925. [20] La razón de la presencia de estas bases no canónicas en virus bacterianos ( bacteriófagos ) es evitar las enzimas de restricción presentes en las bacterias. Este sistema enzimático actúa, al menos en parte, como un sistema inmunológico molecular que protege a las bacterias de la infección por virus. [21] Las modificaciones de las bases citosina y adenina, las bases de ADN más comunes y modificadas, desempeñan funciones vitales en el control epigenético de la expresión génica en plantas y animales. [22]
Se sabe que existen varias bases no canónicas en el ADN. [23] La mayoría de estos son modificaciones de las bases canónicas más uracilo.
Las hebras helicoidales gemelas forman la columna vertebral del ADN. Se puede encontrar otra doble hélice trazando los espacios, o ranuras, entre las hebras. Estos huecos son adyacentes a los pares de bases y pueden proporcionar un sitio de unión . Como las hebras no están ubicadas simétricamente entre sí, las ranuras tienen un tamaño desigual. Un surco, el surco principal, tiene 22 ångströms (2,2 nm) de ancho y el otro, el surco menor, tiene 12 Å (1,2 nm) de ancho. [24] El ancho del surco mayor significa que los bordes de las bases son más accesibles en el surco mayor que en el menor. Como resultado, las proteínas, como los factores de transcripción, que pueden unirse a secuencias específicas en el ADN de doble hebra, suelen entrar en contacto con los lados de las bases expuestas en el surco principal. [25]Esta situación varía en conformaciones inusuales de ADN dentro de la célula (ver más abajo) , pero los surcos mayor y menor siempre se nombran para reflejar las diferencias de tamaño que se verían si el ADN se retorciera a la forma B ordinaria.
En una doble hélice de ADN, cada tipo de nucleobase en una hebra se une con solo un tipo de nucleobase en la otra hebra. A esto se le llama emparejamiento de bases complementarias . Las purinas forman enlaces de hidrógeno a pirimidinas, con la adenina uniéndose solo a la timina en dos enlaces de hidrógeno y la citosina uniéndose solo a la guanina en tres enlaces de hidrógeno. Esta disposición de dos nucleótidos que se unen a través de la doble hélice (del anillo de seis carbonos al anillo de seis carbonos) se denomina par de bases de Watson-Crick. El ADN con alto contenido de GC es más estable que el ADN con bajo contenido de GC . Un par de bases de Hoogsteen (el hidrógeno que une el anillo de 6 carbonos al anillo de 5 carbonos) es una rara variación del emparejamiento de bases. [26] Como los enlaces de hidrógeno no soncovalentes , se pueden romper y volver a unir con relativa facilidad. Las dos hebras de ADN en una doble hélice se pueden separar como una cremallera, ya sea por una fuerza mecánica o por alta temperatura . [27] Como resultado de esta complementariedad de pares de bases, toda la información en la secuencia de doble hebra de una hélice de ADN se duplica en cada hebra, que es vital en la replicación del ADN. Esta interacción reversible y específica entre pares de bases complementarios es fundamental para todas las funciones del ADN en los organismos. [7]
Como se señaló anteriormente, la mayoría de las moléculas de ADN son en realidad dos hebras de polímero, unidas en forma helicoidal por enlaces no covalentes; esta estructura bicatenaria ( dsDNA ) se mantiene en gran parte por las interacciones de apilamiento de bases intracadena, que son más fuertes para las pilas G, C. Las dos hebras pueden separarse, un proceso conocido como fusión, para formar dos moléculas de ADN de una sola hebra ( ssDNA ). La fusión ocurre a alta temperatura, bajo contenido de sal y pH alto (el pH bajo también derrite el ADN, pero dado que el ADN es inestable debido a la depurinación ácida, rara vez se usa un pH bajo).
La estabilidad de la forma de dsDNA depende no solo del contenido de GC (% G, pares de bases C ) sino también de la secuencia (dado que el apilamiento es específico de la secuencia) y también de la longitud (las moléculas más largas son más estables). La estabilidad se puede medir de varias formas; una forma común es la "temperatura de fusión", que es la temperatura a la que el 50% de las moléculas bicatenarias se convierten en moléculas monocatenarias; la temperatura de fusión depende de la fuerza iónica y la concentración de ADN. Como resultado, es tanto el porcentaje de pares de bases de GC como la longitud total de una doble hélice de ADN lo que determina la fuerza de la asociación entre las dos cadenas de ADN. Hélices de ADN largas con un GC altoEl contenido tiene hebras de interacción más fuerte, mientras que las hélices cortas con alto contenido de AT tienen hebras de interacción más débil. [28] En biología, las partes de la doble hélice de ADN que necesitan separarse fácilmente, como la caja TATAAT Pribnow en algunos promotores , tienden a tener un alto contenido de AT , lo que hace que las hebras sean más fáciles de separar. [29]
En el laboratorio, la fuerza de esta interacción se puede medir encontrando la temperatura necesaria para romper la mitad de los enlaces de hidrógeno, su temperatura de fusión (también llamada valor T m ). Cuando todos los pares de bases en una doble hélice de ADN se funden, las hebras se separan y existen en solución como dos moléculas completamente independientes. Estas moléculas de ADN monocatenario no tienen una forma común única, pero algunas conformaciones son más estables que otras. [30]
Una secuencia de ADN se denomina secuencia "con sentido" si es la misma que la de una copia de ARN mensajero que se traduce en proteína. [31] La secuencia en la hebra opuesta se llama secuencia "antisentido". Tanto las secuencias sentido como las antisentido pueden existir en diferentes partes de la misma hebra de ADN (es decir, ambas hebras pueden contener secuencias tanto con sentido como antisentido). Tanto en procariotas como en eucariotas, se producen secuencias de ARN antisentido, pero las funciones de estos ARN no están del todo claras. [32] Una propuesta es que los ARN antisentido están involucrados en la regulación de la expresión génica a través del emparejamiento de bases ARN-ARN. [33]
Algunas secuencias de ADN en procariotas y eucariotas, y más en plásmidos y virus , difuminan la distinción entre cadenas con sentido y antisentido al tener genes superpuestos . [34] En estos casos, algunas secuencias de ADN cumplen una doble función: codifican una proteína cuando se leen a lo largo de una hebra y una segunda proteína cuando se leen en la dirección opuesta a lo largo de la otra hebra. En las bacterias , esta superposición puede estar involucrada en la regulación de la transcripción de genes, [35] mientras que en los virus, la superposición de genes aumenta la cantidad de información que puede codificarse dentro del pequeño genoma viral. [36]
