El descubrimiento y desarrollo de nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI y NtRTI) comenzó en la década de 1980 cuando la epidemia del SIDA golpeó a las sociedades occidentales. Los NRTI inhiben la transcriptasa inversa (RT), una enzima que controla la replicación del material genético del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ). El primer INTI fue la zidovudina , aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 1987, que fue el primer paso hacia el tratamiento del VIH. Le siguieron seis agentes NRTI y un NtRTI. Los NRTI y los NtRTI son análogos del 2´-desoxi-nucleósido y nucleótido endógenos.Los virus resistentes a los medicamentos son una consecuencia inevitable de la exposición prolongada del VIH-1 a los medicamentos contra el VIH.
Historia
En el verano de 1981 se informó por primera vez del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). [1] Dos años más tarde se identificó el vínculo etiológico con el SIDA, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). [2] [3] Desde la identificación del VIH, el desarrollo de fármacos antirretrovirales eficaces y los logros científicos en la investigación del VIH han sido enormes. [3] [4] Los fármacos antirretrovirales para el tratamiento de infecciones por VIH pertenecen a seis categorías: inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa , inhibidores de proteasa , inhibidores de entrada, inhibidores de co-receptores e inhibidores de integrasa. [4] La transcriptasa inversa del VIH-1 ha sido la base principal para el desarrollo de medicamentos contra el VIH. [5] El primer inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa con actividad anti-VIH in vitro fue la zidovudina. [6] Desde que se aprobó la zidovudina en 1987, la FDA aprobó seis nucleósidos y un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos (NRTI). [6] Los NRTI aprobados por la FDA son zidovudina, didanosina , zalcitabina , estavudina , lamivudina , abacavir y emtricitabina y el único inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa (NtRTI) aprobado es tenofovir (ver tabla 4). [4] [6]
La enzima transcriptasa inversa del VIH-1
Función
La mayoría de las terapias estándar con medicamentos contra el VIH giran en torno a la inhibición de la enzima transcriptasa inversa (RT), una enzima necesaria para que el virus VIH-1 y otros retrovirus completen su ciclo de vida. [5] La enzima RT tiene dos funciones clave. Primero, controla la replicación del material genético del virus a través de su actividad polimerasa . Convierte el ARN monocatenario viral en un ADN bicatenario competente para la integración . Posteriormente, el ADN generado se transloca al núcleo de la célula huésped donde se integra en su genoma por la integrasa retroviral. El otro papel del RT es su actividad ribonucleasa H que degrada el ARN solo cuando está en un heterodúplex con el ADN. [7] [8]
Estructura
La RT del VIH-1 es un heterodímero asimétrico que tiene una longitud de 1000 aminoácidos y está compuesto por dos subunidades . La subunidad más grande, p66, tiene una longitud de 560 aminoácidos y exhibe todas las actividades enzimáticas de la RT. [8] La subunidad más pequeña, llamada p51, tiene 440 aminoácidos de longitud y se considera que estabiliza el heterodímero, pero también puede participar en la unión del cebador de ARNt . La subunidad p66 tiene dos sitios activos: polimerasa y ribonucleasa H. La polimerasa tiene cuatro subdominios que se han denominado "dedos", "pulgar", "conexión" y "palma" porque se ha comparado con la mano derecha. [7] [8] [9]
Mecanismo de acción
La activación de nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa depende principalmente de la entrada celular por difusión pasiva o transporte mediado por portadores . Los NRTI son altamente hidrófilos y tienen una permeabilidad de membrana limitada y, por lo tanto, este paso es muy importante. Los NRTI son análogos del 2´-desoxi-nucleósido y nucleótido endógenos . Son inactivos en sus formas parentales y requieren fosforilación sucesiva . [6]
