El dextrallorfano ( DXA ) es un derivado químico opioide de la clase de los morfinanos que se utiliza en la investigación científica . Actúa como un σ 1 receptor agonista y receptor NMDA antagonista . [1] [2] [3] [4] No tiene una afinidad significativa por el receptor σ 2 , μ-opioide o δ-opioide , ni por el transportador de serotonina o norepinefrina . [2] [5] Como antagonista del receptor de NMDA, in vivo, es aproximadamente dos veces más potente que el dextrometorfano y cinco veces menos potente que el dextrorfano . [3]
Datos clinicos | |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 19 H 25 N O |
Masa molar | 283,415 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Usos en investigación científica
Enmascaramiento del receptor sigma-1
El dextrallorfano se utiliza a menudo en la investigación para bloquear los sitios receptores σ 1 de modo que se puedan estudiar los sitios receptores σ 2 (que aún no se han clonado [ ¿cuándo? ] ). [6] [7] [8] Se planteó la hipótesis de que ambos receptores sigma (σ) eran receptores opioides, debido a su afinidad por las drogas psicoactivas. Sin embargo, ahora se entiende que son receptores no opioides que se unen a ciertas drogas psicoactivas, como el dextrallorfano. [9] Un ejemplo del uso de dextrallorfano para enmascarar los sitios del receptor σ 1 se observó en un estudio sobre la localización del receptor σ 2 en dominios de balsa de lípidos resistentes a los detergentes. [6] También se ha utilizado para enmascarar los sitios del receptor σ 1 de modo que se puedan determinar las características de unión del receptor σ 2 en el hígado de rata, marcando los sitios del receptor σ 2 con [ 3 H] l, 3-di-o-tolilguanidina ( DTG) en presencia de una solución de dextrallorfano 1 μM. [8]
Estudios con animales
El dextrallorfano se utilizó en ratas Spraque-Dawley para estudiar las respuestas electrofísicas de las neuronas cerebelosas de Purkinje al fármaco cuando se aplicó iontoforéticamente como ligando del receptor sigma (σ). El dextrallorfano aumentó la velocidad de activación en un 14%, lo que sugiere que los ligandos sigma (σ) (como el dextrallorfano) alteran la activación espontánea de las neuronas de Purkinje y provocan efectos motores. [10]
En otro estudio, se descubrió que el dextrallorfano, junto con otros derivados opioides, es un potente inhibidor de los sitios inaccesibles a la etorfina (EI) en el cerebro del cobayo. El dextrallorfano fue uno de los tres inhibidores opioides más potentes de los estudiados, con una concentración de 67 nM requerida para mostrar una inhibición del 50%. [1]
Historia
En 1955, el dextrallorfano se utilizó para estudiar la inhibición de la colinesterasa y para observar la relación entre los analgésicos y el metabolismo de la acetilcolina. [11] Se encontró que el dextrallorfano inhibe el 25% de la colinesterasa de eritrocitos bovinos a una dosis de 10-3 mol / litro, que corresponde a una concentración de hasta 0,2 mg / kg en el intestino del perro. Sin embargo, a esta dosis, el fármaco no mostró ningún efecto sobre el tono intestinal. El dextrallorfano se clasificó como un potente inhibidor de la colinesterasa intestinal y de los glóbulos rojos basándose en la concentración del fármaco necesaria para inhibir estas enzimas en las preparaciones de colinesterasa de los sistemas animales utilizados. Simultáneamente, el dextrallorfano no mostró analgesia ni cambio en el tono intestinal. Con estos resultados el dextrallorfano ayudó a comprobar que no existe correlación entre la inhibición de los sistemas de colinesterasa y los efectos analgésicos o intestinales. [12]
En 1979, se encontró que dextrallorphan para tener una concentración inhibidora máxima media (IC 50 ) para la unión a la hipófisis y el cerebro receptor de 10.000 ± 1.000 nM y 10.000 ± 1.500 nM, respectivamente. Mientras que su estereoisómero, el levalorfano, tenía una dosis 10.000 veces más potente, lo que demuestra que la unión a estos receptores es estereoespecífica. [13]
Ver también
- Morfinano
- Oxilorfano
- Dextrorfano
- Dextrometorfano
- Levallorphan
Referencias
- ↑ a b Su TP (noviembre de 1982). "Evidencia del receptor opioide sigma: unión de [3H] SKF-10047 a sitios inaccesibles a etorfina en el cerebro de cobaya" (PDF) . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 223 (2): 284–90. PMID 6290634 .
