La aminación electrófila es un proceso químico que implica la formación de un enlace carbono-nitrógeno mediante la reacción de un carbanión nucleófilo con una fuente electrófila de nitrógeno. [1]
Introducción
Las reacciones de aminación electrofílica se pueden clasificar como adiciones o sustituciones. Aunque el producto resultante no siempre es una amina, estas reacciones se unifican mediante la formación de un enlace carbono-nitrógeno y el uso de un agente aminante electrófilo. Se ha utilizado una amplia variedad de electrófilos; en el caso de las sustituciones, se trata más comúnmente de aminas sustituidas con grupos aceptores de electrones: cloraminas , hidroxilaminas , hidrazinas y oxaziridinas , por ejemplo. Las reacciones de adición han empleado iminas , oximas , azidas , compuestos azo y otros.
Mecanismo y estereoquímica
Mecanismos predominantes
Un nitrógeno unido tanto a una buena electrófuga como a una buena nucleófugo se conoce como nitrenoide (por su parecido con un nitreno ). [2] Los nitrenos que carecen de un octeto completo de electrones son, por tanto, altamente electrofílicos; los nitrenoides exhiben un comportamiento análogo y, a menudo, son buenos sustratos para reacciones de aminación electrofílica. Los nitrenoides se pueden generar a partir de O- alquilhidroxilaminas que contienen un enlace NH mediante desprotonación o de O -alquiloximas mediante adición nucleofílica. Estos intermedios reaccionan con carbaniones para dar aminas sustituidas. Otros reactivos de aminación sp 3 deficientes en electrones reaccionan mediante mecanismos similares para dar productos de sustitución. [3]
En las aminaciones que involucran oxaziridinas, el ataque nucleofílico tiene lugar en el átomo de nitrógeno del anillo de tres miembros. Para algunos sustratos (α-cianocetonas, por ejemplo), el alcóxido resultante reacciona más para producir productos inesperados. La eliminación β directa del alcóxido conduce a la formación de una amina. [4]
Las adiciones a través de enlaces pi parecen proceder por vías de adición nucleofílicas típicas en la mayoría de los casos. Los reactivos de alquil-, aril- y heteroaril-litio se añaden a las azidas para producir sales de triazeno. [5] La reducción de estas sales conduce a aminas, aunque también pueden convertirse en azidas tras el tratamiento ácido con la eliminación general del ácido sulfínico.
Variantes enantioselectivas
Las aminaciones más útiles sintéticamente de aniones enolato emplean sustratos de N -aciloxazolidinona. [6] Los auxiliares quirales de estos compuestos se eliminan fácilmente después de la formación de hidrazina (con compuestos azo) o azidación (con trisil azida). La azidación con el último reactivo es más eficaz que la bromación seguida de la sustitución nucleofílica por el anión azida [7] El paladio sobre carbono y el gas hidrógeno reducen los productos azida e hidrazida (este último sólo después de la conversión en hidrazina).
Alcance y limitaciones
Reactivos aminantes
Los reactivos aminantes electrofílicos se basan en la presencia de un grupo funcional captador de electrones unido al nitrógeno. Se han utilizado diversos derivados de hidroxilamina para este propósito. Las sulfonilhidroxilaminas pueden aminar una amplia gama de carbaniones. [8]
Los compuestos azo proporcionan hidrazinas después de la adición al enlace N = N. Estas adiciones se han vuelto enantioselectivas mediante el uso de auxiliares quirales (ver arriba) y catalizadores quirales. [9] Aunque la enantioselectividad del proceso catalizado por prolina es buena, los rendimientos son bajos y los tiempos de reacción largos.
