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No confundir con dextrorfano o dexametasona .
Dextrometorfano
Dextromethorphan.svg
Dextromethorphan-from-xtal-3D-balls-A.png
Datos clinicos
Nombres comercialesRobitussin, Delsym, DM, DexAlone, Duract, otros
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682492

Categoría de embarazo
  • AU : A
Vías de
administración		Oral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad11% [1]
MetabolismoEnzimas hepáticas (hígado): CYP2D6 mayor , CYP3A4 menor y CYP3A5 menor
Vida media de eliminación2 a 4 horas ( metabolizadores rápidos ); 24 horas ( metabolizadores lentos ) [2]
ExcreciónRenal
Identificadores
  • (4b S , 8a R , 9 S ) -3-Metoxi-11-metil-6,7,8,8a, 9,10-hexahidro-5 H -9,4b- (epiminoetano) fenantreno
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • 7355X3ROTS
KEGG
  • D03742 checkY
CHEBI
  • CHEBI: 4470 ☒N
CHEMBL
  • ChEMBL52440 checkY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID3022908
Tarjeta de información ECHA100.004.321
Datos químicos y físicos
FórmulaC 18 H 25 N O
Masa molar271,404  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de fusion111 ° C (232 ° F)
Sonrisas
  • CN1CC [C @@] 23CCCC [C @@ H] 2 ​​[C @@ H] 1Cc4c3cc (cc4) OC
InChI
  • EnChI = 1S / C18H25NO / c1-19-10-9-18-8-4-3-5-15 (18) 17 (19) 11-13-6-7-14 (20-2) 12-16 ( 13) 18 / h6-7,12,15,17H, 3-5,8-11H2,1-2H3 / t15-, 17 +, 18 + / m1 / s1 checkY
  • Clave: MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N checkY
 ☒NcheckY (¿qué es esto?) (verificar)  

El dextrometorfano es un medicamento utilizado con mayor frecuencia como un supresor de la tos en over-the-counter frío y la tos medicamentos. Se vende en forma de jarabe , tableta, aerosol y pastilla .

Es en el morfinano clase de medicamentos con sedantes , disociativos , y estimulantes propiedades (en dosis más bajas). El dextrometorfano no tiene una afinidad significativa por la actividad del receptor opioide mu típica de los compuestos de morfinano y ejerce sus efectos terapéuticos a través de varios otros receptores. [3] En su forma pura, el dextrometorfano se presenta como un polvo blanco. [4]

El dextrometorfano también se usa de forma recreativa . Cuando se exceden las dosis aprobadas, el dextrometorfano actúa como alucinógeno disociativo . Tiene múltiples mecanismos de acción , incluidas acciones como inhibidor no selectivo de la recaptación de serotonina [5] y agonista del receptor sigma-1 . [6] [7] El dextrometorfano y su principal metabolito , el dextrorfano , también bloquean el receptor de NMDA en dosis altas, lo que produce efectos similares a otros anestésicos disociativos como la ketamina , el óxido nitroso y la fenciclidina.. Fue patentado en 1949 y aprobado para uso médico en 1953. [8]

Usos médicos [ editar ]

Jarabe para la tos de dextrometorfano de marca de la tienda

Supresión de la tos [ editar ]

El uso principal del dextrometorfano es como supresor de la tos , para el alivio temporal de la tos causada por irritación leve de la garganta y los bronquios (como la que comúnmente acompaña a la gripe y el resfriado común ), así como las que resultan de las partículas irritantes inhaladas. [9] Sin embargo, estudios controlados han encontrado que la eficacia sintomática del dextrometorfano es similar a la del placebo. [10]

Trastornos neuropsiquiátricos [ editar ]

En 2010, la FDA aprobó el fármaco combinado dextrometorfano / quinidina para el tratamiento del afecto pseudobulbar (risa / llanto incontrolable). El dextrometorfano es el agente terapéutico real en la combinación; la quinidina simplemente sirve para inhibir la degradación enzimática del dextrometorfano y, por lo tanto, aumenta sus concentraciones circulantes mediante la inhibición de CYP2D6 . [11]

