La zalcitabina (2′-3′-di desoxicitidina , ddC ), también llamada didesoxicitidina, es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (NRTI) vendido bajo el nombre comercial Hivid . La zalcitabina fue el tercer antirretroviral aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del VIH / SIDA . Se usa como parte de un régimen combinado .
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Hivid (descontinuado) |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | > 80% |
Enlace proteico | <4% |
Metabolismo | Hepático |
Vida media de eliminación | 2 horas |
Excreción | Renal (alrededor del 80%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
NIAID ChemDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.149.677 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 9 H 13 N 3 O 3 |
Masa molar | 211,221 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
La zalcitabina parece menos potente que algunos otros RTI nucleósidos, tiene una frecuencia inconveniente de tres veces al día y se asocia con eventos adversos graves. Por estas razones, ahora rara vez se usa para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ), e incluso se ha eliminado por completo de las farmacias en algunos países. [1]
Historia
La zalcitabina fue sintetizada por primera vez en la década de 1960 por Jerome Horwitz [2] [3] y posteriormente desarrollada como agente anti-VIH por Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Al igual que la didanosina , se autorizó porque el NCI no puede comercializar ni vender medicamentos. Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) lo autorizaron a Hoffmann-La Roche .
La zalcitabina fue el tercer antirretroviral aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del VIH / SIDA. Fue aprobado el 19 de junio de 1992 como monoterapia y nuevamente en 1996 para su uso en combinación con zidovudina (AZT). El uso de combinaciones de NRTI estaba en práctica antes de la segunda aprobación de la FDA y las combinaciones triples de medicamentos con NRTI duales y un inhibidor de la proteasa (IP) no estaban lejos en ese momento.
La venta y distribución de zalcitabina se suspendió desde el 31 de diciembre de 2006. [4]
Mecanismo de acción
La zalcitabina es un análogo de la pirimidina . Es un derivado de la desoxi citidina existente de forma natural , que se obtiene reemplazando el grupo hidroxilo en la posición 3 'con un hidrógeno .
Se fosforila en las células T y otras células diana del VIH en su forma activa de trifosfato, ddCTP. Este metabolito activo actúa como sustrato para la transcriptasa inversa del VIH y también por incorporación en el ADN viral, por lo que termina el alargamiento de la cadena debido a la ausencia del grupo hidroxilo. Dado que la zalcitabina es un inhibidor de la transcriptasa inversa, posee actividad solo contra retrovirus .
Farmacocinética
La zalcitabina tiene una tasa de absorción oral muy alta de más del 80%. Se elimina predominantemente por vía renal, con una vida media de 2 horas. [5]
Interacciones con la drogas
Lamivudina (3TC) inhibe significativamente la fosforilación intracelular de zalcitabina a la forma activa y, por lo tanto, los fármacos no deben administrarse juntos. [5]
Además, la zalcitabina no debe usarse con otros medicamentos que puedan causar neuropatía periférica , como didanosina y estavudina . [5]
Eventos adversos
Los eventos adversos más comunes al inicio del tratamiento son náuseas y dolor de cabeza. Las reacciones adversas más graves son la neuropatía periférica , que puede ocurrir hasta en un 33% de los pacientes con enfermedad avanzada, úlceras orales , úlceras esofágicas y, en raras ocasiones, pancreatitis . [5]
Resistencia
La resistencia a la zalcitabina se desarrolla con poca frecuencia en comparación con otros nRTI y, por lo general, solo se presenta en un nivel bajo. [6] La mutación más común observada in vivo es T69D, que no parece dar lugar a una resistencia cruzada a otros nRTI; las mutaciones en las posiciones 65, 74, 75, 184 y 215 en el gen pol se observan más raramente. [5] [6]
Medicamentos de especialidad
En 1992, la didesoxicitidina se incluyó en la lista de medicamentos de especialidad . [7]
Fuentes
- ^ "zalcitabina (CHEBI: 10101)" . www.ebi.ac.uk . Consultado el 18 de enero de 2021 .