El ADN se puede retorcer como una cuerda en un proceso llamado superenrollamiento del ADN . Con el ADN en su estado "relajado", una hebra generalmente rodea el eje de la doble hélice una vez cada 10,4 pares de bases, pero si el ADN se retuerce, las hebras se vuelven más apretadas o más flojas. [37] Si el ADN se tuerce en la dirección de la hélice, se trata de un superenrollamiento positivo y las bases se mantienen más juntas. Si se tuercen en la dirección opuesta, se trata de un superenrollamiento negativo y las bases se separan más fácilmente. En la naturaleza, la mayor parte del ADN tiene un ligero superenrollamiento negativo que es introducido por enzimas llamadas topoisomerasas . [38]Estas enzimas también son necesarias para aliviar las tensiones de torsión introducidas en las hebras de ADN durante procesos como la transcripción y la replicación del ADN . [39]
El ADN existe en muchas conformaciones posibles que incluyen las formas A-ADN , B-ADN y Z-ADN , aunque solo se han observado directamente B-ADN y Z-ADN en organismos funcionales. [14] La conformación que adopta el ADN depende del nivel de hidratación, la secuencia del ADN, la cantidad y dirección del superenrollamiento, las modificaciones químicas de las bases, el tipo y concentración de iones metálicos y la presencia de poliaminas en solución. [40]
Los primeros informes publicados sobre patrones de difracción de rayos X de ADN-A —y también ADN-B— utilizaron análisis basados en transformaciones de Patterson que proporcionaron solo una cantidad limitada de información estructural para las fibras orientadas de ADN. [41] [42] Luego, Wilkins et al. Propusieron un análisis alternativo . , en 1953, para los patrones de difracción-dispersión de rayos X de ADN-B in vivo de fibras de ADN altamente hidratadas en términos de cuadrados de funciones de Bessel . [43] En la misma revista, James Watson y Francis Crick presentaron su modelado molecularanálisis de los patrones de difracción de rayos X del ADN para sugerir que la estructura era una doble hélice. [9]
Aunque la forma B-DNA es más común en las condiciones que se encuentran en las células, [44] no es una conformación bien definida, sino una familia de conformaciones de DNA relacionadas [45] que se producen a los altos niveles de hidratación presentes en las células. Sus correspondientes patrones de difracción y dispersión de rayos X son característicos de los paracristales moleculares con un grado significativo de desorden. [46] [47]
En comparación con B-DNA, la forma A-DNA es una espiral derecha más ancha , con un surco menor ancho y poco profundo y un surco mayor más estrecho y profundo. La forma A se presenta en condiciones no fisiológicas en muestras de ADN parcialmente deshidratadas, mientras que en la célula puede producirse en pares híbridos de cadenas de ADN y ARN y en complejos enzima-ADN. [48] [49] Los segmentos de ADN donde las bases han sido modificados químicamente por metilación pueden sufrir un cambio más grande en la conformación y adoptar la forma Z . Aquí, las hebras giran alrededor del eje helicoidal en una espiral hacia la izquierda, lo opuesto a la forma B más común. [50]Estas estructuras inusuales pueden ser reconocidas por proteínas de unión a ADN-Z específicas y pueden estar involucradas en la regulación de la transcripción. [51]
Durante muchos años, los exobiólogos han propuesto la existencia de una biosfera en la sombra , una biosfera microbiana postulada de la Tierra que utiliza procesos bioquímicos y moleculares radicalmente diferentes a los de la vida actualmente conocida. Una de las propuestas fue la existencia de formas de vida que utilizan arsénico en lugar de fósforo en el ADN . Se anunció un informe en 2010 sobre la posibilidad de la bacteria GFAJ-1 , [52] [53] aunque la investigación fue cuestionada, [53] [54] y la evidencia sugiere que la bacteria previene activamente la incorporación de arsénico en la columna vertebral del ADN. y otras biomoléculas. [55]
En los extremos de los cromosomas lineales hay regiones especializadas de ADN llamadas telómeros . La función principal de estas regiones es permitir que la célula replique los extremos de los cromosomas utilizando la enzima telomerasa , ya que las enzimas que normalmente replican el ADN no pueden copiar los extremos 3 ′ de los cromosomas. [56] Estos casquetes cromosómicos especializados también ayudan a proteger los extremos del ADN y evitan que los sistemas de reparación del ADN en la célula los traten como daños a corregir. [57] En las células humanas , los telómeros suelen ser longitudes de ADN monocatenario que contienen varios miles de repeticiones de una secuencia TTAGGG simple. [58]
Estas secuencias ricas en guanina pueden estabilizar los extremos de los cromosomas formando estructuras de conjuntos apilados de unidades de cuatro bases, en lugar de los pares de bases habituales que se encuentran en otras moléculas de ADN. Aquí, cuatro bases de guanina, conocidas como tétrada de guanina , forman una placa plana. Estas unidades planas de cuatro bases se apilan una encima de la otra para formar una estructura G-quadruplex estable . [60] Estas estructuras se estabilizan mediante enlaces de hidrógeno entre los bordes de las bases y la quelación de un ión metálico en el centro de cada unidad de cuatro bases. [61] También se pueden formar otras estructuras, con el conjunto central de cuatro bases provenientes de una sola hebra doblada alrededor de las bases, o de varias hebras paralelas diferentes, cada una aportando una base a la estructura central.
Además de estas estructuras apiladas, los telómeros también forman grandes estructuras de bucle llamadas bucles de telómeros o bucles en T. Aquí, el ADN monocatenario se enrolla en un círculo largo estabilizado por proteínas de unión a telómeros. [62] Al final del bucle T, el ADN del telómero monocatenario se mantiene en una región del ADN bicatenario mediante la cadena del telómero que interrumpe el ADN de doble hélice y el apareamiento de bases con una de las dos cadenas. Esto de triple cadena estructura se denomina un bucle de desplazamiento o D-loop . [60]
Rama única | Varias ramas |
En el ADN, el deshilachado ocurre cuando existen regiones no complementarias al final de una doble hebra de ADN que de otro modo sería complementaria. Sin embargo, puede producirse ADN ramificado si se introduce una tercera hebra de ADN y contiene regiones contiguas capaces de hibridar con las regiones deshilachadas de la doble hebra preexistente. Aunque el ejemplo más simple de ADN ramificado involucra solo tres cadenas de ADN, también son posibles complejos que involucran cadenas adicionales y múltiples ramas. [63] El ADN ramificado se puede utilizar en nanotecnología para construir formas geométricas; consulte la sección sobre usos en tecnología a continuación.