En 2013, un ensayo clínico aleatorizado encontró que el dextrometorfano puede reducir el malestar general y la duración de los síntomas de abstinencia asociados con el trastorno por consumo de opioides . Cuando se combinó con clonidina , el dextrometorfano redujo el tiempo total necesario para que los síntomas de abstinencia alcanzaran su punto máximo en 24 horas, al tiempo que redujo la gravedad de los síntomas en comparación con la clonidina sola. [12]

El medicamento combinado dextrometorfano / bupropión está en ensayos clínicos por Axsome Therapeutics para el trastorno depresivo mayor , con la designación de vía rápida otorgada por la FDA en 2017. [13] La combinación mostró resultados positivos en los ensayos clínicos de fase 2 y fase 3. [14] [15]

Contraindicaciones [ editar ]

Debido a que el dextrometorfano puede desencadenar una liberación de histamina ( reacción alérgica ), los niños atópicos , que son especialmente susceptibles a reacciones alérgicas, deben recibir dextrometorfano solo si es absolutamente necesario y solo bajo la estricta supervisión de un profesional de la salud. [dieciséis]

Efectos adversos [ editar ]

Los efectos secundarios del dextrometorfano en dosis terapéuticas normales pueden incluir: [2] [9] [16]

  • erupción corporal / picazón (ver arriba )
  • náusea
  • vomitando
  • somnolencia
  • mareo
  • estreñimiento
  • Diarrea
  • sedación
  • Confusión
  • nerviosismo
  • alucinación de ojos cerrados

Un efecto secundario poco común es la depresión respiratoria . [9]

Neurotoxicidad [ editar ]

Se pensaba que el dextrometorfano causaba las lesiones de Olney cuando se administraba por vía intravenosa ; sin embargo, más tarde se demostró que esto no era concluyente, debido a la falta de investigación en humanos. Las pruebas se realizaron en ratas, dándoles 50 mg o más todos los días durante un mes. Se han observado cambios neurotóxicos, incluida la vacuolización, en las cortezas cingulada posterior y retroesplenial de ratas a las que se les administraron otros antagonistas del receptor de NMDA como PCP, pero no con dextrometorfano. [17] [18]

Dependencia y abstinencia [ editar ]

En muchos casos documentados [ cita requerida ] , el dextrometorfano ha producido dependencia psicológica en personas que lo usaban de forma recreativa. Sin embargo, no produce adicción física , según el Comité de Farmacodependencia de la OMS . [19] Se considera menos adictivo que el otro supresor de la tos opiáceo débil común, la codeína . [2] Dado que el dextrometorfano también actúa como un inhibidor de la recaptación de serotonina, los usuarios informan que el uso recreativo regular durante un período prolongado puede causar síntomas de abstinencia similares a los del síndrome de suspensión de antidepresivos.. Además, se han informado alteraciones en el sueño, los sentidos, el movimiento, el estado de ánimo y el pensamiento.

Sobredosis [ editar ]

Efectos adversos del dextrometorfano en sobredosis a dosis de 3 a 10 veces la dosis terapéutica recomendada: [20] [ verificación fallida ]

  • náuseas leves
  • inquietud
  • insomnio
  • hablando rapido
  • pupilas dilatadas
  • ojos vidriosos
  • mareo

A dosis de 15 a 75 veces la dosis terapéutica recomendada: [20] [ verificación fallida ] [21]

  • alucinaciones
  • disociación
  • vomitando
  • delirios de grandeza
  • visión borrosa
  • visión doble
  • ojos inyectados en sangre
  • pupilas dilatadas
  • transpiración
  • fiebre
  • bruxia (rechinar los dientes)
  • hipotension
  • hipertensión
  • taquicardia
  • respiración superficial
  • Diarrea
  • retención urinaria
  • espasmos musculares
  • sedación
  • parestesia
  • hipomanía
  • habla arrastrada
  • falsos positivos en las pruebas de detección de drogas
  • apagones
  • incapacidad para enfocar los ojos
  • erupción cutanea
  • picazón severa
  • recuerdo espontáneo de la memoria
  • psicosis aguda

