La endostatina es un fragmento C-terminal de 20 kDa de origen natural derivado del colágeno tipo XVIII . Se informa que actúa como un agente anti-angiogénico , similar a la angiostatina y la trombospondina .
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La endostatina es un inhibidor de la angiogénesis de amplio espectro y puede interferir con la acción proangiogénica de factores de crecimiento como el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF / FGF-2) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [1]
Fondo
La endostatina es un inhibidor endógeno de la angiogénesis. Se encontró por primera vez secretado en el medio de células de ratón que no metastatizaban de una línea celular de hemangioendotelioma en 1997 y posteriormente se encontró en humanos. [2] [3] Se produce por escisión proteolítica del colágeno XVIII, un miembro de la familia de las multiplexinas que se caracteriza por interrupciones en la triple hélice que crean múltiples dominios, por proteasas como las catepsinas. [4] El colágeno es un componente de las membranas basales epiteliales y endoteliales. La endostatina, como un fragmento de colágeno 18, demuestra un papel de la ECM en la supresión de la neoangiogénesis . [2] Los factores proangiogénicos y antiangiogénicos también pueden crearse mediante proteólisis durante las cascadas de coagulación. [5] [6] [7] Los inhibidores endógenos de la angiogénesis están presentes tanto en el tejido normal como en el canceroso. [8] En general, la endostatina regula negativamente muchas cascadas de señalización como la señalización de efrina, TNF-α y NFκB, así como las cascadas de coagulación y adhesión. [9] Otros factores antiangiogénicos derivados del colágeno incluyen arresten, canstatin, tumstatin, fragmento antiangiogénico de colágeno α 6 tipo IV y restin. [10]
Estructura
La endostatina monomérica humana es una proteína globular que contiene dos enlaces disulfuro: Cys162−302 y Cys264−294. [11] Se pliega con fuerza, tiene un dominio de unión de zinc en el extremo N-terminal de la proteína y tiene una alta afinidad por la heparina a través de un parche básico de 11 arginina. [12] [13] [14] La endostatina también se une a todos los proteoglicanos de heparán sulfato con baja afinidad. [15] [16] La endostatina oligomérica (trímero o dímero) se une principalmente a la laminina de la lámina basal. [17]
Actividad biológica
Los estudios in vitro han demostrado que la endostatina bloquea la proliferación y organización de las células endoteliales en nuevos vasos sanguíneos. [18] En estudios con animales, la endostatina inhibió la angiogénesis y el crecimiento tanto de los tumores primarios como de la metástasis secundaria. [2]
Mecanismo
La endostatina suprime la angiogénesis a través de muchas vías que afectan tanto a la viabilidad como al movimiento celular. La endostatina reprime el control del ciclo celular y los genes anti-apoptosis en las células endoteliales en proliferación, lo que resulta en la muerte celular. [19] La endostatina bloquea la expresión génica proangiogénica controlada por c-Jun N terminal quinasa (JNK) al interferir con la activación de TNFα de JNK. [20] Reduce el crecimiento de nuevas células al inhibir la ciclina D1. Como resultado, las células se detienen durante la fase G1 y entran en apoptosis. [21] [22] La alteración de la transducción de la señal de FGF por la endostatina inhibe la migración de las células endoteliales a través de la interrupción de las adherencias entre la matriz y la célula, las adherencias entre células y la reorganización del citoesqueleto. [23] Al unir la integrina α5β1 en las células endoteliales, inhibe las vías de señalización de las quinasas Ras y Raf y disminuye la actividad de ERK-1 y p38. [24] La unión de endostatina y la agrupación de integrinas causa la co-localización con caveolina-1 y activa las tirosina quinasas no receptoras de la familia Src involucradas en la regulación de la proliferación, diferenciación y movilidad celular. [25] [26] [27] [28] Otras interacciones del receptor incluyen el receptor VEGF-R2 / KDR / Flk-1 en las células endoteliales de la vena umbilical humana. [29]
La endostatina puede prevenir la actividad de ciertas metaloproteinasas . [30] Varios estudios se han centrado en los efectos posteriores de la recepción de endostatina. Estos estudios han estimado que la endostatina puede afectar significativamente al 12% de los genes utilizados por las células endoteliales humanas. Aunque la señalización de endostatina puede afectar a este gran número de genes, los efectos posteriores parecen sorprendentemente limitados. La recepción de endostatina parece afectar solo a la angiogénesis que proviene de fuentes patógenas, como los tumores. Los procesos asociados con la angiogénesis, como la cicatrización de heridas y la reproducción, aparentemente no se ven afectados por la endostatina. El resultado es posible porque la angiogénesis derivada de patógenos generalmente implica la señalización a través de integrinas, que se ven directamente afectadas por la endostatina. [1]