Se han sintetizado varias nucleobases artificiales y se han incorporado con éxito en el análogo de ADN de ocho bases llamado ADN de Hachimoji . Denominadas S, B, P y Z, estas bases artificiales son capaces de unirse entre sí de forma predecible (S – B y P – Z), mantener la estructura de doble hélice del ADN y transcribirse a ARN. Su existencia podría verse como una indicación de que no hay nada especial en las cuatro nucleobases naturales que evolucionaron en la Tierra. [64] [65] Por otro lado, el ADN está estrechamente relacionado con el ARNque no solo actúa como una transcripción del ADN sino que también realiza como máquinas moleculares muchas tareas en las células. Para ello, tiene que plegarse formando una estructura. Se ha demostrado que para permitir la creación de todas las estructuras posibles se requieren al menos cuatro bases para el ARN correspondiente , [66] mientras que también es posible un número mayor, pero esto iría en contra del Principio natural del menor esfuerzo .
citosina | 5-metilcitosina | timina |
La expresión de los genes está influenciada por cómo se empaqueta el ADN en los cromosomas, en una estructura llamada cromatina . Las modificaciones de las bases pueden estar implicadas en el empaquetamiento, con regiones que tienen una expresión génica baja o nula que normalmente contienen altos niveles de metilación de bases de citosina . El empaquetamiento del ADN y su influencia en la expresión génica también puede ocurrir por modificaciones covalentes del núcleo de la proteína histona alrededor del cual el ADN está envuelto en la estructura de la cromatina o también por remodelación llevada a cabo por complejos de remodelación de cromatina (ver Remodelación de cromatina ). Además, existe una diafonía entre la metilación del ADN y la modificación de histonas, por lo que pueden afectar de manera coordinada la cromatina y la expresión génica.[67]
Por ejemplo, la metilación de citosina produce 5-metilcitosina , que es importante para la inactivación X de los cromosomas. [68] El nivel promedio de metilación varía entre organismos: el gusano Caenorhabditis elegans carece de metilación de citosina, mientras que los vertebrados tienen niveles más altos, con hasta un 1% de su ADN que contiene 5-metilcitosina. [69] A pesar de la importancia de la 5-metilcitosina, puede desaminarse para dejar una base de timina, por lo que las citosinas metiladas son particularmente propensas a mutaciones . [70] Otras modificaciones de bases incluyen la metilación de adenina en bacterias, la presencia de 5-hidroximetilcitosinaen el cerebro , [71] y la glicosilación del uracilo para producir la "base J" en los cinetoplastidos . [72] [73]
El ADN puede resultar dañado por muchos tipos de mutágenos , que cambian la secuencia del ADN . Los mutágenos incluyen agentes oxidantes , agentes de alquilación y también de alta energía de radiación electromagnética , tales como ultravioleta luz y los rayos X . El tipo de daño del ADN producido depende del tipo de mutágeno. Por ejemplo, la luz ultravioleta puede dañar el ADN al producir dímeros de timina , que son enlaces cruzados entre las bases de pirimidina. [75] Por otro lado, oxidantes como los radicales libres o el peróxido de hidrógenoproducen múltiples formas de daño, incluidas modificaciones de bases, particularmente de guanosina, y roturas de doble hebra. [76] Una célula humana típica contiene alrededor de 150.000 bases que han sufrido daño oxidativo. [77] De estas lesiones oxidativas, las más peligrosas son las roturas de doble hebra, ya que son difíciles de reparar y pueden producir mutaciones puntuales , inserciones , deleciones de la secuencia de ADN y translocaciones cromosómicas . [78] Estas mutaciones pueden causar cáncer . Debido a los límites inherentes a los mecanismos de reparación del ADN, si los humanos vivieran lo suficiente, eventualmente todos desarrollarían cáncer. [79] [80]Los daños al ADN que ocurren naturalmente , debido a procesos celulares normales que producen especies reactivas de oxígeno, las actividades hidrolíticas del agua celular, etc., también ocurren con frecuencia. Aunque la mayoría de estos daños se reparan, en cualquier célula puede quedar algo de daño en el ADN a pesar de la acción de los procesos de reparación. Estos daños restantes del ADN se acumulan con la edad en los tejidos postmitóticos de los mamíferos. Esta acumulación parece ser una importante causa subyacente del envejecimiento. [81] [82] [83]
Muchos mutágenos encajan en el espacio entre dos pares de bases adyacentes, esto se llama intercalación . La mayoría de los intercaladores son moléculas aromáticas y planas; los ejemplos incluyen bromuro de etidio , acridinas , daunomicina y doxorrubicina . Para que un intercalador se ajuste entre pares de bases, las bases deben separarse, distorsionando las hebras de ADN al desenrollar la doble hélice. Esto inhibe tanto la transcripción como la replicación del ADN, provocando toxicidad y mutaciones. [84] Como resultado, los intercaladores de ADN pueden ser carcinógenos y, en el caso de la talidomida, un teratógeno . [85] Otros como el benzo [a ] pireno diol epóxido y aflatoxina forman aductos de ADN que inducen errores en la replicación. [86] No obstante, debido a su capacidad para inhibir la transcripción y replicación del ADN, también se utilizan otras toxinas similares en la quimioterapia para inhibir las células cancerosas de crecimiento rápido. [87]
El ADN generalmente se presenta como cromosomas lineales en eucariotas y cromosomas circulares en procariotas . El conjunto de cromosomas de una célula constituye su genoma ; el genoma humano tiene aproximadamente 3 mil millones de pares de bases de ADN organizados en 46 cromosomas. [88] La información transportada por el ADN se mantiene en la secuencia de fragmentos de ADN llamados genes . Transmisiónde la información genética en los genes se logra mediante el apareamiento de bases complementarias. Por ejemplo, en la transcripción, cuando una célula usa la información de un gen, la secuencia de ADN se copia en una secuencia de ARN complementaria mediante la atracción entre el ADN y los nucleótidos de ARN correctos. Por lo general, esta copia de ARN se usa para hacer una secuencia de proteína coincidente en un proceso llamado traducción , que depende de la misma interacción entre los nucleótidos de ARN. De manera alternativa, una célula puede simplemente copiar su información genética en un proceso llamado replicación del ADN . Los detalles de estas funciones se tratan en otros artículos; aquí la atención se centra en las interacciones entre el ADN y otras moléculas que median la función del genoma.
El ADN genómico se empaqueta de manera apretada y ordenada en el proceso llamado condensación de ADN , para adaptarse a los pequeños volúmenes disponibles de la célula. En eucariotas, el ADN se encuentra en el núcleo celular , con pequeñas cantidades en mitocondrias y cloroplastos . En los procariotas, el ADN se mantiene dentro de un cuerpo de forma irregular en el citoplasma llamado nucleoide . [89] La información genética de un genoma se encuentra dentro de los genes, y el conjunto completo de esta información en un organismo se denomina genotipo . Un gen es una unidad hereditaria y es una región del ADN que influye en una característica particular de un organismo. Los genes contienen unmarco de lectura abierto que se puede transcribir, y secuencias reguladoras tales como promotores y potenciadores , que controlan la transcripción del marco de lectura abierto.