Los nucleósidos deben estar trifosforilados, mientras que los nucleótidos, que poseen un grupo fosfonado, deben estar difosforilados. [10] Este proceso de activación gradual ocurre dentro de la célula y está mediado por una serie coordinada de enzimas. [11] El primer paso de fosforilación (para los análogos de nucleósidos) , que a menudo limita la velocidad , es catalizado más comúnmente por desoxinucleósido quinasas. La adición del segundo grupo fosfato a los análogos de nucleósido monofosfato se completa mediante las nucleósido monofosfato quinasas (NMP quinasas). Una variedad de enzimas pueden catalizar el paso de fosforilación final para los NRTI, incluyendo nucleósido difosfato quinasa (NDP quinasa), fosfoglicerato quinasa , piruvato quinasa y creatina quinasa , lo que da como resultado la formación de los respectivos análogos de trifosfato antiviralmente activos . [6] En sus respectivas formas de trifosfato, los NRTI y el único NtRTI disponible compiten con sus correspondientes desoxinucleótidos trifosfato endógeno (dNTP) por su incorporación en la cadena de ADN naciente (ver figura 1). [6] A diferencia del sustrato de dNTP, los NRTI carecen de un grupo 3´-hidroxilo en el resto desoxirribosa . Una vez incorporado a la cadena de ADN, la ausencia de un grupo 3´-hidroxilo, que normalmente forma el enlace 5´- a 3´- fosfoéster con el siguiente ácido nucleico , bloquea la extensión adicional del ADN por RT, y actúan como cadena. terminadores. [10] [12]
Descubrimiento y desarrollo
Primer paso hacia el tratamiento del VIH-zidovudina
En 1964, la zidovudina (AZT) fue sintetizada por Horwitz en la Michigan Cancer Foundation. El grupo 3´hidroxilo en el anillo desoxirribosa de la timidina es reemplazado por un grupo azido que nos da zidovudina. [13] La falta del grupo 3´hidroxilo que proporciona el punto de unión para el siguiente nucleótido en la cadena de ADN en crecimiento durante la transcripción inversa lo convierte en un terminador de cadena obligado. La ziduvodina se incorpora en lugar de la timidina y es un inhibidor extremadamente potente de la replicación del VIH . [14] Este compuesto se preparó en 1964 como un posible agente anticanceroso , pero se demostró que no es eficaz. [15] En 1974 se informó que la zidovudina tenía actividad contra los retrovirus y, posteriormente, se volvió a examinar como antiviral cuando la epidemia del SIDA golpeó a las sociedades occidentales a mediados de la década de 1980. [13] [15] Sin embargo, la zidovudina es relativamente tóxica, ya que las enzimas celulares la convierten en trifosfato y, por lo tanto, se activa en las células no infectadas. [14]
Mayor desarrollo de análogos de nucleósidos
Didesoxinucleósidos
Didesoxiadenosina | Didanosina | |
---|---|---|
Químico estructura |
Los didesoxinucleósidos son análogos de nucleósidos en los que el anillo de azúcar carece de grupos hidroxilo 2´ y 3´. [9] Tres años después de la síntesis de zidovudina, Jerome Horwitz y sus colegas en Chicago prepararon otro didesoxinucleósido ahora conocido como zalcitabina (ddC). [16] La zalcitabina es un análogo nucleósido de pirimidina sintético , estructuralmente relacionado con la desoxicitidina , en el que el grupo 3´-hidroxilo del resto de azúcar ribosa está sustituido con hidrógeno. [17] La zalcitabina fue aprobada por la FDA para el tratamiento del VIH-1 en junio de 1992. [3] [18]
La 2´, 3´-didesoxiinosina o didanosina se convierte en didesoxiadenosina in vivo. Su desarrollo tiene una larga historia. [19] En 1964 se sintetizó didesoxiadenosina, el correspondiente análogo de adenosina de la zalcitabina. La didesoxiadenosina causó daño renal, por lo que la didanosina se preparó a partir de didesoxiadenosina por oxidación enzimática (ver tabla 1). Se descubrió que es activo contra el VIH sin causar daño renal. [16] La didanosina fue aprobada por la FDA para el tratamiento del VIH-1 en octubre de 1991. [18] La zalcitabina y la didanosina son ambos terminadores obligados de la cadena, que se han desarrollado para el tratamiento contra el VIH. Desafortunadamente, ambos fármacos carecen de selectividad y, por lo tanto, causan efectos secundarios . [14]
Zalcitabina | Lamivudina | |
---|---|---|
Químico estructura |
Una modificación adicional del marco didesoxi condujo al desarrollo de 2´, 3´-didehidro-3´-desoxitimidina (estavudina, d4T). Se demostró que la actividad de la estavudina es similar a la de la zidovudina, aunque sus patrones de fosforilación difieren; la afinidad de la zidovudina por la timidina quinasa (la enzima responsable de la primera fosforilación) es similar a la de la timidina , mientras que la afinidad
por la estavudina es 700 veces más débil. [9]
La 2 ', 3'-didesoxi-3'-tiacitidina (lamivudina, 3TC) fue descubierta por Bernard Belleau . La historia