Cáncer
Aunque este proceso por el cual actúa la endostatina no se comprende completamente, involucra metaloproteasas y endopeptidasas que digieren componentes de la matriz extracelular . Varios factores angiogénicos endógenos similares se producen a partir de componentes de la matriz de esta manera. Por ejemplo, la degradación del perlecano puede producir endorepellina que funciona como un factor anti-angiogénico. En conjunto, se cree que estos productos equilibran la regulación entre factores proangiogénicos y antiangiogénicos fuera de las capas epitelial y endotelial. [31]
Entre los inhibidores anti-angiogénesis, la endostatina tiene una amplia gama de objetivos del espectro anti-cáncer, lo que aumenta su importancia ya que los inhibidores sintéticos generalmente tienen objetivos únicos y luchan contra la toxicidad. [32] La endostatina tiene varias características que pueden ser ventajosas para la terapia del cáncer. En primer lugar, la endostatina endógena se ha descrito como "el fármaco anticanceroso menos tóxico en ratones". Además, en los seres humanos no se produce resistencia ni toxicidad a la endostatina. [ cita requerida ] Además, se ha estimado que la endostatina afecta al 12% del genoma humano. Esto revela un amplio espectro de actividad centrado en prevenir la angiogénesis. Esto es muy diferente de las terapias de molécula única y puede cambiar la forma en que se diseñan las terapias contra el cáncer: los medicamentos pueden diseñarse para dirigirse a una amplia gama de genes en lugar de una proteína en particular. Sin embargo, la endostatina no afecta a todos los tumores. Por ejemplo, los cánceres que pueden tener una actividad proangiogénica extrema a través del VEGF pueden superar los efectos antiangiogénicos de la endostatina. [1]
Posible tratamiento contra el cáncer
Actualmente, la endostatina se está estudiando como parte de la investigación del cáncer . Los resultados anteriores indicaron que la endostatina puede ser beneficiosa en combinación con otros medicamentos, pero la endostatina sola no produjo mejoras significativas en la progresión del tumor / enfermedad.
Fase I
En un ensayo clínico de fase I de endostatina, de los 19 pacientes tratados, sus médicos cambiaron a 12 del ensayo debido a la progresión continua de su enfermedad. [33] Dos pacientes continuaron recibiendo tratamiento y los pacientes restantes se retiraron por su cuenta. El ensayo, diseñado principalmente para demostrar la seguridad, de hecho demostró que el fármaco era seguro y bien tolerado (en las dosis utilizadas).
Fase II
En un ensayo clínico de fase II de endostatina, se trató a 42 pacientes con tumores endocrinos pancreáticos o tumores carcinoides . [34] De los 40 pacientes que pudieron ser evaluados para una respuesta radiológica, ninguno experimentó una respuesta parcial al tratamiento, según lo definido por los criterios de la Organización Mundial de la Salud .
La conclusión del ensayo fue que "el tratamiento con endostatina no dio como resultado una regresión tumoral significativa en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados".
Fase III
Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase III en 493 pacientes con CPCNP en estadio IIIB y IV confirmado por histología o citología con una esperanza de vida> 3 meses. Los pacientes fueron tratados con Endostar (rh-endostatin, YH-16), un producto de endostatina recombinante, en combinación con vinorelbina y cisplatino (un régimen quimioterápico estándar ). La adición de Endostar al régimen quimioterapéutico estándar en estos pacientes con NSCLC avanzado resultó en una mejora significativa y clínicamente significativa en la tasa de respuesta, la mediana del tiempo hasta la progresión y la tasa de beneficio clínico en comparación con el régimen quimioterapéutico solo. [35]
Significación clínica
La endostatina también puede ser útil como terapéutica para enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide , así como la enfermedad de Crohn , la retinopatía diabética , la psoriasis y la endometriosis al reducir la infiltración de células inflamatorias a través de la angiogénesis invasora. [36] Los pacientes con síndrome de Down parecen estar protegidos de la retinopatía diabética debido a una copia adicional del cromosoma 21 y una expresión elevada de endostatina. [37]
Referencias
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enlaces externos
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