En muchas especies , solo una pequeña fracción de la secuencia total del genoma codifica proteínas. Por ejemplo, solo alrededor del 1,5% del genoma humano consiste en exones que codifican proteínas , y más del 50% del ADN humano consiste en secuencias repetitivas no codificantes . [90] Las razones de la presencia de tanto ADN no codificante en los genomas eucariotas y las extraordinarias diferencias en el tamaño del genoma , o valor C , entre especies, representan un enigma de larga data conocido como el " enigma del valor C ". [91] Sin embargo, algunas secuencias de ADN que no codifican proteínas aún pueden codificar ARN funcional no codificante.moléculas, que participan en la regulación de la expresión génica . [92]
Algunas secuencias de ADN no codificantes desempeñan funciones estructurales en los cromosomas. Los telómeros y centrómeros suelen contener pocos genes, pero son importantes para la función y estabilidad de los cromosomas. [57] [94] Una forma abundante de ADN no codificante en humanos son los pseudogenes , que son copias de genes que han sido desactivados por mutación. [95] Estas secuencias suelen ser sólo fósiles moleculares , aunque ocasionalmente pueden servir como material genético en bruto para la creación de nuevos genes a través del proceso de duplicación y divergencia de genes . [96]
Un gen es una secuencia de ADN que contiene información genética y puede influir en el fenotipo de un organismo. Dentro de un gen, la secuencia de bases a lo largo de una hebra de ADN define una secuencia de ARN mensajero , que luego define una o más secuencias de proteínas. La relación entre las secuencias de nucleótidos de los genes y las secuencias de aminoácidos de las proteínas está determinada por las reglas de traducción , conocidas colectivamente como código genético . El código genético consta de "palabras" de tres letras llamadas codones formados a partir de una secuencia de tres nucleótidos (por ejemplo, ACT, CAG, TTT).
En la transcripción, los codones de un gen se copian en el ARN mensajero por la ARN polimerasa . Esta copia de ARN es luego decodificada por un ribosoma que lee la secuencia de ARN emparejando las bases del ARN mensajero para transferir ARN , que transporta aminoácidos. Dado que hay 4 bases en combinaciones de 3 letras, hay 64 codones posibles (4 3 combinaciones). Estos codifican los veinte aminoácidos estándar , dando a la mayoría de los aminoácidos más de un codón posible. También hay tres codones "de parada" o "sin sentido" que significan el final de la región codificante; estos son los codones TAG, TAA y TGA (UAG, UAA y UGA en el ARNm).
La división celular es esencial para que un organismo crezca, pero cuando una célula se divide, debe replicar el ADN en su genoma para que las dos células hijas tengan la misma información genética que su progenitor. La estructura bicatenaria del ADN proporciona un mecanismo simple para la replicación del ADN . Aquí, las dos hebras se separan y luego la secuencia de ADN complementaria de cada hebra es recreada por una enzima llamada ADN polimerasa . Esta enzima produce la hebra complementaria al encontrar la base correcta a través del emparejamiento de bases complementarias y unirla a la hebra original. Como las ADN polimerasas solo pueden extender una hebra de ADN en una dirección de 5 'a 3', se utilizan diferentes mecanismos para copiar las hebras antiparalelas de la doble hélice.[97] De esta manera, la base de la cadena antigua dicta qué base aparece en la nueva cadena, y la célula termina con una copia perfecta de su ADN.
Naked extracellular DNA (eDNA), most of it released by cell death, is nearly ubiquitous in the environment. Its concentration in soil may be as high as 2 μg/L, and its concentration in natural aquatic environments may be as high at 88 μg/L.[98] Various possible functions have been proposed for eDNA: it may be involved in horizontal gene transfer;[99] it may provide nutrients;[100] and it may act as a buffer to recruit or titrate ions or antibiotics.[101] Extracellular DNA acts as a functional extracellular matrix component in the biofilms of several bacterial species. It may act as a recognition factor to regulate the attachment and dispersal of specific cell types in the biofilm;[102] puede contribuir a la formación de biopelículas; [103] y puede contribuir a la fuerza física y resistencia de la biopelícula al estrés biológico. [104]
El ADN fetal libre de células se encuentra en la sangre de la madre y se puede secuenciar para determinar una gran cantidad de información sobre el feto en desarrollo. [105]
Bajo el nombre de ADN ambiental, el ADN electrónico se ha visto cada vez más utilizado en las ciencias naturales como una herramienta de estudio para la ecología , monitoreando los movimientos y la presencia de especies en el agua, el aire o la tierra, y evaluando la biodiversidad de un área. [106] [107]
Las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) son redes de fibras extracelulares, principalmente compuestas de ADN, que permiten que los neutrófilos , un tipo de glóbulo blanco, maten los patógenos extracelulares al tiempo que minimizan el daño a las células huésped.
Todas las funciones del ADN dependen de las interacciones con las proteínas. Estas interacciones de proteínas pueden ser inespecíficas o la proteína puede unirse específicamente a una única secuencia de ADN. Las enzimas también pueden unirse al ADN y, de estos, las polimerasas que copian la secuencia de bases del ADN en la transcripción y replicación del ADN son particularmente importantes.
Las proteínas estructurales que se unen al ADN son ejemplos bien conocidos de interacciones ADN-proteína no específicas. Dentro de los cromosomas, el ADN se mantiene en complejos con proteínas estructurales. Estas proteínas organizan el ADN en una estructura compacta llamada cromatina . En eucariotas, esta estructura implica la unión del ADN a un complejo de pequeñas proteínas básicas llamadas histonas , mientras que en los procariotas participan múltiples tipos de proteínas. [108] [109] Las histonas forman un complejo en forma de disco llamado nucleosoma , que contiene dos vueltas completas de ADN bicatenario envuelto alrededor de su superficie. Estas interacciones no específicas se forman a través de residuos básicos en las histonas, creando enlaces iónicos.al esqueleto ácido de azúcar-fosfato del ADN y, por lo tanto, son en gran medida independientes de la secuencia de bases. [110] Las modificaciones químicas de estos residuos de aminoácidos básicos incluyen metilación , fosforilación y acetilación . [111] Estos cambios químicos alteran la fuerza de la interacción entre el ADN y las histonas, haciendo que el ADN sea más o menos accesible a los factores de transcripción y cambiando la tasa de transcripción. [112] Otras proteínas de unión al ADN no específicas en la cromatina incluyen las proteínas del grupo de alta movilidad, que se unen al ADN doblado o distorsionado. [113] These proteins are important in bending arrays of nucleosomes and arranging them into the larger structures that make up chromosomes.[114]
A distinct group of DNA-binding proteins is the DNA-binding proteins that specifically bind single-stranded DNA. In humans, replication protein A is the best-understood member of this family and is used in processes where the double helix is separated, including DNA replication, recombination, and DNA repair.[115] These binding proteins seem to stabilize single-stranded DNA and protect it from forming stem-loops or being degraded by nucleases.
