La proteína ETS Like-1 Elk-1 es una proteína que en humanos está codificada por ELK1 . [5] Elk-1 funciona como un activador de la transcripción . Se clasifica como un factor complejo ternario (TCF), una subclase de la familia ETS , que se caracteriza por un dominio de proteína común que regula la unión del ADN a las secuencias diana. Elk1 juega un papel importante en varios contextos, incluida la formación de la memoria a largo plazo , la adicción a las drogas , la enfermedad de Alzheimer , el síndrome de Down , el cáncer de mama y la depresión .
ELK1 |
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![Proteína ELK1 PDB 1dux.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) |
Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1DUX |
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Identificadores |
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Alias | ELK1 , factor de transcripción ETS, factor de transcripción ETS ELK1 |
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Identificaciones externas | OMIM : 311040 MGI : 101833 HomoloGene : 3832 GeneCards : ELK1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma X (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma X (humano) [1] |
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| Banda | Xp11.23 | Comienzo | 47.635.521 pb [1] |
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Final | 47.650.604 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma X (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma X (ratón) [2] |
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| Banda | X A1.3 | X 16.45 cm | Comienzo | 20,933,395 pb [2] |
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Final | 20,950,608 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • la unión al ADN • de unión a ADN específica de secuencia • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 DNA-binding factor de transcripción actividad • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 actividad del activador de la transcripción de unión a ADN, ARN polimerasa II-específico • cromatina unión • GO: proteína 0.001.948 unión • ADN de doble cadena de unión • GO: 0000980 ARN polimerasa región de unión a ADN específica de secuencia II reguladora en cis • GO: 0001200, GO : 0001133, GO: 0001201 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN, específico de la ARN polimerasa II
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Componente celular | • citoplasma • axón terminal • nucleoplasma • cuerpo celular neuronal • dendrita • mitocondria • núcleo
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Proceso biológico | • diferenciación celular • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • respuesta al estímulo de luz • respuesta celular al estímulo de testosterona • respuesta al factor de crecimiento de fibroblastos • regulación positiva de la muerte neuronal • transcripción, plantilla de ADN • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • respuesta celular a la radiación gamma • respuesta celular a los lípidos • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • transcripción por la ARN polimerasa II • regulación de la transcripción por la ARN polimerasa II
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_005229 NM_001114123 NM_001257168 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001107595 NP_001244097 NP_005220 |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 47,64 - 47,65 Mb | Cr X: 20,93 - 20,95 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Como se muestra en la Figura 1, la proteína Elk1 se compone de varios dominios. Localizado en la región N-terminal, el dominio A es necesario para la unión de Elk1 al ADN. Esta región también contiene una señal de localización nuclear (NLS) y una señal de exportación nuclear (NES), que son responsables de la importación y exportación nuclear, respectivamente. El dominio B permite que Elk1 se una a un dímero de su cofactor, el factor de respuesta del suero (SRF). Situado junto al dominio B, el dominio R está implicado en la supresión de la actividad transcripcional de Elk1. Este dominio alberga los residuos de lisina que probablemente sufran SUMOilación , un evento postraduccional que refuerza la función de inhibición del dominio R. El dominio D juega el papel clave de unirse a las proteínas quinasas activadas por mitógenos activos (MAPK). Ubicado en la región C-terminal de Elk1, el dominio C incluye los aminoácidos que realmente se fosforilan por las MAPK. En esta región, las serinas 383 y 389 son sitios clave que deben fosforilarse para que se produzca la transcripción mediada por Elk1. Finalmente, el dominio DEF es específico para la interacción de la quinasa regulada por señal extracelular activada (Erk), un tipo de MAPK, con Elk1. [6]
