La proteína de unión E3 también conocida como componente de la proteína X piruvato deshidrogenasa, mitocondrial es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PDHX . [5] [6] [7] [8] La proteína de unión E3 es un componente del complejo de piruvato deshidrogenasa que se encuentra solo en eucariotas . Los defectos en este gen son una causa de deficiencia de piruvato deshidrogenasa que resulta en disfunción neurológica y acidosis láctica en la infancia y la niñez temprana. Esta proteína también es un antígeno menor de los anticuerpos antimitocondriales. Estos autoanticuerpos están presentes en casi el 95% de los pacientes con colangitis biliar primaria., una enfermedad autoinmune del hígado. En la colangitis biliar primaria, los linfocitos T activados atacan y destruyen las células epiteliales del conducto biliar, donde esta proteína se distribuye de forma anormal y se sobreexpresa. La colangitis biliar primaria finalmente conduce a insuficiencia hepática. [5]
PDHX |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1ZY8 , 2DNC , 2F5Z , 2F60 |
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Identificadores |
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Alias | PDHX , DLDBP, E3BP, OPDX, PDX1, proX, componente complejo de piruvato deshidrogenasa X, PDHXD |
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Identificaciones externas | OMIM : 608769 MGI : 1351627 HomoloGene : 55757 GeneCards : PDHX |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 11 (humano) [1] |
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| Banda | 11p13 | Comienzo | 34,915,829 pb [1] |
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Final | 35.020.591 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 2 (ratón) [2] |
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| Banda | 2 | 2 E2 | Comienzo | 103.021.075 pb [2] |
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Final | 103.073.513 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad piruvato deshidrogenasa (NAD +) • actividad transferasa, transferencia de grupos acilo • GO: 0001948 unión a proteínas
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Componente celular | • complejo de piruvato deshidrogenasa • mitocondria • matriz mitocondrial
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Proceso biológico | • Proceso biosintético de acetil-CoA mitocondrial a partir del piruvato • Metabolismo • Proceso metabólico del piruvato
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_001135024 NM_001166158 NM_003477 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001128496 NP_001159630 NP_003468 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 34,92 - 35,02 Mb | Cr 2: 103,02 - 103,07 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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El ARNm codificado por el gen PDHX humano tiene una longitud de aproximadamente 2,5 kb y se expresa principalmente en los tejidos del músculo cardíaco y esquelético humano. El gen se ha localizado en humanos en el cromosoma 11, siendo la ubicación específica 11p1.3. [9]
La proteína codificada por el gen PDHX humano, también conocida como proteína de unión E3 (E3BP), es parte del complejo piruvato deshidrogenasa , un complejo necesario para la respiración celular que cataliza la deshidratación del piruvato a acetil-CoA . [10] Todo el complejo tiene un tamaño de 9.5 MDa y se ha descrito como 60-meric, lo que significa que hay más de 60 componentes que se ensamblan para hacer el complejo completo. Estas subunidades se conservan en muchas especies, ya que la función de este complejo es esencial para la generación de ATP para todos los eucariotas . La proteína de unión E3 interactúa directamente con el núcleo de dihidrolipoamida transacetilasa (E2), anclándolo al complejo. E3BP une el dominio I de E2 por su dominio I 'C-terminal. Se pensó que la composición de E2.E3BP era de 60 E2 más aproximadamente 12 E3BP, sin embargo, los estudios de sedimentación en equilibrio y dispersión de rayos X de ángulo pequeño mostraron que el complejo de unión E3BP / E2 tiene una masa menor que la subunidad E2 sola. Además, estos estudios mostraron que E3 se une a E2.E3BP fuera del dodecaedro central del complejo PDH, y que esta interacción crea una menor afinidad de unión para la subunidad E1. Juntos, estos datos respaldan un modelo de sustitución, en el que las subunidades E3BP más pequeñas reemplazan las subunidades E2 en lugar de agregarse al complejo completo de 60 unidades. El modelo específico ilustra 12 dominios I de E2 sustituidos por 12 dominios I 'de E3BP, formando así 6 bordes dímeros que están ubicados simétricamente en la estructura del dodecaedro. [11]
