Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo heterogéneo de trastornos complejos vinculados por la degeneración de neuronas en el sistema nervioso periférico o en el sistema nervioso central . Sus causas subyacentes son extremadamente variables y complicadas por varios factores genéticos y / o ambientales. Estas enfermedades provocan un deterioro progresivo de la neurona que da como resultado una disminución de la transducción de señales y en algunos casos incluso la muerte neuronal. Las enfermedades del sistema nervioso periférico pueden clasificarse además por el tipo de célula nerviosa ( motora , sensorial, o ambos) afectados por el trastorno. El tratamiento eficaz de estas enfermedades a menudo se impide por la falta de comprensión de la patología molecular y genética subyacente. Se está investigando la terapia epigenética como método para corregir los niveles de expresión de genes mal regulados en enfermedades neurodegenerativas.
Las enfermedades neurodengenerativas de las neuronas motoras pueden provocar la degeneración de las neuronas motoras implicadas en el control muscular voluntario, como la contracción y la relajación de los músculos. Este artículo cubrirá la epigenética y el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la atrofia muscular espinal (AME). Consulte la hoja informativa sobre las neuronas motoras para obtener detalles sobre otras enfermedades de las neuronas motoras. Las enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central pueden afectar el cerebro y / o la médula espinal . Este artículo cubrirá la epigenética y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Huntington (EH) y la enfermedad de Parkinson (EP). Estas enfermedades se caracterizan por una disfunción neuronal crónica y progresiva, que a veces conduce a anomalías del comportamiento (como en la EP) y, en última instancia, a la muerte neuronal, lo que resulta en demencia .
Las enfermedades neurodegenerativas de las neuronas sensoriales pueden causar la degeneración de las neuronas sensoriales involucradas en la transmisión de información sensorial como la audición y la vista . El grupo principal de enfermedades de las neuronas sensoriales son las neuropatías hereditarias sensoriales y autónomas (HSAN) como HSAN I , HSAN II y Charcot-Marie-Tooth tipo 2B (CMT2B). [1] [2] Aunque algunas enfermedades de las neuronas sensoriales se reconocen como neurodegenerativas, los factores epigenéticos aún no se han aclarado en la patología molecular.
Epigenética y fármacos epigenéticos
El término epigenética se refiere a tres niveles de regulación genética: (1) metilación del ADN , (2) modificaciones de histonas y (3) función del ARN no codificante (ncRNA). En resumen, el control de la transcripción mediado por histonas se produce mediante la envoltura del ADN alrededor de un núcleo de histonas . Esta estructura de ADN-histona se llama nucleosoma ; Cuanto más fuertemente se une el ADN al nucleosoma, y cuanto más se comprime una cadena de nucleosomas entre sí, mayor es el efecto represivo sobre la transcripción de genes en las secuencias de ADN cercanas o envueltas alrededor de las histonas, y viceversa (es decir, La unión más floja del ADN y la compactación relajada conducen a un estado comparativamente desreprimido, lo que da como resultado heterocromatina facultativa o, incluso más desreprimida, eucromatina ). En su estado más represivo, que involucra muchos pliegues en sí mismo y otras proteínas de andamiaje, las estructuras de ADN-histonas forman heterocromatina constitutiva. Esta estructura de la cromatina está mediada por estos tres niveles de regulación génica. Las modificaciones epigenéticas más relevantes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas son la metilación del ADN y las modificaciones de las proteínas histonas mediante metilación o acetilación. [3] [4]
- En los mamíferos, la metilación se produce en el ADN y las proteínas histonas. La metilación del ADN se produce en la citosina de los dinucleótidos CpG en la secuencia genómica, y la metilación de las proteínas se produce en los extremos amino de las proteínas histonas centrales, más comúnmente en los residuos de lisina. [4] CpG se refiere a un dinucleótido compuesto por un desoxinucleótido de citosina inmediatamente adyacente a un desoxinucleótido de guanina. Un grupo de dinucleótidos CpG agrupados se denomina isla CpG , y en los mamíferos, estas islas CpG son una de las principales clases de promotores de genes, sobre o alrededor de los cuales los factores de transcripción pueden unirse y puede comenzar la transcripción. La metilación de dinucleótidos CpG y / o islas dentro de los promotores de genes se asocia con la represión transcripcional a través de la interferencia de la unión del factor de transcripción y el reclutamiento de represores transcripcionales con dominios de unión a metilo. La metilación de regiones intragénicas se asocia con un aumento de la transcripción. El grupo de enzimas responsables de la adición de grupos metilo al ADN se denomina ADN metiltransferasas (DNMT). Las enzimas responsables de la eliminación del grupo metilo se denominan ADN desmetilasas. Los efectos de la metilación de histonas dependen del residuo (por ejemplo, qué aminoácido en el que se metila la cola de histona), por lo que la actividad transcripcional resultante y la regulación de la cromatina pueden variar. [4] Las enzimas responsables de la adición de grupos metilo a las histonas se denominan histonas metiltransferasas (HMT). Las enzimas responsables de la eliminación de los grupos metilo de las histonas son las histonas desmetilasas .