de lamivudina se remonta a mediados de la década de 1970, mientras Bernard Belleau investigaba los derivados del azúcar . La lamivudina se desarrolló como análogo de azufre de zalcitabina (ver tabla 2). [16] Inicialmente se sintetizó como una mezcla racémica (BCH-189) y el análisis mostró que los enantiómeros positivos y negativos de BCH-189 (2 ', 3'-didesoxi-3'-tiacitidina) tenían actividad in vitro contra el VIH. La lamivudina es el enantiómero negativo y es un análogo de nucleósido de pirimidina. El carbono 3 'del anillo de ribosa de 2'-desoxicitidina ha sido reemplazado por un átomo de azufre porque tenía una mayor actividad anti-VIH y es menos tóxico que el enantiómero positivo. [16] [20] [21]
El siguiente en la línea fue 2 ', 3'-didesoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina (Emtricitabina, FTC) que es un homólogo estructural de lamivudina. La diferencia estructural es la modificación con 5-fluoro del resto base de lamivudina. Es similar en muchos aspectos a lamivudina y es activo tanto contra el VIH-1 como contra el virus de la hepatitis B ( VHB ). [21] [22]
Nucleósido carbocíclico
Se investigaron los análogos carbocíclicos de didesoxiadenosina para determinar su actividad anti-VIH. Primero se observó una actividad mínima. Se prepararon y examinaron muchos análogos de nucleósidos, pero solo uno tuvo una actividad significativa y cumplió los requisitos para el uso clínico . Eso fue 2´, 3´-didehidro análogo de didesoxiadenosina. La inserción de un grupo ciclopropilo en su nitrógeno 6-amino del anillo de adenina aumentó la lipofilicidad y, por lo tanto, mejoró la penetración en el cerebro. El compuesto resultante se conoce como abacavir (ver tabla 3). [16] La FDA aprobó el abacavir para su uso en la terapia de las infecciones por VIH-1 en diciembre de 1998. [20]
Este fármaco es el único antirretroviral aprobado que es activo como análogo de guanosina in vivo. Primero es monofosforilado por la adenosina fosfotransferasa y luego el monofosfato se convierte en carbovir 3´-monofosfato. Posteriormente, se fosforila completamente y el carbovir es incorporado por la RT a la cadena de ADN y actúa como un terminador de cadena. El carbovir es un análogo de guanosina relacionado que tenía poca biodisponibilidad oral y, por lo tanto, se retiró del desarrollo clínico. [19]
Didesoxiadenosina | Didanosina | Abacavir | |
---|---|---|---|
Estructura química |
Nucleótido acíclico: el único NtRTI aprobado
Los análogos de nucleótidos requieren solo dos pasos de fosforilación, mientras que los análogos de nucleósidos requieren tres pasos. La reducción del requerimiento de fosforilación puede permitir una conversión más rápida y completa de los fármacos a sus metabolitos activos. Tales consideraciones han llevado al desarrollo de análogos de nucleótidos de fosfonato como tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato (Tenofovir DF) es el profármaco de tenofovir. Tenofovir es un derivado de adenosina acíclico. La naturaleza acíclica del compuesto y su resto fosfonato son características estructurales únicas entre los NRTI aprobados. [21] Tenofovir DF se hidroliza enzimáticamente a tenofovir que exhibe actividad anti-VIH. [23] [24] Fue desarrollado por la síntesis y actividad antiviral de amplio espectro de 2,3-dihidroxipropiladenina. [24] Tenofovir DF fue el primer inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH-1 en octubre de 2001. [18] [23]
Análogo de nucleótido | Análogos de nucleósidos | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Análogos de purina | Análogos de pirimidina | Análogos de purina | ||||||
norte u | Adenosina | Desoxitimidina | Desoxicitidina | Adenosina | Guanosina | |||
D r | Tenofovir Ácido ({[(2R) -1- (6-amino-9H- purin-9-il) propan-2-il] oxi} metil) fosfónico | Zidovudina 3´Azido-2´, 3´-didesoxitimidina, azidotimidina (AZT) | Stavudine 2´, 3´-Didehidro-2´, 3´-didesoxitimidina (d4T) | Emtricitabina (-) - ß-L-3´-tia-2´, 3´-didesoxi-5-fluorocitidina ((-) FTC) | Lamivudina 2´, 3´-Didesoxi-3´-tiacitidina (3TC) | Zalcitabina 2´, 3´-Didesoxicitidina (ddC) | Didanosina 2´, 3´-Didesoxiinosina (ddI) | Abacavir (4- (2-amino-6- (ciclopropilamino) - 9H-purin-9il) ciclopent-2enil) metanol (ABC) |
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Resistencia
Actualmente, la aparición de virus resistentes a los fármacos es una consecuencia inevitable de la exposición prolongada del VIH-1 a la terapia antirretroviral. La farmacorresistencia es un problema clínico grave en el tratamiento de la infección viral y es un problema particularmente difícil en el tratamiento del VIH. [25] Se conocen mutaciones de resistencia para todos los NRTI aprobados. [26]