- ^ a b Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB (septiembre de 1995). "Actividad inhibidora de la captación de serotonina y norepinefrina de analgésicos de acción central: determinantes estructurales y papel en la antinocicepción" (PDF) . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 274 (3): 1263–70. PMID 7562497 .
- ^ a b Shukla VK, Lemaire S (enero de 1997). "Actividad antagonista de N-metil-D-aspartato de alfa- y beta-sulfalorfanos" (PDF) . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 280 (1): 357–65. PMID 8996216 .
- ^ Shannon HE (abril de 1983). "Evaluación farmacológica de N-allynormetazocina (SKF 10.047) sobre la base de sus propiedades de estímulo discriminativo en la rata". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 225 (1): 144–52. PMID 6834266 .
- ^ He XS, Bowen WD, Lee KS, Williams W, Weinberger DR, de Costa BR (marzo de 1993). "Síntesis y características de unión de posibles agentes de formación de imágenes SPECT para sitios de unión sigma-1 y sigma-2". Revista de Química Medicinal . 36 (5): 566–71. doi : 10.1021 / jm00057a006 . PMID 8496936 .
- ^ a b Gebreselassie D, Bowen WD (junio de 2004). "Los receptores sigma-2 se localizan específicamente en balsas de lípidos en las membranas del hígado de rata" . Revista europea de farmacología . 493 (1-3): 19-28. doi : 10.1016 / j.ejphar.2004.04.005 . PMID 15189760 .
- ^ Maeda DY, Williams W, Bowen WD, Coop A (enero de 2000). "Un análogo selectivo del receptor sigma-1 de BD1008. Un sustituto potencial para (+) - opioides en ensayos de unión al receptor sigma". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 10 (1): 17–8. doi : 10.1016 / s0960-894x (99) 00590-9 . PMID 10636233 .
- ^ a b Torrence-Campbell C, Bowen WD (mayo de 1996). "Solubilización diferencial de receptores sigma 1 y sigma 2 de hígado de rata: retención de sitios sigma 2 en fracciones de partículas" . Revista europea de farmacología . 304 (1-3): 201-10. doi : 10.1016 / 0014-2999 (96) 00109-4 . PMID 8813603 .
- ^ Hayashi T, Su T (octubre de 2005). "El receptor sigma: evolución del concepto en neuropsicofarmacología" . Neurofarmacología actual . 3 (4): 267–80. doi : 10.2174 / 157015905774322516 . PMC 2268997 . PMID 18369400 .
- ^ Martin WJ, De Costa BR, Walker JM (1994). "Efectos de los ligandos sigma en la activación de la neurona de Purkinje cerebelosa de rata: un estudio iontoforético". Boletín de investigación del cerebro . 35 (4): 303–9. doi : 10.1016 / 0361-9230 (94) 90106-6 . PMID 7850479 .
- ^ Eikenburg DC, Stickney JL (1979). "Actividad anticolinesterasa del 1-alfa-acetilmetadol: relación con la bradicardia". Farmacología general . 10 (3): 195–200. doi : 10.1016 / 0306-3623 (79) 90089-2 . PMID 467958 .
- ^ Young DC, Ploeg RA, Featherstone RM, Gross EG (mayo de 1955). "Las interrelaciones entre los efectos central, periférico y anticolinesterasa de algunos derivados de morfinano" (pdf) . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 114 (1): 33–7. PMID 14392568 .
- ^ Simantov R, Snyder SH (marzo de 1977). "Unión del receptor de opiáceos en la glándula pituitaria". Investigación del cerebro . 124 (1): 178–84. doi : 10.1016 / 0006-8993 (77) 90877-0 . PMID 191146 .