- ^ Horwitz JR, Chua J, Da Rooge MA, Noel M, Klundt IL (enero de 1966). "Nucleósidos. IX. La formación de nucleósidos de pirimidina 2 ', 2'-insaturados a través de una nueva reacción de eliminación beta". La Revista de Química Orgánica . Sociedad Química Estadounidense (ACS). 31 (1): 205-11. doi : 10.1021 / jo01339a045 . PMID 5900814 .
- ^ Relato oral de la historia del AZT , d4T y ddC por Jerome Horwitz y Hiroaki Mitsuya en el documental Estoy vivo hoy - Historia de una droga contra el SIDA .
- ^ "Tabletas de VIHID (zalcitabina)" (PDF) . MD / alerta . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Junio de 2006. Archivado desde el original (PDF) el 3 de febrero de 2012.
- ^ a b c d e "Tabletas de VIHID (zalcitabina). Información del producto" (PDF) . Roche. Septiembre de 2002. Archivado desde el original (PDF) el 16 de septiembre de 2009.
- ^ a b Moyle GJ (agosto de 1996). "Uso de patrones de resistencia viral a fármacos antirretrovirales en la optimización de la selección de combinaciones y secuencias de fármacos". Drogas . Springer Nature. 52 (2): 168–85. doi : 10.2165 / 00003495-199652020-00002 . PMID 8841736 . S2CID 27709969 .
- ^ Töglhofer W. (1992). "[Nuevo, en Austria medicamentos especializados registrados. Hivid (2 ', 3'-didesoxicitidina; ddC)]". Wiener Klinische Wochenschrift . 104 (12): 363–7. PMID 1353278 .
Otras lecturas
- Yarchoan R, Mitsuya H, Broder S (octubre de 1988). "Terapias del SIDA". Scientific American . Springer Nature. 259 (4): 110–9. Código bibliográfico : 1988SciAm.259d.110Y . doi : 10.1038 / scientificamerican1088-110 . PMID 3072667 .
- Remington JP (1990). Gennard AR (ed.). Ciencias farmacéuticas de Remington (18ª ed.). Easton, PA: Mack Publishing Company. ISBN 978-0-912734-04-0. OCLC 24381485 .
- Sonó HP, Dale MM, Ritter JM (1995). Farmacología (3ª ed.). Reino Unido: Elsevier Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07560-5. OCLC 903083639 .
- Mitsuya H, Broder S (marzo de 1986). "Inhibición de la infectividad in vitro y efecto citopático del virus linfotrófico T humano tipo III / virus asociado a linfadenopatía (HTLV-III / LAV) por 2 ', 3'-didesoxinucleósidos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (6): 1911–5. Código Bibliográfico : 1986PNAS ... 83.1911M . doi : 10.1073 / pnas.83.6.1911 . PMC 323194 . PMID 3006077 .
- Yarchoan R, Perno CF, Thomas RV, Klecker RW, Allain JP, Wills RJ, et al. (Enero de 1988). "Estudios de fase I de 2 ', 3'-didesoxicitidina en infección por virus de inmunodeficiencia humana grave como agente único y alternando con zidovudina (AZT)". Lancet . Elsevier BV. 1 (8577): 76–81. doi : 10.1016 / s0140-6736 (88) 90283-8 . PMID 2891981 . S2CID 35816286 .
- Mitsuya H, Yarchoan R, Broder S (septiembre de 1990). "Dianas moleculares para la terapia del SIDA" . Ciencia . Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS). 249 (4976): 1533–44. Código Bibliográfico : 1990Sci ... 249.1533M . doi : 10.1126 / science.1699273 . PMID 1699273 .
- Moyle G (marzo de 1998). "Una reevaluación de zalcitabina". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . Informa Healthcare. 7 (3): 451–62. doi : 10.1517 / 13543784.7.3.451 . PMID 15991985 .
- "En sus propias palabras: Samuel Broder, MD" Oficina de Historia, Institutos Nacionales de Salud . 1997-02-02 . Consultado el 18 de octubre de 2018 .
- "En sus propias palabras: Robert Yarchoan, MD" Oficina de Historia, Institutos Nacionales de Salud . 1998-04-03 . Consultado el 18 de octubre de 2018 .