Se conocen dos mecanismos principales que causan resistencia a los medicamentos NRTI: Interferencia con la incorporación de NRTI y escisión de NRTI incorporados. [26] [27] La interferencia con los NRTI incorporados implica una mutación en el subdominio p66 del RT. [27] La mutación causa un impedimento estérico que puede excluir ciertos medicamentos, por ejemplo, lamivudina, de ser incorporados durante la transcripción inversa. En caso de escisión de NRTI incorporados, las enzimas resistentes aceptan fácilmente el inhibidor como sustrato para su incorporación a la cadena de ADN. [27] Posteriormente, la enzima RT puede eliminar el NRTI incorporado invirtiendo el paso de polimerización . La reacción de escisión requiere un donante de pirofosfato que RT se une al NRTI en el extremo 3 'del cebador, escindiéndolo del ADN del cebador. [27] Para lograr una inhibición eficaz de la replicación del VIH-1 en los pacientes y para retrasar o prevenir la aparición de virus resistentes a los fármacos, se utilizan combinaciones de fármacos. HAART , también conocida como terapia antirretroviral de gran actividad, consiste en combinaciones de medicamentos antivirales que incluyen NRTI, NtRTI, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos e inhibidores de la proteasa. [28]
Estado actual
Actualmente, existen varios NRTI en diversas etapas de desarrollo clínico y preclínico . Las principales razones para continuar la búsqueda de nuevos INTI contra el VIH-1 son disminuir la toxicidad, aumentar la eficacia contra los virus resistentes y simplificar el tratamiento anti-VIH-1. [6] [26] [29]
Apricitabina (ATC)
La apricitabina es un análogo de la desoxicitidina. Está relacionado estructuralmente con lamivudina, donde las posiciones del oxígeno y el azufre están esencialmente invertidas. [21] Aunque la apricitabina es un poco menos potente in vitro en comparación con algunos otros NRTI, mantiene su actividad contra un amplio espectro de variantes del VIH-1 con mutaciones de resistencia a los NRTI. La apricitabina se encuentra en la etapa final de desarrollo clínico para el tratamiento de pacientes con experiencia en NRTI. [6]
Elvucitabina (L-d4FC)
Elvucitabina es un análogo de desoxicitidina con actividad contra el VIH resistente a varios otros análogos de nucleósidos, incluyendo zidovudina y lamivudina. [22] Esto se debe en parte a los altos niveles intracelulares de su metabolito trifosfato alcanzados en las células. [6] Los ensayos clínicos de elvucitabina están en suspenso porque ha mostrado supresión de la médula ósea en algunos pacientes, con una disminución del número de células CD4 + tan pronto como dos días después del inicio de la dosificación. [22] [29]
Amdoxovir (DAPD)
Amdoxovir es un profármaco NRTI análogo de guanosina que tiene buena biodisponibilidad. [6] [22] [29] Es desaminado intracelularmente por la adenosina desaminasa a dioxolano guanina (DXG). El trifosfato de DXG, la forma activa del fármaco, tiene mayor actividad que el trifosfato de DAPD. [22] Amdoxovir se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II. [24] [29]
Racivir (RCV)
Racivir es una mezcla racémica de los dos enantiómeros β de emtricitabina (FTC), (-) - FTC y (+) - FTC. Racivir tiene una excelente biodisponibilidad oral y tiene la ventaja de que debe tomarse solo una vez al día. Se puede considerar que el racivir se usa en combinación de dos NRTI y ha mostrado una actividad antiviral prometedora cuando se usa en combinación. Racivir se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II. [6] [22] [29]
Candidato a fármaco | Apricitabina | Elvucitabina | Amdoxovir | Racivir |
---|---|---|---|---|
Estructura química | ||||
Fase de desarrollo | Etapa final del desarrollo clínico. | En espera | Fase II | Fase II |
Hay varios NRTI más en desarrollo. O los patrocinadores han presentado una solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación (IND), la solicitud ha sido aprobada por la FDA o los medicamentos se encuentran en diferentes fases de ensayos clínicos. Algunos de los NRTI que están en desarrollo exhiben varias propiedades farmacológicas atractivas que podrían hacerlos deseables para el tratamiento de pacientes que necesitan nuevos agentes. [6] [22] [29]
Ver también
- Medicamento antirretroviral
- Descubrimiento y desarrollo de antagonistas del receptor CCR5
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la proteasa del VIH
- Inhibidor de la transcriptasa inversa
- Inhibidor de proteasa
- Inhibidor de entrada
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la proteasa del VIH
- Descubrimiento y desarrollo de antagonistas del receptor CCR5
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