Tras el tratamiento con sulfonil azidas, una variedad de reactivos de Grignard o enolatos se pueden convertir en azidas o aminas. [10] Una reacción secundaria importante que se produce en estas condiciones es la reacción de transferencia de diazo: en lugar de fragmentarse en una azida y ácido sulfínico, la sal intermedia de triazeno puede descomponerse en un compuesto diazo y sulfonamida. Las condiciones cambiantes de la preparación pueden favorecer un producto sobre otro. En general, para las reacciones de enolatos sustituidos con oxazolidinonas de Evans, el ácido trifluoroacético promueve la transferencia de diazo, mientras que el ácido acético estimula la azidación (las razones de esto no están claras). [11] El solvente y el contraión enolato también influyen en la proporción observada de productos diazo a azida. [12]
Otros reactivos aminantes electrofílicos incluyen oxaziridinas, [13] compuestos diazo , [14] y en casos raros, iminas . [15]
Sustratos organometálicos
El alcance de los reactivos organometálicos que pueden aminarse mediante métodos electrofílicos es amplio. Los reactivos de Alkyl Grignard, [16] compuestos de alquil - litio, [17] compuestos de alquilzinc, [18] y alquilcupratos [19] han sido aminados con éxito con reactivos electrofílicos. Entre los carbaniones centrados en sp 2 , los compuestos de vinil - litio , [8] vinilcupratos, [20] y los reactivos vinílicos de Grignard [21] reaccionan con reactivos aminantes electrofílicos para producir enaminas.
Los reactivos de aril y heteroaril organolitio se someten a una aminación electrofílica eficaz en condiciones catalizadas por cobre (I) mediadas por reactivos de silicio recuperables, denominados agentes de transferencia de siloxano. [22]
El alcance de los carbaniones centrados en sp se limita a alquinilcupratos. [23] Los enolatos y los éteres de silil enol, la clase de nucleófilos de carbono más ampliamente utilizada en las reacciones de aminación electrofílica, participan en las reacciones de aminación, [24] adización [25] e hidrazinación [7] .
La aplicación principal de los reactivos de alquilmetal en las reacciones de aminación electrofílica es la síntesis de aminas impedidas, muchas de las cuales son difíciles de preparar mediante el desplazamiento nucleofílico con un haluro de alquilo (aminación nucleofílica). Por ejemplo, en presencia de un catalizador de cobre (II), los reactivos de organocinc voluminosos reaccionan con O- acilhidroxilaminas para producir aminas impedidas.
Se pueden usar especies de metales alílicos para preparar aminas alílicas mediante aminación electrofílica. Aunque las aminas alílicas se preparan habitualmente mediante aminación nucleófila de haluros alílicos, se conocen algunos ejemplos de aminación electrófila de sustratos alílicos. En el ejemplo siguiente, se atrapa un reactivo de circonio alílico (obtenido por hidrozirconización) con una O- alquilhidroxilamina. [26]
La aminación electrofílica de enolatos produce compuestos de α-amino carbonilo. Cuando se usan oxazolidinonas quirales junto con compuestos azo, se observa enantioselectividad (ver arriba). BINAP también se puede usar para este propósito en la aminación de éteres de silil enol .
Los reactivos organometálicos de arilo y heteroarilo experimentan muchas de las mismas transformaciones que sus homólogos alifáticos. La formación de aminas, hidrazinas y azidas es posible mediante el uso de varios reactivos aminantes electrofílicos. A continuación se muestra un ejemplo que emplea un reactivo nitrenoide. [27]
La aminación intramolecular es posible y se ha utilizado para preparar anillos pequeños y medianos. En el ejemplo siguiente, la desprotonación de un compuesto de metileno activado que contiene una O -fosfinoilhidroxilamina condujo a la amina cíclica mostrada. [28]
Comparación con otros métodos
Están disponibles varios otros métodos para la formación electrofílica de enlaces CN. Se pueden usar nitritos y nitratos para formar oximas y compuestos nitro, respectivamente. Además, los organoboranos pueden cumplir la función de nucleófilos y, a menudo, proporcionan mayores rendimientos con menos complicaciones que los carbaniones análogos. El reordenamiento de Neber ofrece una alternativa a la aminación electrofílica a través de la intermediación de una azirina .
Condiciones típicas
La amplia variedad de reactivos aminantes electrofílicos excluye la generalización de las condiciones de reacción. Sin embargo, las fuentes de nitrógeno electrofílico son tóxicas o explosivas en general. Se debe tener mucho cuidado al manipular estos reactivos. Muchas fuentes de nitrógeno electrofílico no proporcionan aminas inmediatamente, pero existen varios métodos para generar las aminas correspondientes.
- Tosilaminas: hidruro de tributilestaño
- Compuestos azoicos: H 2 / Pd
- Triazenos: borohidruro de sodio
- Azidas: H 2 / Pd, H 2 / Pt, hidruro de litio y aluminio, trifenilfosfina
También es posible la conversión a otras funciones que contienen nitrógeno, incluidas enaminas , [29] iminas , [30] y amidas , [31] .
Referencias
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