- La acetilación se produce en los residuos de lisina que se encuentran en el extremo N-terminal amino de las colas de histonas. La acetilación de histonas se asocia más comúnmente con cromatina relajada, desrepresión transcripcional y, por lo tanto, genes transcritos activamente. [4] Las histonas acetiltransferasas (HAT) son enzimas responsables de la adición de grupos acetilo, y las histonas desacetilasas (HDAC) son enzimas responsables de la eliminación de grupos acetilo. Por lo tanto, la adición o eliminación de un grupo acetilo a una histona puede alterar la expresión de genes cercanos. La mayoría de los fármacos que se investigan son inhibidores de proteínas que eliminan el acetilo de las histonas o las histonas desacetilasas (HDAC).
- En resumen, los ncRNA están involucrados en cascadas de señalización con enzimas marcadoras epigenéticas como las HMT y / o con la maquinaria de interferencia de RNA (RNAi). Con frecuencia, estas cascadas de señalización dan como resultado una represión epigenética (por ejemplo, ver inactivación del cromosoma X ), aunque hay algunos casos en los que ocurre lo contrario. Por ejemplo, la expresión de ARNc de BACE1-AS está regulada al alza en pacientes con enfermedad de Alzheimer y da como resultado una mayor estabilidad de BACE1 , el precursor de ARNm de una enzima involucrada en la enfermedad de Alzheimer. [5]
Los fármacos epigenéticos se dirigen a las proteínas responsables de las modificaciones en el ADN o las histonas. Los fármacos epigenéticos actuales incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de HDAC (HDACi), moduladores de HAT, inhibidores de ADN metiltransferasa e inhibidores de histona desmetilasa. [6] [7] La mayoría de los fármacos epigenéticos probados para su uso contra enfermedades neurodegenerativas son inhibidores de HDAC; sin embargo, también se han probado algunos inhibidores de DNMT. Si bien la mayoría de los tratamientos con fármacos epigenéticos se han realizado en modelos de ratón, algunos experimentos se han realizado en células humanas así como en ensayos de fármacos en humanos (consulte la tabla a continuación). Existen riesgos inherentes al uso de fármacos epigenéticos como terapias para trastornos neurodegenerativos, ya que algunos fármacos epigenéticos (por ejemplo, HDACis como el butirato de sodio ) no son específicos en sus objetivos, lo que deja potencial para marcas epigenéticas fuera del objetivo que causan modificaciones epigenéticas no deseadas.
