Safingol
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| Nombres | |
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| Nombre IUPAC preferido (2 S , 3 S ) -2-aminooctadecano-1,3-diol | |
| Otros nombres (-) - treo- dihidroesfingosina; (2 S , 3 S ) -2-amino-1,3-octadecanodiol; L - (-) - treo- Esfinganina; L - treo- dihidroesfingosina; L - treo -2-amino-1,3-octadecanodiol; treo -1,3-dihidroxi-2-aminooctadecano | |
| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
| ChemSpider | |
PubChem CID | |
| UNII |
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Tablero CompTox ( EPA ) | |
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| Propiedades | |
| C 18 H 39 N O 2 | |
| Masa molar | 301,515 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
 verificar ( ¿qué es ?)  | |
| Referencias de Infobox | |
Safingol es un liso- esfingolípido proteína quinasa inhibidor . Tiene la fórmula molecular C 18 H 39 NO 2 y es un sólido incoloro . Medicinalmente , safingol ha demostrado prometedor contra el cáncer potencial como un modulador de la multi- resistencia a los medicamentos y como un inductor de la necrosis . No se ha demostrado que la administración de safingol solo ejerza un efecto significativo sobre el crecimiento de las células tumorales . [2] Sin embargo, estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la combinación de safingol con agentes quimioterapéuticos convencionales como fenretinida , vinblastina , irinotecán y mitomicina C puede potenciar drásticamente sus efectos antitumorales. Actualmente, en ensayos clínicos de fase I , se cree que es seguro administrarlo de forma conjunta con cisplatino . [3] [4]
Mecanismo
El mecanismo subyacente por el cual el safingol induce la muerte celular es poco conocido. Se cree que ejerce una variedad de efectos inhibidores, lo que resulta en una serie de cascadas que dan como resultado la muerte celular necrótica accidental provocada por especies reactivas de oxígeno (ROS) y mediada por autofagia . El aumento de la actividad autofágica se ha asociado con un aumento de la muerte celular, aunque no está claro si existe alguna relación causal entre los dos. Debido a que la autofagia normalmente juega un papel a favor de la supervivencia al impedir la apoptosis, es curioso que pueda jugar un papel en la muerte celular después de la exposición al safingol.
El safingol compite competitivamente con el dibutirato de forbol en los dominios reguladores de la familia de la proteína quinasa C , inhibiendo la activación de enzimas tales como PKCβ-I , PKCδ y PKCε . El safingol también puede inhibir la fosfoinositida 3-quinasa (PI3k), que es un componente crítico de las vías mTOR y MAPK / ERK . Además, se ha descubierto que el safingol, al igual que otros esfingolípidos, inhibe la captación de glucosa . Esto resulta en estrés oxidativo., lo que lleva a la generación de ROS que dependen tanto del tiempo como de la concentración. Juntos, los efectos de señalización inhibitoria (particularmente de PKCε y PI3k) y la presencia de ROS se sinergizan para inducir la autofagia. [3]
Después de la actividad autofágica, la muerte celular es finalmente inducida por un mecanismo aún desconocido. En esta muerte celular falta cualquier signo de inducción apoptótica, como cambios característicos en la morfología nuclear y la escisión de PARP . [5] [6] En cambio, se observan varias características de la necrosis, como la muerte celular independiente de la caspasa , la pérdida de la integridad de la membrana plasmática , el colapso del potencial de la membrana mitocondrial y el agotamiento del ATP intracelular . Sin embargo, no se ha observado la participación de RIPK1 , lo que sugiere que esta necrosis es de naturaleza accidental y no programada.[3]
Una posible explicación de la citotoxicidad del safingol es que las altas concentraciones dan como resultado un daño molecular y celular relacionado con ROS que está más allá de la reparación. Por tanto, la autofagia no contribuye directamente a la muerte, sino que es más bien un intento fallido de preservar la viabilidad celular. Sin embargo, esta hipótesis no solo justifica más pruebas, sino que el safingol ha demostrado efectos reguladores inusuales sobre otras vías capaces de regular la autofagia. [3]
Como era de esperar, una disminución de la glucosa aumenta la fosforilación de AMPK . Sin embargo, también se observa un aumento inicial de mTOR fosforilado, que eventualmente se reduce después de varias horas. La vía mTOR normalmente inhibe la autofagia, ya que es inducida por una mayor captación de glucosa. Por lo tanto, la disminución de los niveles de glucosa debería suprimir la vía mTOR, lo que permite la autofagia. Si bien la autofagia se observa de hecho después de la exposición al safingol, es intrigante que mTOR se active inicialmente. También se cree que las modulaciones en Bcl-2 , Bcl-xL y endonucleasa G de las mitocondrias juegan un papel en la muerte celular inducida por safingol al regular la autofagia. [3]
El safingol también es un inhibidor putativo de la esfingosina quinasa 1 (SphK), que cataliza la producción de esfingosina 1-fosfato (S1P), un importante mediador del crecimiento, proliferación, invasión y angiogénesis de las células cancerosas . [4] [3] Esta capacidad contribuye aún más a su potencial anticancerígeno. También puede afectar el equilibrio de otros esfingolípidos endógenos, en particular ceramida y dihidroceramida , que se han implicado en la inducción autofágica [6] y la producción de ROS. [3]
Referencias
- ^ DL-treo-dihidroesfingosina en Sigma-Aldrich
- ^ Schwartz, GK, Haimovitz-Friedman, A., Dhupar, SK, Ehleiter, D., Maslak, P., Lai, L., ... y Albino, AP (1995). Potenciación de la apoptosis mediante el tratamiento con el inhibidor específico de la proteína quinasa C safingol en células de cáncer gástrico tratadas con mitomicina C. Revista del Instituto Nacional del Cáncer, 87 (18), 1394-1399.
- ↑ a b c d e f g Ling, LU, Tan, KB, Lin, H. y Chiu, GNC (2011). El papel de las especies reactivas de oxígeno y la autofagia en la muerte celular inducida por safingol. Muerte y enfermedad celular, 2 (3), e129. http://www.nature.com/cddis/journal/v2/n3/full/cddis201112a.html
- ^ a b Dickson, MA, Carvajal, RD, Merrill, AH, Gonen, M., Cane, LM y Schwartz, GK (2011). Un ensayo clínico de fase I de safingol en combinación con cisplatino en tumores sólidos avanzados. Investigación clínica del cáncer, 17 (8), 2484-2492.
- ^ Sachs, CW, Safa, AR, Harrison, SD y Fine, RL (1995). La inhibición parcial de la resistencia a múltiples fármacos por el safingol es independiente de la modulación de las actividades del sustrato de la glicoproteína P y se correlaciona con la inhibición de la proteína quinasa C. Journal of Biological Chemistry, 270 (44), 26639-26648.
- ^ a b Cobarde, J., Ambrosini, G., Musi, E., Truman, JP, Haimovitz-Friedman, A., Allegood, JC, ... y Schwartz, GK (2009). El safingol (L-treo-esfinganina) induce la autofagia en las células tumorales sólidas mediante la inhibición de la PKC y la vía PI3-quinasa. Autofagia, 5 (2), 184-193.
- Aminas
- Dioles