Dado su papel como factor de transcripción , Elk1 se expresa en los núcleos de células no neuronales. La proteína está presente tanto en el citoplasma como en el núcleo de neuronas maduras. [6] En las neuronas posmitóticas, una variante de Elk1, sElk1, se expresa únicamente en el núcleo porque carece del sitio NES presente en la proteína de longitud completa. [7] Además, aunque Elk1 se expresa ampliamente, los niveles reales varían entre los tejidos. El cerebro de rata, por ejemplo, es extremadamente rico en Elk1, pero la proteína se expresa exclusivamente en neuronas. [8]
Aparte de la proteína de longitud completa, el gen Elk1 puede producir dos versiones abreviadas de Elk1: ∆Elk1 y sElk1. El empalme alternativo produce ∆Elk1. Esta variante carece de parte del dominio de unión al ADN que permite la interacción con SRF. [9] Por otro lado, sElk1 tiene una región intacta que se une a SRF, pero carece de los primeros 54 aminoácidos que contienen la NES. Encontrado solo en neuronas, sElk1 se crea empleando un sitio de inicio de traducción interno. [10] Tanto ∆Elk1 como sElk1, versiones truncadas de la proteína de longitud completa, son capaces de unirse al ADN e inducir diversas señales celulares. De hecho, sElk1 contrarresta a Elk1 en la diferenciación neuronal y la regulación de la señalización del factor de crecimiento nervioso / ERK . [8]
El objetivo aguas abajo de Elk1 es el elemento de respuesta sérica (SRE) del protooncogén c-fos . [11] [12] Para producir c-fos , una proteína codificada por el gen Fos , Elk1 necesita ser fosforilado por MAPK en su extremo C-terminal. [13] [14] Las MAPK son los efectores finales de las vías de transducción de señales que comienzan en la membrana plasmática . [15] La fosforilación por MAPK da como resultado un cambio conformacional de Elk1. [16] Como se ve en la Figura 2, la quinasa Raf actúa corriente arriba de las MAPK para activarlas mediante la fosforilación y, por lo tanto, la activación de las MEK o las quinasas MAPK o ERK. [17] [18] [19] [20] El propio Raf es activado por Ras, que está vinculado a los receptores del factor de crecimiento con actividad de tirosina quinasa a través de Grb2 y Sos. [21] Grb2 y Sos pueden estimular Ras solo después de la unión de factores de crecimiento a sus receptores correspondientes. Sin embargo, la activación de Raf no depende exclusivamente de Ras. La proteína quinasa C, que es activada por ésteres de forbol , puede cumplir la misma función que Ras. [22] MEK quinasa (MEKK) también puede activar MEK, que luego activan MAPK, haciendo que Raf sea innecesario en ocasiones. [23] Varias vías de transducción de señales, por lo tanto, se canalizan a través de MEK y MAPK y conducen a la activación de Elk1. Después de la estimulación de Elk1, se debe reclutar SRF, que permite que Elk1 se una al promotor c-fos . La unión de Elk1 a SRF ocurre debido a la interacción proteína-proteína entre el dominio B de Elk1 y SRF y la interacción proteína-ADN a través del dominio A. [6]
Las proteínas mencionadas anteriormente son como recetas para una determinada salida de señalización. Si falta uno de estos ingredientes, como SRF, se produce una salida diferente. En este caso, la falta de SRF conduce a la activación de otro gen por parte de Elk1. [16] Elk1 puede, por lo tanto, interactuar de forma independiente con un sitio de unión de ETS, como en el caso del proto-oncogén lck en la Figura 2. [16] Además, el espaciado y la orientación relativa del sitio de unión de Elk1 al SRE es bastante flexible, [24] lo que sugiere que los genes tempranos regulados por SRE distintos de c-fos podrían ser objetivos de Elk1. egr-1 es un ejemplo de un objetivo Elk1 que depende de la interacción SRE. [16] En última instancia, la fosforilación de Elk1 puede resultar en la producción de muchas proteínas, dependiendo de los otros factores involucrados y sus interacciones específicas entre sí.
Al estudiar las vías de señalización, las mutaciones pueden resaltar aún más la importancia de cada componente utilizado para activar el objetivo aguas abajo. Por ejemplo, la interrupción del dominio C-terminal de Elk1 que MAPK fosforila desencadena la inhibición de la activación de c-fos . [16] De manera similar, el SRF disfuncional, que normalmente une a Elk1 al SRE, hace que Fos no se transcriba. [21] Al mismo tiempo, sin Elk1, SRF no puede inducir la transcripción de c-fos después de la estimulación de MAPK. [16] Por estas razones, Elk1 representa un vínculo esencial entre las vías de transducción de señales y el inicio de la transcripción de genes.