Función | Clasificación | Droga | ALS | ANUNCIO | HD | PD | SMA |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Inhibidor de la metilación del ADN | análogo químico de citidina | Azatioprina | M (Nueva York) | M (Nueva York) | |||
Inhibidor de HDAC ( molécula pequeña ) | benzamida | M344 | MC 19 | ||||
ácido graso | Butirato de sodio | M (y) 5, 6, 7 ; H (Nueva York) | D (años) 11 | M (años) 14 ; R (y) 15 ; D (años) 16, 18 ; H (Nueva York) | MC 20 ; M (años) 21 ; H (Nueva York) | ||
Fenilbutirato de sodio | M (y) 1 ; H (años) 2 | M (años) 8 ; H (Nueva York) | H (años) 12 | MC 20 ; H (v) 21, 22 | |||
Ácido valproico | M (y) 2 ; H (ni) 3 | M (años) 9 ; H (Nueva York) | D (años) 11 | R (y) 17 ; H (Nueva York) | MC 23, 24 ; M (años) 25 ; H (v) 26, 27, 28, 29 | ||
ácido hidroxámico | Tricostatina A | M (años) 4 ; H (Nueva York) | M (años) 10 ; H (Nueva York) | MC 13 ; D (años) 11 | M (años) 30, 31 ; H (Nueva York) | ||
Vorinostat ( ácido suberanilohidroxámico -SAHA) | M (años) 9 ; H (Nueva York) | MC 13 ; D (años) 11 | D (años) 18 | MC 32, 33 ; M (años) 34 ; H (Nueva York) |
- Enfermedad: esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Huntington (HD), atrofia muscular espinal (AME), enfermedad de Parkinson (EP)
- Probado en: ratón (M), solo células de ratón (MC), humano (H), Drosophila (D), rata (R)
- Tratamiento exitoso: sí (y), sí pero con efectos secundarios (ys), todavía no (ny), variable (v), sin mejoría (ni)
- Referencias: enumeradas por columna (enfermedad) y por orden de fila ascendente (fármaco)
- ALS : (1) [8] [9] (2) [10] (3) [11] (4) [12]
- AD : (5) [13] (6) [14] (7) [15] (8) [14] (9) [16] (10) [17]
- HD : (11) [18] (12) [19] (13) [20]
- PD : (14) [21] (15) [22] (16) [23] (17) [24] (18) [25]
- SMA : (19) [26] (20) [27] (21) [28] (22) [29] (23) [30] (24) [31] (25) [32] (26) [33] (27) [34] (28) [35] (29) [36] (30) [37] (31) [38] (32) [39] (33) [40] (34) [41]
Enfermedades neurodegenerativas de las neuronas motoras
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad de las neuronas motoras que involucra la neurogeneración. Todos los músculos esqueléticos del cuerpo están controlados por neuronas motoras que comunican señales del cerebro al músculo a través de una unión neuromuscular . Cuando las neuronas motoras se degeneran, los músculos ya no reciben señales del cerebro y comienzan a consumirse. La ELA se caracteriza por rigidez muscular, espasmos musculares y debilidad muscular progresiva debido a la atrofia muscular. Las partes del cuerpo afectadas por los primeros síntomas de la ELA dependen de qué neuronas motoras del cuerpo se dañen primero, generalmente las extremidades. A medida que avanza la enfermedad, la mayoría de los pacientes no pueden caminar ni usar los brazos y, finalmente, desarrollan dificultad para hablar, tragar y respirar. La mayoría de los pacientes conservan la función cognitiva y las neuronas sensoriales generalmente no se ven afectadas. Los pacientes suelen ser diagnosticados después de los 40 años y el tiempo medio de supervivencia desde el inicio hasta la muerte es de alrededor de 3 a 4 años. En las etapas finales, los pacientes pueden perder el control voluntario de los músculos oculares y, a menudo, morir de insuficiencia respiratoria o neumonía como resultado de la degeneración de las neuronas motoras y los músculos necesarios para respirar. Actualmente no existe cura para la ELA, solo tratamientos que pueden prolongar la vida.