Por el contrario, otras proteínas han evolucionado para unirse a secuencias de ADN particulares. El más estudiado de estos son los diversos factores de transcripción , que son proteínas que regulan la transcripción. Cada factor de transcripción se une a un conjunto particular de secuencias de ADN y activa o inhibe la transcripción de genes que tienen estas secuencias cercanas a sus promotores. Los factores de transcripción hacen esto de dos formas. En primer lugar, pueden unirse a la ARN polimerasa responsable de la transcripción, ya sea directamente o mediante otras proteínas mediadoras; esto ubica la polimerasa en el promotor y le permite comenzar la transcripción. [117] Alternativamente, los factores de transcripción pueden unirse a enzimasque modifican las histonas en el promotor. Esto cambia la accesibilidad de la plantilla de ADN a la polimerasa. [118]
As these DNA targets can occur throughout an organism's genome, changes in the activity of one type of transcription factor can affect thousands of genes.[119] Consequently, these proteins are often the targets of the signal transduction processes that control responses to environmental changes or cellular differentiation and development. The specificity of these transcription factors' interactions with DNA come from the proteins making multiple contacts to the edges of the DNA bases, allowing them to "read" the DNA sequence. Most of these base-interactions are made in the major groove, where the bases are most accessible.[25]
Las nucleasas son enzimas que cortan las cadenas de ADN catalizando la hidrólisis de los enlaces fosfodiéster . Las nucleasas que hidrolizan los nucleótidos de los extremos de las cadenas de ADN se denominan exonucleasas , mientras que las endonucleasas cortan dentro de las cadenas. Las nucleasas más utilizadas en biología molecular son las endonucleasas de restricción , que cortan el ADN en secuencias específicas. Por ejemplo, la enzima EcoRV que se muestra a la izquierda reconoce la secuencia de 6 bases 5′-GATATC-3 ′ y hace un corte en la línea horizontal. En la naturaleza, estas enzimas protegen a las bacterias contra los fagos.infección al digerir el ADN del fago cuando ingresa a la célula bacteriana, actuando como parte del sistema de modificación de restricción . [121] En tecnología, estas nucleasas específicas de secuencia se utilizan en la clonación molecular y la toma de huellas dactilares de ADN .
Las enzimas llamadas ADN ligasas pueden volver a unirse a las hebras de ADN cortadas o rotas. [122] Las ligasas son particularmente importantes en la replicación del ADN de la hebra rezagada , ya que unen los segmentos cortos de ADN producidos en la bifurcación de replicación en una copia completa de la plantilla de ADN. También se utilizan en la reparación del ADN y la recombinación genética . [122]
Las topoisomerasas son enzimas con actividad tanto nucleasa como ligasa. Estas proteínas cambian la cantidad de superenrollamiento del ADN. Algunas de estas enzimas funcionan cortando la hélice de ADN y permitiendo que una sección gire, reduciendo así su nivel de superenrollamiento; la enzima luego sella la rotura del ADN. [38] Otros tipos de estas enzimas son capaces de cortar una hélice de ADN y luego pasar una segunda hebra de ADN a través de esta ruptura, antes de volver a unirse a la hélice. [123] Las topoisomerasas son necesarias para muchos procesos que involucran al ADN, como la replicación y la transcripción del ADN. [39]
Las helicasas son proteínas que son un tipo de motor molecular . Utilizan la energía química de los nucleósidos trifosfatos , predominantemente trifosfato de adenosina (ATP), para romper los enlaces de hidrógeno entre las bases y desenrollar la doble hélice del ADN en hebras simples. [124] Estas enzimas son esenciales para la mayoría de los procesos en los que las enzimas necesitan acceder a las bases del ADN.
Las polimerasas son enzimas que sintetizan cadenas de polinucleótidos a partir de nucleósidos trifosfatos . La secuencia de sus productos se crea basándose en cadenas de polinucleótidos existentes, que se denominan plantillas . Estas enzimas funcionan agregando repetidamente un nucleótido al grupo hidroxilo 3 ' al final de la cadena polinucleotídica en crecimiento. Como consecuencia, todas las polimerasas funcionan en una dirección de 5 ′ a 3 ′. [125] En el sitio activo de estas enzimas, los pares de bases de nucleósido trifosfato entrantes a la plantilla: esto permite que las polimerasas sinteticen con precisión la hebra complementaria de su plantilla. Las polimerasas se clasifican según el tipo de plantilla que utilizan.
In DNA replication, DNA-dependent DNA polymerases make copies of DNA polynucleotide chains. To preserve biological information, it is essential that the sequence of bases in each copy are precisely complementary to the sequence of bases in the template strand. Many DNA polymerases have a proofreading activity. Here, the polymerase recognizes the occasional mistakes in the synthesis reaction by the lack of base pairing between the mismatched nucleotides. If a mismatch is detected, a 3′ to 5′ exonuclease activity is activated and the incorrect base removed.[126] In most organisms, DNA polymerases function in a large complex called the replisome that contains multiple accessory subunits, such as the Pinza de ADN o helicasas . [127]
Las ADN polimerasas dependientes de ARN son una clase especializada de polimerasas que copian la secuencia de una cadena de ARN en el ADN. Incluyen la transcriptasa inversa , que es una enzima viral involucrada en la infección de las células por retrovirus , y la telomerasa , que es necesaria para la replicación de los telómeros. [56] [128] Por ejemplo, la transcriptasa inversa del VIH es una enzima para la replicación del virus del SIDA. [128] La telomerasa es una polimerasa inusual porque contiene su propia plantilla de ARN como parte de su estructura. Sintetiza telómerosen los extremos de los cromosomas. Los telómeros evitan la fusión de los extremos de los cromosomas vecinos y protegen los extremos de los cromosomas del daño. [57]
La transcripción se lleva a cabo mediante una ARN polimerasa dependiente de ADN que copia la secuencia de una hebra de ADN en ARN. Para comenzar a transcribir un gen, la ARN polimerasa se une a una secuencia de ADN llamada promotor y separa las hebras de ADN. Luego copia la secuencia del gen en una transcripción de ARN mensajero hasta que alcanza una región de ADN llamada terminador , donde se detiene y se separa del ADN. Al igual que con las ADN polimerasas dependientes de ADN humano, la ARN polimerasa II , la enzima que transcribe la mayoría de los genes en el genoma humano, opera como parte de un gran complejo de proteínas con múltiples subunidades reguladoras y accesorias. [129]
A DNA helix usually does not interact with other segments of DNA, and in human cells, the different chromosomes even occupy separate areas in the nucleus called "chromosome territories".[131] This physical separation of different chromosomes is important for the ability of DNA to function as a stable repository for information, as one of the few times chromosomes interact is in chromosomal crossover which occurs during sexual reproduction, when genetic recombination occurs. Chromosomal crossover is when two DNA helices break, swap a section and then rejoin.