Memoria a largo plazo
La formación de la memoria a largo plazo puede depender de Elk1. Los inhibidores de MEK bloquean la fosforilación de Elk1 y, por tanto, alteran la aversión al gusto condicionada adquirida. Además, el aprendizaje de evitación , que implica que el sujeto aprenda que una respuesta particular conduce a la prevención de un estímulo aversivo, se correlaciona con un aumento definido en la activación de Erk, Elk1 y c-fos en el hipocampo . Esta área del cerebro está involucrada en el almacenamiento de información a corto y largo plazo. Cuando la unión de Elk1 o SRF al ADN está bloqueada en el hipocampo de rata, solo el secuestro de SRF interfiere con la memoria espacial a largo plazo . Si bien la interacción de Elk1 con el ADN puede no ser esencial para la formación de la memoria, su función específica aún debe explorarse. Esto se debe a que la activación de Elk1 puede desencadenar otros eventos moleculares que no requieren que Elk1 se una al ADN. Por ejemplo, Elk1 participa en la fosforilación de histonas , el aumento de la interacción con SRF y el reclutamiento de la maquinaria transcripcional basal, todo lo cual no requiere la unión directa de Elk1 al ADN. [6]
Drogadicción
La activación de Elk1 juega un papel central en la adicción a las drogas . Después de administrar cocaína a los ratones , se observa una hiperfosforilación fuerte y momentánea de Erk y Elk1 en el cuerpo estriado. Cuando a estos ratones se les administran inhibidores de MEK , la fosforilación de Elk1 está ausente. Sin Elk1 activo, se muestra que la producción de c-fos y la preferencia de lugar condicionada inducida por cocaína están bloqueadas. Además, la ingestión aguda de etanol conduce a una fosforilación excesiva de Elk1 en la amígdala . También se ha descubierto que el silenciamiento de la actividad de Elk1 disminuye las respuestas celulares a las señales de abstinencia y el tratamiento prolongado de los opioides , una de las drogas conocidas más antiguas del mundo. En conjunto, estos resultados destacan que Elk1 es un componente importante de la adicción a las drogas. [6]
Fisiopatología
Se ha demostrado que la acumulación de péptidos beta amiloides (Aβ) causa y / o desencadena la enfermedad de Alzheimer . Aβ interfiere con la fosforilación de Elk1 inducida por BDNF . Con la activación de Elk1 obstaculizada en esta vía, la regulación génica impulsada por SRE conduce a una mayor vulnerabilidad de las neuronas. Elk1 también inhibe la transcripción de presenilina 1 (PS1), que codifica una proteína que es necesaria para el último paso del procesamiento proteolítico secuencial de la proteína precursora amiloide (APP). APP produce variantes de Aβ (polipéptido Aβ42 / 43). Además, la PS1 está genéticamente asociada con la mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano. Estos datos enfatizan el intrigante vínculo entre Aβ, Elk1 y PS1. [6]
Otra condición asociada con Elk1 es el síndrome de Down . Los ratones fetales y envejecidos con esta condición fisiopatológica han mostrado una disminución en la actividad de la calcineurina , la principal fosfatasa de Elk1. Estos ratones también tienen cambios dependientes de la edad en la activación de ERK. Además, la expresión de SUMO3 , que reprime la actividad de Elk1, aumenta en el paciente adulto con síndrome de Down. Por lo tanto, el síndrome de Down se correlaciona con cambios en las vías ERK, calcineurina y SUMO, todas las cuales actúan de manera antagónica sobre la actividad de Elk1. [6]
Elk1 también interactúa con variantes de empalme de BRCA1 , a saber, BRCA1a y BRCA1b. Esta interacción mejora la supresión del crecimiento mediada por BRCA1 en las células de cáncer de mama . Elk1 puede ser un objetivo aguas abajo de BRCA1 en su vía de control del crecimiento. La literatura reciente revela que la actividad del promotor c-fos está inhibida, mientras que la sobreexpresión de BRCA1a / 1b reduce la activación del SRE inducida por MEK. Estos resultados muestran que un mecanismo de crecimiento y supresión de tumores por las proteínas BRCA1a / 1b actúa mediante la represión de la expresión de genes diana aguas abajo de Elk1 como Fos . [25]
La depresión se ha relacionado con Elk1. Se observa una disminución de la fosforilación de Elk1 mediada por Erk en el hipocampo y la corteza prefrontal de cerebros post mortem de individuos suicidas. La señalización desequilibrada de Erk se correlaciona con la depresión y la conducta suicida. La investigación futura revelará el papel exacto de Elk1 en la fisiopatología de la depresión. [6]