Genética y causas subyacentes
Hasta la fecha, se han implicado múltiples genes y proteínas en la ELA. Uno de los temas comunes entre muchos de estos genes y sus mutaciones causales es la presencia de agregados de proteínas en las neuronas motoras. [42] Otras características moleculares comunes en los pacientes con ELA son el metabolismo del ARN alterado [43] y la hipoacetilación general de las histonas. [44]
- SOD1
- El gen SOD1 en el cromosoma 21 que codifica la proteína superóxido dismutasa está asociado con el 2% de los casos y se cree que se transmite de manera autosómica dominante . [45] Se han documentado muchas mutaciones diferentes en SOD1 en pacientes con ELA con diversos grados de progresividad. La proteína SOD1 es responsable de destruir los radicales superóxido que ocurren naturalmente, pero los dañinos, producidos por las mitocondrias . La mayoría de las mutaciones de SOD1 asociadas con ALS son mutaciones de ganancia de función en las que la proteína retiene su actividad enzimática, pero se agrega en las neuronas motoras y causa toxicidad. [46] [47] La proteína SOD normal también está implicada en otros casos de ELA debido al estrés potencialmente celular. [48] Se ha desarrollado un modelo de ratón con ELA a través de mutaciones de ganancia de función en SOD1. [49]
- c9orf72
- Se encontró que un gen llamado c9orf72 tiene una repetición de hexanucleótido en la región no codificante del gen en asociación con ALS y ALS-FTD. [50] Estas repeticiones de hexanucleótidos pueden estar presentes en hasta el 40% de los casos de ELA familiar y en el 10% de los casos esporádicos. Es probable que C9orf72 funcione como un factor de intercambio de guanina para una pequeña GTPasa , pero es probable que esto no esté relacionado con la causa subyacente de la ELA. [51] Las repeticiones hexanucleotide son probablemente causando toxicidad celular después de que se empalman de los C9ORF72 transcritos de ARNm y se acumulan en los núcleos de las células afectadas. [50]
- UBQLN2
- El UBQLN2 gen codifica la proteína ubiquilin 2 que es responsable de controlar la degradación de ubiquitinated proteínas en la célula. Las mutaciones en UBQLN2 interfieren con la degradación de proteínas, lo que da como resultado la neurodegeneración a través de la agregación anormal de proteínas. [52] Esta forma de ELA está ligada al cromosoma X y se hereda predominantemente y también puede estar asociada con la demencia .
Tratamiento epigenético con inhibidores de HDAC
Los pacientes con ELA y los modelos de ratón muestran hipoacetilación general de las histonas que, en última instancia, puede desencadenar la apoptosis de las células. [53] En experimentos con ratones, los inhibidores de HDAC contrarrestan esta hipoacetilación, reactivan genes regulados negativamente de forma aberrante y contrarrestan el inicio de la apoptosis. [12] [54] Además, se sabe que los inhibidores de HDAC previenen los agregados de proteínas SOD1 in vitro. [55]
- Fenilbutirato de sodio
- El tratamiento con fenilbutirato de sodio en un modelo de ratón SOD1 de ELA mostró una mejora en el rendimiento motor y la coordinación, una disminución de la atrofia neural y la pérdida neural y un aumento de peso. [8] [9] También se derogó la liberación de factores proapoptóticos, así como un aumento general en la acetilación de histonas. [54] Un ensayo en humanos que utilizó fenilbuturato en pacientes con ELA mostró cierto aumento en la acetilación de histonas, pero el estudio no informó si los síntomas de ELA mejoraron con el tratamiento. [10]
- Valproic scid
- Los estudios de ácido valproico en ratones restauraron los niveles de acetilación de histonas, aumentaron los niveles de factores de supervivencia y los ratones mostraron un mejor rendimiento motor. [56] Sin embargo, aunque el fármaco retrasó la aparición de la ELA, no aumentó la esperanza de vida ni previno la denervación . [57] Los ensayos en humanos de ácido valproico en pacientes con ELA no mejoraron la supervivencia ni retrasaron la progresión. [11]
- Tricostatina A
- Los ensayos de tricostatina A en modelos de ALS de ratón restauraron la acetilación de histonas en las neuronas espinales, disminuyeron la desmielinización del axón y aumentaron la supervivencia de los ratones. [12]
Atrofia muscular espinal (AME)
La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad de la motoneurona autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen SMN1 . [58] Los síntomas varían mucho con cada subconjunto de AME y la etapa de la enfermedad. Los síntomas generales incluyen debilidad muscular general y tono muscular deficiente, incluidas las extremidades y los músculos respiratorios, lo que provoca dificultad para caminar, respirar y alimentarse. Dependiendo del tipo de AME, la enfermedad puede presentarse desde la infancia hasta la edad adulta. Como la proteína SMN generalmente promueve la supervivencia de las neuronas motoras, las mutaciones en SMN1 dan como resultado neuronas motoras de degeneración lenta que conducen a un desgaste muscular progresivo en todo el sistema. Específicamente, con el tiempo, la disminución de los niveles de proteína SMN da como resultado la muerte gradual de las motoneuronas alfa en el cuerno anterior de la médula espinal y el cerebro. Los músculos dependen de las conexiones con las neuronas motoras y el sistema nervioso central para estimular el mantenimiento de los músculos y, por lo tanto, la degeneración de las neuronas motoras y la posterior denervación de los músculos provocan la pérdida del control muscular y la atrofia muscular. Los músculos de las extremidades inferiores a menudo se ven afectados primero, seguidos por las extremidades superiores y, a veces, los músculos de la respiración y la masticación. En general, el músculo proximal siempre se ve más afectado que el músculo distal.