E3BP se une de manera similar a E3, teniendo regiones enlazadoras que conectan un dominio de unión a E3 y un dominio lipoílo. [11] La cristalografía del complejo ha demostrado que E3BD también se une a E3, aunque no se producen cambios conformacionales significativos. En esta unión, dos subunidades E3 se unen para formar el sitio de unión. [12] Esto también ha demostrado que E3BP tiene residuos que entran en contacto con el componente E3 a través de su doble eje; esto significa que hay un sitio de unión para esta reacción en el homodímero E3. El cambio de los residuos centrales en la interfaz E3BD / E3 afecta la unión mucho más drásticamente que el cambio de los residuos periféricos. Estos datos corroboran la teoría de la existencia de un “punto caliente”. [13] Específicamente, hay tres residuos hidrófobos dentro del dominio de unión de E3BP - Pro133, Pro154 e Ile157 - que interactúan con la superficie de ambas cadenas polipeptídicas E3. Esta interacción se estabiliza significativamente por muchos enlaces iónicos y de hidrógeno que tienen lugar entre los residuos de tres cadenas polipeptídicas que interactúan adyacentes al parche hidrofóbico central. Esta especificidad se debe muy probablemente a la falta de flexibilidad conformacional del fragmento de unión de E3BP y la coincidencia de aminoácidos complementarios con la interfaz E3. [12]
El complejo de piruvato deshidrogenasa ( PDH ) se encuentra en la matriz mitocondrial y cataliza la conversión de piruvato en acetil coenzima A. El complejo de PDH vincula la glucólisis con el ciclo del ácido cítrico . El complejo PDH contiene tres subunidades catalíticas, E1, E2 y E3, dos subunidades reguladoras, la quinasa E1 y la fosfatasa E1, y una subunidad no catalítica, la proteína de unión E3 (E3BP). Este gen codifica la subunidad de la proteína de unión a E3; también conocido como componente X del complejo piruvato deshidrogenasa. Esta proteína une los dímeros E3 al núcleo E2 del complejo PDH. [5]
Se sabe que las mutaciones en el gen PDHX causan una forma de deficiencia de piruvato deshidrogenasa . La deficiencia de piruvato deshidrogenasa se caracteriza por la acumulación de una sustancia química llamada ácido láctico en el cuerpo y una variedad de problemas neurológicos. Los signos y síntomas de esta afección generalmente aparecen por primera vez poco después del nacimiento y pueden variar ampliamente entre las personas afectadas. La característica más común es una acumulación de ácido láctico potencialmente mortal (acidosis láctica), que puede causar náuseas, vómitos, problemas respiratorios graves y latidos cardíacos anormales. Las personas con deficiencia de piruvato deshidrogenasa también suelen tener problemas neurológicos. La mayoría ha retrasado el desarrollo de las habilidades mentales y motoras, como sentarse y caminar. Otros problemas neurológicos pueden incluir discapacidad intelectual, convulsiones, tono muscular débil (hipotonía), mala coordinación y dificultad para caminar. Algunas personas afectadas tienen estructuras cerebrales anormales, como subdesarrollo del tejido que conecta las mitades izquierda y derecha del cerebro (cuerpo calloso), desgaste (atrofia) de la parte exterior del cerebro conocida como corteza cerebral, o parches de daño tejido (lesiones) en algunas partes del cerebro. Debido a los graves efectos en la salud, muchas personas con deficiencia de piruvato deshidrogenasa no sobreviven más allá de la niñez, aunque algunas pueden llegar a la adolescencia o la edad adulta. [5]
Si bien esta deficiencia da como resultado principalmente mutaciones en la subunidad alfa E1 del complejo PDH, se han identificado algunas mutaciones en el gen PDX1. [14] Investigaciones específicas de este gen han identificado mutaciones 78del85 y 965del59 en un estado homocigoto, mientras que algunas mutaciones no pudieron identificarse debido a que no se expresó ARNm de PDHX en los individuos. [9] [15] En otros casos, se informó que se eliminó un exón completo, el exón 10, debido a una mutación de deleción grave; Se ha teorizado que el mecanismo para esto es un emparejamiento incorrecto, porque hay una repetición directa exacta, CCACTG, dentro del gen. [16] Se han informado otras deleciones grandes (más de 3900 pb). [17] También se ha demostrado que E3BP, en coordinación con la subunidad E2, es un antígeno secundario para los anticuerpos antimitocondriales y las respuestas inmunitarias. Los autoanticuerpos para esta proteína están presentes en la gran mayoría de los pacientes con cirrosis biliar primaria, una enfermedad hepática colestásica crónica y progresiva que generalmente afecta a mujeres de mediana edad y eventualmente conduce a insuficiencia hepática. [5] [18]
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- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .
- PDHX + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .