El factor de iniciación de la traducción eucariota 4 G ( eIF4G ) es una proteína involucrada en la iniciación de la traducción eucariota y es un componente del complejo de unión a la tapa de eIF4F . Se han estudiado ortólogos de eIF4G en múltiples especies, incluidos humanos , levadura y trigo . Sin embargo, eIF4G se encuentra exclusivamente en el dominio Eukarya y no en los dominios Bacteria o Archaea , que no tienen ARNm protegido. Como tal, la estructura y función de eIF4G pueden variar entre especies, aunque el eIF4G 1 humano ha sido objeto de extensos estudios.
En todas las especies, eIF4G se asocia fuertemente con eIF4E , la proteína que se une directamente a la capa de ARNm. Junto con la proteína ARN helicasa eIF4A , estos forman el complejo eIF4F .
Dentro de la célula, eIF4G se encuentra principalmente en el citoplasma, generalmente unido a eIF4E; sin embargo, también se encuentra en el núcleo, donde se desconoce su función. Puede tener un papel en la descomposición mediada por tonterías .
Historia
eIF4G significa factor de iniciación eucariota 4 gamma (típicamente gamma ahora se reemplaza por G en la literatura). Inicialmente se aisló por fraccionamiento , se encontró presente en la fracción 4 gamma y participó en el inicio de la traducción eucariota .
Socios vinculantes
Se ha descubierto que eIF4G se asocia con muchas otras proteínas además de las del complejo eIF4F , incluidas MNK-1, CBP80, CBP20, PABP y eIF3 . eIF4G también se une directamente al ARNm y tiene múltiples regiones cargadas positivamente para esta función. Varios IRES también se unen directamente a eIF4G, al igual que BTE CITEs .
En iniciación a la traducción
eIF4G es un andamio importante para el complejo eIF4F y ayuda a reclutar la subunidad ribosómica 40S al ARNm.
Hay tres mecanismos por los que el ribosoma 40S puede reconocer el codón de inicio: exploración, entrada interna y derivación . En la exploración, el ribosoma 40S se desliza a lo largo del ARN hasta que reconoce un sitio de inicio (normalmente una secuencia AUG en "buen contexto"). En la entrada interna, el ribosoma 40S no comienza desde el principio (extremo 5 ') del ARNm, sino que comienza desde algún lugar en el medio. En la derivación, después de que el ribosoma 40S comienza a deslizarse a lo largo del ARNm, "salta" o salta secciones grandes; el mecanismo para esto aún no está claro. El eIF4G se requiere para la mayoría de los tipos de iniciación, excepto en casos especiales como la iniciación interna en el IRES del VHC o el IRES del Cripavirus .
eIF4G es un factor de iniciación involucrado en el ensamblaje de 43S y 48S 43S_preinitiation_complex . Este particular factor de iniciación se une a la PABPI , que está en une a su vez la (poliA proteína I de unión) ARN mensajero 's poli (A) de la cola y eIF3 , que está unido a la entrada de la subunidad ribosomal pequeña (40S) . [1]
En la enfermedad
El eIF4G se ha relacionado con el cáncer de mama. Aparece en niveles elevados en ciertos tipos de cáncer de mama y aumenta la producción de ARNm que contienen IRES ; estos ARNm producen proteínas relacionadas con la hipoxia y el estrés que fomentan la invasión de los vasos sanguíneos (que es importante para la tumorigénesis).
Papel en el envejecimiento
La regulación del inicio de la traducción por eIF4G es vital para la síntesis de proteínas en organismos en desarrollo, por ejemplo, levaduras y nematodos. La deleción de eIF4G es letal en levaduras. [2] En el gusano redondo C. elegans , la eliminación de eIF4G conduce a animales que no pueden desarrollarse más allá de la etapa larvaria temprana (L2) de desarrollo. [3] El papel crítico de eIF4G en el desarrollo parece revertirse en la edad adulta, cuando la desregulación de eIF4G impacta negativamente en la vida útil y aumenta la susceptibilidad a ciertas enfermedades relacionadas con el envejecimiento (ver eIF4G en enfermedades más arriba). La inhibición de eIF4G durante la edad adulta en C. elegans extiende drásticamente la vida útil, comparable al aumento de la vida útil exhibido durante la restricción dietética. [4] Además, la inhibición de eIF4G reduce la traducción de proteínas en general, al tiempo que traduce preferentemente el ARNm de genes importantes para responder al estrés y contra los asociados con el crecimiento y la reproducción. [5] Por lo tanto, eIF4G parece controlar la traducción diferencial de ARNm durante los períodos de crecimiento y estrés, lo que en última instancia puede conducir a una disminución relacionada con la edad.