La recombinación permite que los cromosomas intercambien información genética y produce nuevas combinaciones de genes, lo que aumenta la eficiencia de la selección natural y puede ser importante en la rápida evolución de nuevas proteínas. [132] La recombinación genética también puede estar involucrada en la reparación del ADN, particularmente en la respuesta de la célula a las roturas de doble hebra. [133]
La forma más común de cruce cromosómico es la recombinación homóloga , donde los dos cromosomas involucrados comparten secuencias muy similares. La recombinación no homóloga puede dañar las células, ya que puede producir translocaciones cromosómicas y anomalías genéticas. La reacción de recombinación es catalizada por enzimas conocidas como recombinasas , como RAD51 . [134] El primer paso en la recombinación es una ruptura de doble hebra causada por una endonucleasa o daño al ADN. [135] Una serie de pasos catalizados en parte por la recombinasa conduce a la unión de las dos hélices mediante al menos una unión de Holliday., en el que un segmento de una sola hebra en cada hélice se hibrida con la hebra complementaria en la otra hélice. La unión de Holliday es una estructura de unión tetraédrica que se puede mover a lo largo del par de cromosomas, intercambiando una hebra por otra. A continuación, la reacción de recombinación se detiene mediante la escisión de la unión y la re-ligación del ADN liberado. [136] Solo hebras de ADN de intercambio de polaridad similar durante la recombinación. Hay dos tipos de hendidura: hendidura este-oeste y hendidura norte-sur. La división norte-sur corta ambas cadenas de ADN, mientras que la división este-oeste tiene una cadena de ADN intacta. La formación de una unión de Holliday durante la recombinación hace posible que la diversidad genética, el intercambio de genes en los cromosomas y la expresión de genomas virales de tipo salvaje.
El ADN contiene la información genética que permite que todas las formas de vida funcionen, crezcan y se reproduzcan. Sin embargo, no está claro cuánto tiempo en los 4 mil millones de años de historia de la vida, el ADN ha realizado esta función, ya que se ha propuesto que las primeras formas de vida pueden haber utilizado ARN como su material genético. [137] [138] El ARN puede haber actuado como la parte central del metabolismo celular temprano , ya que puede transmitir información genética y llevar a cabo catálisis como parte de las ribozimas . [139] Este antiguo mundo de ARN donde el ácido nucleico se habría utilizado tanto para la catálisis como para la genética puede haber influido en la evolucióndel código genético actual basado en cuatro bases de nucleótidos. Esto ocurriría, ya que el número de bases diferentes en tal organismo es un compromiso entre un pequeño número de bases que aumentan la precisión de la replicación y un gran número de bases que aumentan la eficacia catalítica de las ribozimas. [140] Sin embargo, no hay evidencia directa de sistemas genéticos antiguos, ya que la recuperación del ADN de la mayoría de los fósiles es imposible porque el ADN sobrevive en el medio ambiente durante menos de un millón de años y se degrada lentamente en pequeños fragmentos en solución. [141] Se han hecho afirmaciones de ADN más antiguo, en particular un informe del aislamiento de una bacteria viable a partir de un cristal de sal de 250 millones de años, [142] pero estas afirmaciones son controvertidas. [143] [144]
Los bloques de construcción de ADN ( adenina , guanina y moléculas orgánicas relacionadas ) pueden haberse formado extraterrestre en el espacio exterior . [145] [146] [147] Los compuestos orgánicos complejos de ADN y ARN de la vida , incluidos el uracilo , la citosina y la timina , también se han formado en el laboratorio en condiciones que imitan las que se encuentran en el espacio exterior , utilizando sustancias químicas iniciales, como pirimidina , encontrado en meteoritos . Pirimidina, como hidrocarburos aromáticos policíclicos(PAH), la sustancia química más rica en carbono que se encuentra en el universo , puede haberse formado en gigantes rojas o en nubes de gas y polvo cósmico interestelar . [148]
En febrero de 2021, los científicos informaron, por primera vez, de la secuenciación de ADN de restos de animales , un mamut en este caso de más de un millón de años, el ADN más antiguo secuenciado hasta la fecha. [149] [150]
Se han desarrollado métodos para purificar el ADN de organismos, como la extracción con fenol-cloroformo , y para manipularlo en el laboratorio, como la digestión de restricción y la reacción en cadena de la polimerasa . La biología y la bioquímica modernas hacen un uso intensivo de estas técnicas en la tecnología del ADN recombinante. El ADN recombinante es una secuencia de ADN artificial que se ha ensamblado a partir de otras secuencias de ADN. Pueden transformarse en organismos en forma de plásmidos o en el formato apropiado, utilizando un vector viral . [151] El genéticamente modificado organisms produced can be used to produce products such as recombinant proteins, used in medical research,[152] or be grown in agriculture.[153][154]
Los científicos forenses pueden usar el ADN de la sangre , el semen , la piel , la saliva o el cabello que se encuentran en la escena del crimen para identificar un ADN coincidente de un individuo, como un perpetrador. [155] Este proceso se denomina formalmente perfil de ADN , también llamado huella de ADN . En la elaboración de perfiles de ADN, las longitudes de secciones variables de ADN repetitivo, como las repeticiones cortas en tándem y los minisatélites , se comparan entre personas. Este método suele ser una técnica extremadamente confiable para identificar un ADN coincidente. [156]Sin embargo, la identificación puede resultar complicada si la escena está contaminada con ADN de varias personas. [157] La elaboración de perfiles de ADN fue desarrollada en 1984 por el genetista británico Sir Alec Jeffreys , [158] y se utilizó por primera vez en la ciencia forense para condenar a Colin Pitchfork en el caso de asesinatos de Enderby de 1988 . [159]
El desarrollo de la ciencia forense y la capacidad de obtener ahora compatibilidad genética en muestras diminutas de sangre, piel, saliva o cabello ha llevado a volver a examinar muchos casos. Ahora se pueden descubrir pruebas que eran científicamente imposibles en el momento del examen original. Combinado con la eliminación de la ley de doble incriminación en algunos lugares, esto puede permitir la reapertura de casos en los que los juicios anteriores no han producido pruebas suficientes para convencer a un jurado. Es posible que se solicite a las personas acusadas de delitos graves que proporcionen una muestra de ADN para fines de comparación. La defensa más obvia para las coincidencias de ADN obtenidas de forma forense es afirmar que se ha producido una contaminación cruzada de las pruebas. Esto ha resultado en procedimientos meticulosos y estrictos de manejo con nuevos casos de delitos graves.