Causa genética
La atrofia muscular espinal está relacionada con mutaciones genéticas en el gen SMN1 (Supervivencia de la neurona motora 1). La proteína SMN se expresa ampliamente en neuronas y cumple muchas funciones dentro de las neuronas, incluida la construcción de espliceosomas , el transporte de axones de ARNm, el crecimiento de neuritas durante el desarrollo y la formación de la unión neuromuscular . Actualmente se desconoce la pérdida de función causal en la AME.
SMN1 se encuentra en una región telomérica del cromosoma 5 humano y también contiene SMN2 en una región centromérica . SMN1 y SMN2 son casi idénticos, excepto por un cambio de un solo nucleótido en SMN2 que da como resultado un sitio de empalme alternativo donde el intrón 6 se encuentra con el exón 8. Este cambio de un solo par de bases conduce a solo un 10-20% de las transcripciones de SMN2 que dan como resultado una proteína SMN completamente funcional y 80 -90% de las transcripciones conducen a una proteína truncada que se degrada rápidamente. La mayoría de los pacientes con AME tienen 2 o más copias del gen SMN2 con más copias, lo que resulta en una disminución de la gravedad de la enfermedad. [59] La mayoría de los pacientes con AME tienen mutaciones puntuales o una deleción en el exón 7 que a menudo conduce a un producto proteico similar a la versión truncada y degradada de la proteína SMN2. En los pacientes con AME, esta pequeña cantidad de producto proteico funcional SMN2 permite que sobrevivan algunas neuronas.
Tratamiento epigenético mediante activación del gen SMN2
Aunque la AME no es causada por un mecanismo epigenético, los medicamentos terapéuticos que se dirigen a las marcas epigenéticas pueden brindar a los pacientes con AME algún alivio, deteniendo o incluso revertiendo la progresión de la enfermedad. Como los pacientes con AME con un mayor número de copias del gen SMN2 tienen síntomas menos graves, los investigadores predijeron que los fármacos epigenéticos que aumentaban la expresión del ARNm de SMN2 aumentarían la cantidad de proteína SMN funcional en las neuronas, lo que conduciría a una reducción de los síntomas de la AME. Los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) son los principales compuestos que se han probado para aumentar la expresión de ARNm de SMN2. La inhibición de las HDAC permitiría la hiperacetilación de los loci del gen SMN2, lo que teóricamente produciría un aumento en la expresión de SMN2. [40] Muchos de estos inhibidores de HDAC (HDACi) se prueban primero en modelos de ratón de AME creados a través de una variedad de mutaciones en el gen SMN1 de ratón. Si los ratones muestran una mejoría y el medicamento no causa muchos efectos secundarios o toxicidad, el medicamento puede usarse en ensayos clínicos en humanos. Los ensayos en humanos con todos los inhibidores de HDAC a continuación son extremadamente variables y, a menudo, se ven afectados por el subtipo exacto de AME del paciente.
- Quisinostat (JNJ-26481585)
- Quisinostat es eficaz en dosis bajas, lo que resulta en una función neuromuscular mejorada en el modelo de ratón de AME, pero la supervivencia no aumentó. [60] No se han realizado ensayos en humanos.
- Butirato de sodio
- El butirato de sodio fue el primer inhibidor de HDAC probado en modelos de ratón SMA. Prolongó la vida útil del ratón SMA en un 35% y mostró niveles aumentados de proteína SMN en el tejido de la médula espinal. [27] [28] Sin embargo, el butirato de sodio no se ha utilizado hasta la fecha en ensayos en humanos.