Importancia en virología
Como se mencionó anteriormente, eIF4G está unido por ciertos IRES, que inicialmente se descubrieron en virus. Algunos IRES virales se unen directamente a eIF4G y lo cooptan para obtener acceso al ribosoma. Algunos ARNm celulares también contienen IRES (incluido el propio eIF4G). [6]
Algunas proteasas virales cortan parte de eIF4G, que contiene la región de unión de eIF4E. Esto tiene el efecto de evitar que la mayoría de los ARNm celulares se unan a eIF4G; sin embargo, algunos ARNm celulares con IRES todavía se traducen en estas condiciones.
Un ejemplo de un sitio de unión de eIF4G en un IRES viral está en el EMCV IRES (nucleótidos 746-949). [7]
Ver también
- Factores de iniciación eucariotas
- Factor de iniciación eucariota 4F (eIF4F)
- EIF4G2
- EIF4G3
Referencias
- ^ Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Kaiser, Chris; Krieger, Monty; Bretscher, Anthony; Ploegh, Hidde; Amon, Angelika; Scott, Matthew. Biología celular molecular (7ª ed.). Nueva York: WH Freeman and Company. ISBN 978-1-4292-3413-9.
- ^ Goyer C, Altmann M, Lee HS, Blanc A, Deshmukh M, Woolford JL Jr, Trachsel H, Sonenberg N (1993). "TIF4631 y TIF4632: dos genes de levadura que codifican las subunidades de alto peso molecular del complejo proteico de unión a la cápsula (factor de iniciación eucariota 4F) contienen una secuencia similar a un motivo de reconocimiento de ARN y llevan a cabo una función esencial" . Biología Molecular y Celular . 13 (8): 4860–4874. doi : 10.1128 / MCB.13.8.4860 . PMC 360119 . PMID 8336723 .
- ^ Contreras V, Richardson MA, Hao E, Keiper BD (2008). "El agotamiento de la isoforma asociada a la tapa del factor de traducción eIF4G induce la apoptosis de la línea germinal en C. elegans" . Muerte y diferenciación celular . 15 : 1232-1242. doi : 10.1038 / cdd.2008.46 . PMID 18451872 .
- ^ Kally Z. Pan; Julia E. Palter; Aric N. Rogers; Anders Olsen; Di Chen; Gordon J. Lithgow; Pankaj Kapahi (2007). "La inhibición de la traducción de ARNm extiende la vida útil en Caenorhabditis elegans" . Célula de envejecimiento . 6 (1): 111-119. doi : 10.1111 / j.1474-9726.2006.00266.x . PMC 2745345 . PMID 17266680 .
- ^ Rogers AN, Chen D, McColl G, Czerwieniec G, Felkey K, Gibson BW, Hubbard A, Melov S, Lithgow GJ, Kapahi P (2011). "La extensión de la vida útil a través de la inhibición de eIF4G está mediada por la remodelación postranscripcional de la expresión del gen de respuesta al estrés en C. elegans" . Metabolismo celular . 14 (1): 55–66. doi : 10.1016 / j.cmet.2011.05.010 . PMC 3220185 . PMID 21723504 .
- ^ Weiniu Gan; Michael La Celle y Robert E. Rhoads (1998). "Caracterización funcional del sitio de entrada del ribosoma interno del ARNm de eIF4G *" . La revista de química biológica . 273 (9): 5006–5012. doi : 10.1074 / jbc.273.9.5006 . PMID 9478948 .
- ^ Ivan B. Lomakin; Christopher UT Hellen y Tatyana V. Pestova (2000). "La asociación física del factor de iniciación eucariota 4G (eIF4G) con eIF4A mejora fuertemente la unión de eIF4G al sitio de entrada ribosomal interno del virus de la encefalomiocarditis y es necesaria para el inicio interno de la traducción" . Mol Cell Biol . 20 (16): 6019–6029. doi : 10.1128 / MCB.20.16.6019-6029.2000 . PMC 86078 . PMID 10913184 .