La psicosis aguda episódica puede ocurrir cuando se toman altas dosis de dextrometorfano para uso recreativo, y pueden producirse una gran cantidad de síntomas psiquiátricos, incluida la disociación y otros síntomas similares a los de la PCP. [22]

Interacciones [ editar ]

El dextrometorfano no debe tomarse con inhibidores de la monoaminooxidasa [16] debido a la posibilidad de síndrome serotoninérgico , que es una afección potencialmente mortal que puede ocurrir rápidamente debido a la acumulación de una cantidad excesiva de serotonina en el cuerpo.

Los pacientes que toman dextrometorfano deben tener precaución al beber jugo de toronja o comer toronja, ya que los compuestos de la toronja afectan a varios medicamentos , incluido el dextrometorfano, a través de la inhibición del sistema del citocromo P450 en el hígado y pueden conducir a una acumulación excesiva del medicamento. que aumenta y prolonga los efectos. Generalmente se recomienda evitar el pomelo y los jugos de pomelo (especialmente jugo de pomelo blanco, pero que también incluyen otras frutas cítricas como bergamota y lima , así como una serie de frutas no cítricas [23] ) mientras se usa dextrometorfano y muchos otros medicamentos.

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

Dextrometorfano y metabolito [24] [25] [26] [27]
SitioDXMDXOEspeciesÁrbitro
NMDAR (MK-801)2,120–8,945486–906Rata[25]
σ 1142–652118–481Rata[25]
σ 211.060–22.86411.325-15.582Rata[25]
MOR1.280
ND		420
> 1000		Rata
Humana		[25]
[28]
INSECTO11.50034,700Rata[25]
KOR7.0005.950Rata[25]
SERT23–40401–484Rata[25]
NETO≥240≥340Rata[25]
DAT> 1000> 1000Rata[25]
5-HT 1A> 1000> 1000Rata[25]
5-HT 1B / 1D61% a 1 μM54% a 1 μMRata[25]
5-HT 2A> 1000> 1000Rata[25]
α 1> 1000> 1000Rata[25]
α 260% a 1 μM> 1000Rata[25]
β> 100035% a 1 μMRata[25]
D 2> 1000> 1000Rata[25]
H 1> 100095% a 1 μMRata[25]
maChRs> 1000100% a 1 μMRata[25]
nAChRs700–8,900
( IC 50 )		1.300-29.600
(IC 50 )		Rata[25]
VDSC> 50.000 (IC 50 )DAKOTA DEL NORTERata[29] [30]
Los valores son K i (nM), a menos que se indique lo contrario. Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

Se ha descubierto que el dextrometorfano posee las siguientes acciones (<1 μM) utilizando tejidos de rata: [25] [31]

  • Antagonista no competitivo del receptor de NMDA a través de la MK-801 / PCP sitio [31]
  • Bloqueador de SERT y NET (véase inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina )
  • Sigma σ 1 receptor agonista
  • Modulador alostérico negativo de los receptores nicotínicos de acetilcolina
  • Ligando de los receptores de serotonina 5-HT 1B / 1D , histamina H 1 , α 2 -adrenérgicos y muscarínicos de acetilcolina

El dextrometorfano es un profármaco del dextrorfano , que es el mediador real de la mayoría de sus efectos disociativos al actuar como un antagonista del receptor de NMDA más potente que el mismo dextrometorfano. [32] No está del todo claro qué papel, si lo hay , juega el (+) - 3-metoximorfinano , el otro metabolito principal del dextrometorfano, en sus efectos. [33]

Farmacocinética [ editar ]

Después de la administración oral, el dextrometorfano se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal , donde ingresa al torrente sanguíneo y atraviesa la barrera hematoencefálica . [ cita requerida ]