La elaboración de perfiles de ADN también se utiliza con éxito para identificar positivamente a las víctimas de incidentes con víctimas masivas [160], cuerpos o partes de cuerpos en accidentes graves y víctimas individuales en fosas de guerra masivas, mediante el emparejamiento con miembros de la familia.
El perfil de ADN también se usa en las pruebas de paternidad de ADN para determinar si alguien es el padre biológico o el abuelo de un niño con la probabilidad de que la paternidad sea típicamente del 99,99% cuando el presunto padre está relacionado biológicamente con el niño. Los métodos normales de secuenciación del ADN ocurren después del nacimiento, pero existen nuevos métodos para probar la paternidad mientras la madre aún está embarazada. [161]
Deoxyribozymes, also called DNAzymes or catalytic DNA, were first discovered in 1994.[162] They are mostly single stranded DNA sequences isolated from a large pool of random DNA sequences through a combinatorial approach called in vitro selection or systematic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX). DNAzymes catalyze variety of chemical reactions including RNA-DNA cleavage, RNA-DNA ligation, amino acids phosphorylation-dephosphorylation, carbon-carbon bond formation, etc. DNAzymes can enhance catalytic rate of chemical reactions up to 100,000,000,000-fold over the uncatalyzed reaction.[163]La clase de ADNzimas más estudiada son los tipos de escisión de ARN que se han utilizado para detectar diferentes iones metálicos y diseñar agentes terapéuticos. Se han informado varias ADNzimas específicas de metales, incluida la ADNzima GR-5 (específica del plomo), [162] las ADNzimas CA1-3 (específicas del cobre), [164] la ADNzima 39E (específica de uranilo) y la ADNzima NaA43 ( específico de sodio). [165] La ADNzima NaA43, que se informa que es más de 10.000 veces selectiva para el sodio sobre otros iones metálicos, se utilizó para fabricar un sensor de sodio en tiempo real en las células.
La bioinformática implica el desarrollo de técnicas para almacenar, extraer datos , buscar y manipular datos biológicos, incluidos los datos de la secuencia de ácidos nucleicos del ADN . Estos han llevado a avances ampliamente aplicados en ciencias de la computación , especialmente algoritmos de búsqueda de cadenas , aprendizaje automático y teoría de bases de datos . [166] Se desarrollaron algoritmos de búsqueda o coincidencia de cadenas, que encuentran una ocurrencia de una secuencia de letras dentro de una secuencia de letras más grande, para buscar secuencias específicas de nucleótidos. [167] La secuencia de ADN puede alinearse con otras secuencias de ADN para identificarsecuencias homólogas y localizar las mutaciones específicas que las hacen distintas. Estas técnicas, especialmente la alineación de secuencias múltiples , se utilizan para estudiar las relaciones filogenéticas y la función de las proteínas. [168] Los conjuntos de datos que representan el valor de secuencias de ADN de genomas completos, como los producidos por el Proyecto Genoma Humano , son difíciles de usar sin las anotaciones que identifican la ubicación de los genes y los elementos reguladores en cada cromosoma. Las regiones de la secuencia de ADN que tienen los patrones característicos asociados con genes que codifican proteínas o ARN pueden identificarse mediante algoritmos de búsqueda de genes , que permiten a los investigadores predecir la presencia de genes específicos.productos genéticos y sus posibles funciones en un organismo incluso antes de que hayan sido aislados experimentalmente. [169] También se pueden comparar genomas completos, lo que puede arrojar luz sobre la historia evolutiva de un organismo en particular y permitir el examen de eventos evolutivos complejos.
DNA nanotechnology uses the unique molecular recognition properties of DNA and other nucleic acids to create self-assembling branched DNA complexes with useful properties.[171] DNA is thus used as a structural material rather than as a carrier of biological information. This has led to the creation of two-dimensional periodic lattices (both tile-based and using the DNA origami method) and three-dimensional structures in the shapes of polyhedra.[172] Nanomechanical devices and algorithmic self-assembly have also been demonstrated,[173] and these DNA structures have been used to template the arrangement of other molecules such as nanopartículas de oro y proteínas estreptavidina . [174]
Debido a que el ADN recopila mutaciones a lo largo del tiempo, que luego se heredan, contiene información histórica y, al comparar las secuencias de ADN, los genetistas pueden inferir la historia evolutiva de los organismos, su filogenia . [175] Este campo de la filogenia es una herramienta poderosa en biología evolutiva . Si se comparan las secuencias de ADN dentro de una especie, los genetistas de poblaciones pueden aprender la historia de poblaciones particulares. Esto se puede utilizar en estudios que van desde la genética ecológica hasta la antropología .
El ADN como dispositivo de almacenamiento de información tiene un potencial enorme, ya que tiene una densidad de almacenamiento mucho mayor en comparación con los dispositivos electrónicos. Sin embargo, los altos costos, los tiempos de lectura y escritura lentos ( latencia de la memoria ) y la confiabilidad insuficiente han impedido su uso práctico. [176] [177]
El ADN fue aislado por primera vez por el médico suizo Friedrich Miescher , quien, en 1869, descubrió una sustancia microscópica en el pus de los vendajes quirúrgicos desechados. Como residía en los núcleos de las células, lo llamó "nucleína". [178] [179] En 1878, Albrecht Kossel aisló el componente no proteico de "nucleína", el ácido nucleico, y luego aisló sus cinco bases nucleicas primarias . [180] [181]
En 1909, Phoebus Levene identificó la unidad de nucleótidos base, azúcar y fosfato del ARN (entonces llamado "ácido nucleico de levadura"). [182] [183] [184] En 1929, Levene identificó el azúcar desoxirribosa en el "ácido nucleico del timo" (ADN). [185] Levene sugirió que el ADN consistía en una cadena de cuatro unidades de nucleótidos unidas entre sí a través de los grupos fosfato ("hipótesis del tetranucleótido"). Levene pensó que la cadena era corta y las bases se repetían en un orden fijo. En 1927, Nikolai Koltsov propuso que los rasgos heredados se heredarían a través de una "molécula hereditaria gigante" formada por "dos hebras de espejo que se replicarían de forma semiconservadora utilizando cada hebra como plantilla".[186] [187]En 1928, Frederick Griffith en su experimento descubrió que los rasgos de la forma "suave" de Pneumococcus podían transferirse a la forma "rugosa" de la misma bacteria mezclando bacterias "lisas" muertas con la forma viva "rugosa". [188] [189] Este sistema proporcionó la primera sugerencia clara de que el ADN transporta información genética.
