El factor de iniciación eucariota 3 ( eIF3 ) es un complejo multiproteico que funciona durante la fase de iniciación de la traducción eucariota . [2] Es esencial para la mayoría de las formas de iniciación de la traducción dependiente e independiente de la tapa . En los seres humanos, eIF3 consta de 13 subunidades no idénticas (eIF3a-m) con un peso molecular combinado de ~ 800 kDa, lo que lo convierte en el factor de inicio de la traducción más grande . [3] El complejo eIF3 se conserva ampliamente en eucariotas, pero la conservación de subunidades individuales varía entre organismos. Por ejemplo, mientras que la mayoría de los complejos eIF3 de mamíferos están compuestos por 13 subunidades,eIF3 de la levadura en ciernes tiene solo seis subunidades (eIF3a, b, c, g, i, j). [4]
Función
eIF3 estimula casi todos los pasos del inicio de la traducción. [4] El eIF3 también parece participar en otras fases de la traducción, como el reciclaje, donde promueve la división de los ribosomas posteriores a la terminación. [5] En casos especializados de reiniciación después de uORF , eIF3 puede permanecer unido al ribosoma a través del alargamiento y terminación para promover eventos de iniciación posteriores. [6] La investigación también ha indicado que eIF3 desempeña un papel en la lectura del codón de terminación programado en la levadura, al interactuar con los complejos de pre-terminación e interferir con la decodificación. [7]
Interacciones
El eIF3 se une a la subunidad ribosómica pequeña (40S) en y cerca de su lado del solvente y sirve como un andamio para varios otros factores de iniciación, el factor auxiliar DHX29 y el ARNm . eIF3 es un componente del complejo multifactorial (MFC) y los complejos de preiniciación 43S y 48S (PIC). [4] Las interacciones de eIF3 con otros factores de iniciación pueden variar entre especies; por ejemplo, el eIF3 de mamífero interactúa directamente con el complejo eIF4F (a través de eIF4G ), mientras que la levadura en ciernes carece de esta conexión. [4] Sin embargo, tanto el eIF3 de mamífero como de levadura se unen independientemente a eIF1 , eIF4B y eIF5 . [2] [8]
Varias subunidades de eIF3 contienen motivos de reconocimiento de ARN (RRM) y otros dominios de unión de ARN para formar una interfaz de unión de ARN de múltiples subunidades a través de la cual eIF3 interactúa con el ARNm de IRES celular y viral , incluido el IRES de HCV . [4] eIF3 también se ha demostrado que se unen específicamente a m 6 A modificada de ARN dentro de 5'UTRs promover traducción independiente de cap. [9]
Las cinco subunidades centrales del eIF3 de la levadura en ciernes están presentes en los gránulos de estrés inducido por el calor , junto con varios otros factores de traducción. [10]
Estructura
Un complejo de eIF3 funcional puede purificarse a partir de fuentes nativas o reconstituirse a partir de subunidades expresadas de forma recombinante. [11] [12] Las subunidades individuales se han caracterizado estructuralmente por cristalografía de rayos X y RMN , mientras que los complejos se han caracterizado por Cryo-EM . [13] [14] [15] No se dispone de una estructura de eIF3 humano completo, pero el complejo casi completo se ha determinado a resolución media en el contexto del 43S PIC. [1] El núcleo estructural del eIF3 de mamíferos se describe a menudo como una partícula de cinco lóbulos con características antropomórficas, compuesta en gran parte por el octámero PCI / MPN. [12] Los dominios PCI se nombran por similitudes estructurales entre la tapa del proteasoma (P), el signalosoma COP9 (C) y eIF3 (I), mientras que los dominios MPN se nombran por similitudes estructurales con los dominios N-terminales de Mpr1-PadI . [12]
Señalización
eIF3 sirve como un concentrador para la señalización celular a través de S6K1 y mTOR / Raptor . [16] En particular, eIF3 está unido por S6K1 en su estado inactivo, y mTOR / Raptor activado se une a eIF3 y fosforila S6K1 para promover su liberación de eIF3. La S6K1 fosforilada queda libre para fosforilar varias de sus propias dianas, incluido eIF4B , lo que sirve como mecanismo de control de la traducción.
Enfermedad
Las subunidades individuales de eIF3 están sobreexpresadas (a, b, c, h, i y m) y subexpresadas (e, f) en múltiples cánceres humanos. [3] En el cáncer de mama y el cáncer de próstata maligno, eIF3h se sobreexpresa. [17] También se ha demostrado que eIF3 se une a un conjunto específico de ARNm de proliferación celular y regula su traducción. [18] El eIF3 también funciona en los ciclos de vida de varios patógenos humanos importantes, incluidos el VIH y el VHC . En particular, la subunidad d de eIF3 es un sustrato de la proteasa del VIH , y la destrucción genética de las subunidades d, eof3 de eIF3 da como resultado un aumento de la infectividad viral por razones desconocidas. [19]
Subunidades
Las subunidades de eIF3 existen en igual estequiometría dentro del complejo, con la excepción de eIF3J , que está débilmente unida y no es esencial para la viabilidad en varias especies. [11] [20] [21] Las subunidades se organizaron originalmente alfabéticamente por peso molecular en mamíferos (A como el más alto), pero la disposición del peso molecular puede variar entre especies. [22]
Subunidad | MW (kDa) [A] | Características clave |
---|---|---|
A | 167 | Regulado al alza en varios cánceres humanos. [3] Reticula directamente al ARNm celular. [18] Contiene dominio PCI. [12] |
B | 92 | Regulado al alza en varios cánceres. [3] Reticula directamente al ARNm celular. [18] Contiene RRM. [11] |
C | 105 | Regulado al alza en varios cánceres. [3] Contiene dominio PCI. [12] Tiene un parálogo humano eIF3CL . |
D | 64 | Prescindible para el crecimiento en levadura de fisión . [4] Se reticula directamente con el ARNm celular [18] y se une a la capa 5 ' de ARNm seleccionados. [23] Sustrato de proteasa del VIH. [19] |
mi | 52 | Regulado a la baja en cánceres de mama y pulmón. [3] No esencial para el crecimiento en levadura de fisión [24] y Neurospora crassa . [21] Contiene dominio PCI. [12] |
F | 38 | Regulado negativamente en varios cánceres. [3] Contiene dominio MPN. [12] |
GRAMO | 36 | Contiene RRM. [11] Reticula directamente al ARNm celular. [18] |
H | 40 | Regulado al alza en varios cánceres. [3] No esencial para el crecimiento en levadura de fisión, [25] Neurospora crassa , [21] y líneas celulares humanas. [26] [27] Contiene el dominio MPN. [12] |
I | 36 | Regulado al alza en varios cánceres. [3] |
J | 29 | Subunidad no estequiométrica débilmente ligada. [4] Une la subunidad ribosómica 40S dentro del centro de decodificación. [28] No esencial para el crecimiento de la levadura en ciernes. [4] |
K | 25 | No esencial para el crecimiento en Neurospora crassa . [21] Contiene dominio PCI. [12] |
L | 67 | No esencial para el crecimiento en Neurospora crassa . [21] Contiene dominio PCI. [12] |
METRO | 43 | Regulado al alza en el cáncer de colon humano. [3] |
A Peso molecular de subunidades humanas de Uniprot.
Ver también
- Traducción eucariota
- Subunidad ribosómica 40S
- 43S complejo de preiniciación
- DHX29
Referencias
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