En dosis terapéuticas, el dextrometorfano actúa de forma centralizada (lo que significa que actúa en el cerebro ) en oposición a localmente (en el tracto respiratorio ). Eleva el umbral de tos, sin inhibir la actividad ciliar . El dextrometorfano se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y se convierte en el metabolito activo dextrorfano en el hígado por la enzima CYP2D6 del citocromo P450 . La dosis media necesaria para una terapia antitusiva eficaz es de entre 10 y 45 mg, según el individuo. La Sociedad Internacional para el Estudio de la Tos recomienda "una primera dosis adecuada de medicamento es de 60 mg en el adulto y la dosis repetida debe ser poco frecuente en lugar de una vez al día".recomendado ". [34]

El dextrometorfano tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 4 horas en individuos con un fenotipo de metabolizador extenso; esto aumenta a aproximadamente 13 horas cuando se administra dextrometorfano en combinación con quinidina . [27] La duración de la acción después de la administración oral es de aproximadamente tres a ocho horas para el bromhidrato de dextrometorfano y de 10 a 12 horas para el dextrometorfano polistirex. Aproximadamente uno de cada 10 de la población caucásica tiene poca o ninguna actividad de la enzima CYP2D6, lo que lleva a niveles altos de fármaco de larga duración. [34]

Metabolismo [ editar ]

Principales vías metabólicas de degradación del dextrometorfano, que son catalizadas por las monooxigenasas del citocromo P450 ( CYP3A4 y CYP2D6 ) y UDP-glucuronosiltransferasa (UGT). [35]

El primer paso a través de la vena porta hepática da como resultado que parte del fármaco se metabolice por O-desmetilación en un metabolito activo del dextrometorfano llamado dextrorfano, el derivado 3-hidroxi del dextrometorfano. Se cree que la actividad terapéutica del dextrometorfano es causada tanto por el fármaco como por este metabolito. El dextrometorfano también sufre N-desmetilación (a 3-metoximorfinano o MEM), [36] y conjugación parcial con ácido glucurónico e iones sulfato. Horas después de la terapia con dextrometorfano, (en humanos) los metabolitos (+) - 3-hidroxi-N-metilmorfinano, (+) - 3-morfinano y trazas del fármaco inalterado son detectables en la orina. [dieciséis]

Un catalizador metabólico importante involucrado es la enzima citocromo P450 conocida como 2D6 o CYP2D6. Una parte significativa de la población tiene una deficiencia funcional en esta enzima y se conocen como metabolizadores lentos de CYP2D6. La O-desmetilación del dextrometorfano a dextrorfano contribuye a al menos el 80% del dextrorfano formado durante el metabolismo del dextrometorfano. [36] Dado que el CYP2D6 es una vía metabólica importante en la inactivación del dextrometorfano, la duración de la acción y los efectos del dextrometorfano pueden aumentar hasta tres veces en estos metabolizadores lentos . [37] En un estudio sobre 252 estadounidenses, se encontró que el 84,3% eran metabolizadores "rápidos" (extensos), el 6,8% eran metabolizadores "intermedios" y el 8,8% eran metabolizadores "lentos" del dextrometorfano.[38]Se conocen varios alelos para CYP2D6, incluidas varias variantes completamente inactivas. La distribución de alelos es desigual entre grupos étnicos .

Una gran cantidad de medicamentos son potentes inhibidores de CYP2D6 . Algunos tipos de medicamentos que se sabe que inhiben el CYP2D6 incluyen ciertos ISRS y antidepresivos tricíclicos , algunos antipsicóticos y el antihistamínico difenhidramina comúnmente disponible . Por lo tanto, existe el potencial de interacciones entre el dextrometorfano y los medicamentos que inhiben esta enzima, particularmente en metabolizadores lentos. [ cita requerida ]

El dextrometorfano también es metabolizado por CYP3A4 . La N-desmetilación se logra principalmente mediante CYP3A4, lo que contribuye a que al menos el 90% del MEM se forme como metabolito primario del dextrometorfano. [36]

Varias otras enzimas CYP están implicadas como vías secundarias del metabolismo del dextrometorfano. CYP2B6 es más eficaz que CYP3A4 en la N-desmetilación del dextrometorfano, pero dado que el individuo promedio tiene un contenido de CYP2B6 en el hígado mucho menor en comparación con CYP3A4, la mayor parte de la N-desmetilación del dextrometorfano es catalizada por CYP3A4. [36]

Química [ editar ]

El dextrometorfano es el enantiómero dextrorrotatorio del levometorfano , que es el éter metílico del levorfanol , ambos analgésicos opioides . Se denomina de acuerdo con las reglas de la IUPAC como (+) - 3-metoxi-17-metil-9α, 13α, 14α- morfinano . En su forma pura, el dextrometorfano se presenta como un polvo blanco opalescente e inodoro. Es libremente soluble en cloroformo e insoluble en agua ; la sal de bromhidrato es soluble en agua hasta 1,5 g / 100 ml a 25 ° C. [39] El dextrometorfano se encuentra comúnmente disponible como la sal de bromhidrato monohidratado, sin embargo, algunas formulaciones más nuevas de liberación prolongada contienen dextrometorfano unido a una resina de intercambio iónico basada en ácido poliestireno sulfónico . La rotación específica del dextrometorfano en el agua es de + 27,6 ° (20 ° C, línea D de sodio). [ cita requerida ]

Historia [ editar ]

El compuesto parental racémico racemorfano se describió por primera vez en una solicitud de patente suiza y estadounidense de Hoffmann-La Roche en 1946 y 1947, respectivamente; se concedió una patente en 1950. En 1952 se publicó una resolución de los dos isómeros de racemorfano con ácido tartárico , [40] y el dextrometorfano se probó con éxito en 1954 como parte de una investigación financiada por la CIA y la Marina de los Estados Unidos sobre sustitutos no adictivos de la codeína . [41] El dextrometorfano fue aprobado por la FDA en 1958 como antitusivo de venta libre . [40]Como se esperaba inicialmente, el dextrometorfano fue una solución para algunos de los problemas asociados con el uso de fosfato de codeína como supresor de la tos, como la sedación y la dependencia de opiáceos , pero al igual que los anestésicos disociativos fenciclidina y ketamina, el dextrometorfano se asoció posteriormente con el uso no médico. . [40] [42]

Durante las décadas de 1960 y 1970, el dextrometorfano estuvo disponible en forma de tableta de venta libre con la marca Romilar. En 1973, Romilar fue retirado de los estantes después de una explosión en las ventas debido al uso indebido frecuente. Unos años más tarde, se introdujeron productos con un sabor desagradable (como Robitussin, Vicks-44 y Dextrotussion), pero luego los mismos fabricantes comenzaron a producir productos con mejor sabor. [42] El advenimiento del acceso generalizado a Internet en la década de 1990 permitió a los usuarios difundir rápidamente información sobre el dextrometorfano, y se formaron grupos de discusión en línea sobre el uso y la adquisición de la droga. Ya en 1996, el polvo de bromhidrato de dextrometorfano se podía comprar a granel en los minoristas en línea, lo que permitía a los usuarios evitar consumir dextrometorfano en preparaciones de jarabe. [40]

Los paneles de la FDA consideraron trasladar el dextrometorfano al estado de prescripción debido a su potencial de abuso, pero votaron en contra de la recomendación en septiembre de 2010, citando la falta de evidencia de que hacerlo solo con receta frenaría el abuso. [43] Algunos estados han restringido la venta de dextrometorfano a adultos o han impuesto otras restricciones a su compra, similares a las de la pseudoefedrina . A partir del 1 de enero de 2012, se prohíbe la venta de dextrometorfano a menores en el estado de California y en el estado de Oregon a partir del 1 de enero de 2018, excepto con receta médica. [44] Varios otros estados también han comenzado a regular las ventas de dextrometorfano a menores.