In 1933, while studying virgin sea urchin eggs, Jean Brachet suggested that DNA is found in the cell nucleus and that RNA is present exclusively in the cytoplasm. At the time, "yeast nucleic acid" (RNA) was thought to occur only in plants, while "thymus nucleic acid" (DNA) only in animals. The latter was thought to be a tetramer, with the function of buffering cellular pH.[190][191]
In 1937, William Astbury produced the first X-ray diffraction patterns that showed that DNA had a regular structure.[192]
En 1943, Oswald Avery , junto con sus colaboradores Colin MacLeod y Maclyn McCarty , identificaron el ADN como el principio transformador , apoyando la sugerencia de Griffith ( experimento de Avery-MacLeod-McCarty ). [193] Erwin Chargaff desarrolló y publicó observaciones ahora conocidas como reglas de Chargaff , indicando que en el ADN de cualquier especie de cualquier organismo, la cantidad de guanina debe ser igual a la citosina y la cantidad de adenina debe ser igual a la timina . [194] [195] A finales de 1951, Francis Crick started working with James Watson at the Cavendish Laboratory within the University of Cambridge. DNA's role in heredity was confirmed in 1952 when Alfred Hershey and Martha Chase in the Hershey–Chase experiment showed that DNA is the genetic material of the enterobacteria phage T2.[196]
En mayo de 1952, Raymond Gosling , un estudiante de posgrado que trabajaba bajo la supervisión de Rosalind Franklin , tomó una imagen de difracción de rayos X , etiquetada como " Foto 51 ", [197] con altos niveles de hidratación del ADN. Esta foto fue entregada a Watson y Crick por Maurice Wilkins y fue fundamental para que obtengan la estructura correcta del ADN. Franklin les dijo a Crick y Watson que la columna vertebral tenía que estar en el exterior. Antes de eso, Linus Pauling, Watson y Crick, tenían modelos erróneos con las cadenas adentro y las bases apuntando hacia afuera. Su identificación del grupo espacial para los cristales de ADN le reveló a Crick que las dos cadenas de ADN eran antiparalelas..[198]
In February 1953, Linus Pauling and Robert Corey proposed a model for nucleic acids containing three intertwined chains, with the phosphates near the axis, and the bases on the outside.[199] Watson and Crick completed their model, which is now accepted as the first correct model of the double-helix of DNA. On 28 February 1953 Crick interrupted patrons' lunchtime at The Eagle pub in Cambridge to announce that he and Watson had "discovered the secret of life".[200]
El número del 25 de abril de 1953 de la revista Nature publicó una serie de cinco artículos que dan el ADN de estructura de doble hélice de Watson y Crick y la evidencia que lo respalda. [201] La estructura se informó en una carta titulada " ESTRUCTURA MOLECULAR DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS Una estructura para el ácido nucleico desoxirribosa ", en la que decían: "No ha pasado inadvertido que el emparejamiento específico que hemos postulado sugiere inmediatamente un posible mecanismo de copia para el material genético ". [9] Esta carta fue seguida por una carta de Franklin y Gosling, que fue la primera publicación de sus propios datos de difracción de rayos X y de su método de análisis original. [42] [202]Luego siguió una carta de Wilkins y dos de sus colegas, que contenía un análisis de patrones de rayos X de ADN-B in vivo , y que respaldaba la presencia in vivo de la estructura de Watson y Crick. [43]
En 1962, después de la muerte de Franklin, Watson, Crick y Wilkins recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina . [203] Los premios Nobel se otorgan solo a los beneficiarios vivos. Continúa el debate sobre quién debería recibir crédito por el descubrimiento. [204]
En una influyente presentación en 1957, Crick expuso el dogma central de la biología molecular , que predijo la relación entre el ADN, el ARN y las proteínas, y articuló la "hipótesis del adaptador". [205] La confirmación final del mecanismo de replicación que estaba implícito en la estructura de doble hélice siguió en 1958 a través del experimento Meselson-Stahl . [206] Otros trabajos de Crick y colaboradores mostraron que el código genético se basaba en tripletes de bases que no se superponen, llamados codones , lo que permite a Har Gobind Khorana , Robert W. Holley y Marshall Warren Nirenberg descifrar el código genético. [207]Estos hallazgos representan el nacimiento de la biología molecular . [208]
If we lived long enough, sooner or later we all would get cancer.
A certain irreducible background incidence of cancer is to be expected regardless of circumstances: mutations can never be absolutely avoided, because they are an inescapable consequence of fundamental limitations on the accuracy of DNA replication, as discussed in Chapter 5. If a human could live long enough, it is inevitable that at least one of his or her cells would eventually accumulate a set of mutations sufficient for cancer to develop.
[p. 456] Ich habe mich daher später mit meinen Versuchen an die ganzen Kerne gehalten, die Trennung der Körper, die ich einstweilen ohne weiteres Präjudiz als lösliches und unlösliches Nuclein bezeichnen will, einem günstigeren Material überlassend. (Therefore, in my experiments I subsequently limited myself to the whole nucleus, leaving to a more favorable material the separation of the substances, that for the present, without further prejudice, I will designate as soluble and insoluble nuclear material ("Nuclein"))
On p. 264, Kossel remarked presciently: Der Erforschung der quantitativen Verhältnisse der vier stickstoffreichen Basen, der Abhängigkeit ihrer Menge von den physiologischen Zuständen der Zelle, verspricht wichtige Aufschlüsse über die elementaren physiologisch-chemischen Vorgänge. (The study of the quantitative relations of the four nitrogenous bases—[and] of the dependence of their quantity on the physiological states of the cell—promises important insights into the fundamental physiological-chemical processes.)
From page 313: "I think that the size of the chromosomes in the salivary glands [of Drosophila] is determined through the multiplication of genonemes. By this term I designate the axial thread of the chromosome, in which the geneticists locate the linear combination of genes; … In the normal chromosome there is usually only one genoneme; before cell-division this genoneme has become divided into two strands."
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