En Indonesia , la Agencia Nacional de Control de Alimentos y Medicamentos (BPOM-RI) prohibió la venta de medicamentos dextrometorfano de un solo componente con o sin receta. Indonesia es el único país del mundo que declara ilegal el dextrometorfano de un solo componente incluso con receta médica [45] y los infractores pueden ser procesados ​​por ley. La Agencia Nacional Antinarcóticos (BNN RI) incluso ha amenazado con revocar las licencias de las farmacias y las droguerías si aún almacenan dextrometorfano, y notificará a la policía para su enjuiciamiento penal. [46] Como resultado de este reglamento, se han retirado del mercado 130 medicamentos, pero los medicamentos que contienen dextrometorfano multicomponente pueden venderse sin receta. [47]En su comunicado de prensa oficial, BPOM-RI también declaró que el dextrometorfano se usa a menudo como sustituto de la marihuana, la anfetamina y la heroína por los toxicómanos, y su uso como antitusivo es menos beneficioso en la actualidad. [48]

Sociedad y cultura [ editar ]

Marketing [ editar ]

Se puede utilizar en etiquetas genéricas y marcas de tiendas , Benylin DM, Mucinex DM, Camydex-20 tabletas, Robitussin , NyQuil , Dimetapp , Vicks , Coricidin , Delsym , TheraFlu , Charcoal D, Cinfatós y otras. Se ha utilizado en medicamentos falsificados. [49]

Uso recreativo [ editar ]

Artículo principal: uso recreativo de dextrometorfano
Cápsulas de gel de dextrometorfano

Las preparaciones de venta libre que contienen dextrometorfano se han utilizado de maneras incompatibles con su etiquetado, a menudo como una droga recreativa. [42] En dosis mucho más altas que las recomendadas médicamente, el dextrometorfano y su principal metabolito, el dextrorfano , actúa como un antagonista del receptor de NMDA , que produce estados alucinógenos disociativos algo similares a la ketamina y la fenciclidina . [50] Puede producir distorsiones del campo visual: sentimientos de disociación , percepción corporal distorsionada, excitación y pérdida del sentido del tiempo. Algunos usuarios informan euforia similar a un estimulante, particularmente en respuesta a la música. El dextrometorfano generalmente proporciona sus efectos recreativos de manera no lineal, de modo que se experimentan en etapas significativamente variadas. Estas etapas se denominan comúnmente "mesetas". Estas mesetas están numeradas del uno al cuatro, siendo la primera la que tiene los efectos más leves y la cuarta la más intensa. Se dice que cada meseta viene con diferentes efectos y experiencias relacionados. [51] Los adolescentes tienden a tener una mayor probabilidad de usar medicamentos relacionados con el dextrometorfano, ya que son más fáciles de acceder y una forma más fácil de lidiar con los trastornos psiquiátricos. [52]

Investigación [ editar ]

El fármaco combinado dextrometorfano / quinidina , usado tradicionalmente para tratar el afecto pseudobulbar , está bajo investigación para el tratamiento de una variedad de otras afecciones neurológicas y neuropsiquiátricas, incluida la agitación asociada con la enfermedad de Alzheimer y el trastorno depresivo mayor . [11] [53] El dextrometorfano se está estudiando actualmente para su uso en la depresión resistente al tratamiento , [54] [55] [56] [57] aunque los primeros estudios arrojaron resultados mixtos. [58] El síndrome serotoninérgico puede resultar del uso combinado de dextrometorfano yantidepresivos serotoninérgicos como los ISRS o los IMAO , [59] pero se necesitan más investigaciones para determinar si para producir este efecto se necesitan dosis de dextrometorfano más allá de las que se utilizan normalmente con fines terapéuticos. [60]

Ver también [ editar ]

  • Lista de antidepresivos en investigación
  • Lista de antipsicóticos en investigación

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .: Portal de información sobre medicamentos - Dextrometorfano
  • Nuedexta (bromhidrato de dextrometorfano y sulfato de quinidina): Información de prescripción (Fecha de aprobación original de la FDA: 29 de octubre de 2010)