- Fenilbutirato de sodio
- El fenilbutirato de sodio aumenta las transcripciones de ARNm de longitud completa de SMN2 en cultivo celular, pero la aplicación del fármaco debe repetirse para mantener los resultados. [27] Los ensayos en humanos muestran resultados mixtos con un estudio que muestra un aumento de los niveles de transcripción de SMA en sangre y una función motora mejorada, [29] pero un ensayo más grande que no muestra efectos sobre la progresión de la enfermedad o la función motora. [28]
- Ácido valproico
- El ácido valproico agregado a las células de pacientes con AME aumentó los niveles de proteína y ARNm de SMN2 y que el fármaco activa directamente el promotor de SMN2. [30] [31] En un modelo de ratón con AME, se añadió ácido valproico al agua potable y se restauró la densidad de las neuronas motoras y se aumentó el número de neuronas motoras durante un período de 8 meses. [32] Los ensayos en humanos son extremadamente variables y muestran un aumento de los niveles de SMN2 y un aumento de la fuerza muscular en algunos ensayos y absolutamente ningún efecto en otros ensayos. [34] [33] [35] [36]
- M344
- M344 es una benzamida que muestra resultados prometedores en el cultivo de células de fibroblastos y aumenta el nivel de factores de corte y empalme que se sabe que modulan las transcripciones de SMN2, pero se determinó que el fármaco es tóxico y la investigación no ha avanzado hasta las pruebas in vivo. [26]
- Tricostatina A
- El tratamiento con tricostatina A muestra resultados prometedores en ratones. En un estudio, la tricostatina A combinada con nutrición adicional en modelos de AME de ratón de inicio temprano resultó en una mejor función motora y supervivencia y retrasa la denervación progresiva de los músculos. [37] Un segundo estudio en un modelo de ratón SMA mostró un aumento de las transcripciones de SMN2 con inyecciones diarias. [38] No se han realizado ensayos en humanos.
- Vorinostat (SAHA)
- El vorinostat es un inhibidor de segunda generación que es bastante no tóxico y se ha demostrado que es eficaz en cultivos celulares a concentraciones bajas [39] y aumenta la acetilación de histonas en el promotor SMN2. [40] En un modelo de ratón SMA, el tratamiento con SAHA resultó en aumento de peso, aumento de los niveles de transcripciones de SMN2 en músculos y médula espinal, y se detuvo la pérdida y denervación de neuronas motoras. [41] No se han realizado ensayos en humanos.
Enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central.
Enfermedad de Alzheimer (EA)
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma de demencia más prevalente entre los ancianos. La enfermedad se caracteriza conductualmente por un deterioro crónico y progresivo de la función cognitiva, que comienza con la pérdida de la memoria a corto plazo, y neurológicamente por la acumulación de proteína tau mal plegada y ovillos neurofibrilares asociados , y por placas seniles de beta amiloide-beta . Se han identificado varios factores genéticos que contribuyen a la EA, incluidas las mutaciones en los genes de la proteína precursora amiloide ( APP ) y las presenilinas 1 y 2 , y la herencia familiar del alelo épsilon 4 de la apolipoproteína E. Además de estos factores comunes, existen varios otros genes que han mostrado expresión alterada en la enfermedad de Alzheimer, algunos de los cuales están asociados con factores epigenéticos.
Factores epigenéticos
- ncRNA
- El ncRNA que está codificado en antisentido de un intrón dentro del gen de la enzima de escisión beta-amiloide, BACE1, está involucrado en la EA. [5] Este ncRNA, BACE1-AS (para antisentido), que se superpone al exón 6 de BACE1 , participa en el aumento de la estabilidad de la transcripción del mRNA de BACE1 . Como sugiere el nombre de ese gen, BACE1 es una proteína enzimática que escinde la proteína precursora amiloide en la forma beta amiloide insoluble, que luego se agrega en placas seniles. Con una mayor estabilidad del ARNm de BACE1 resultante de BACE1-AS , hay más ARNm de BACE1 disponible para su traducción en la proteína BACE1.
- miARN
- no se ha demostrado de manera consistente que los factores desempeñen un papel en la progresión de la EA. Los miARN participan en el silenciamiento génico postranscripcional mediante la inhibición de la traducción o la participación en las vías del ARNi . Algunos estudios han demostrado una regulación al alza del miARN-146a, que regula de manera diferencial la expresión de las quinasas IRAK1 e IRAK2 asociadas a la interleucina-1R neuroinmunes, en el cerebro humano con EA, mientras que otros estudios han mostrado regulación al alza o regulación a la baja del miARN-9 en el cerebro. [61]
- Metilación del ADN
- En los casos de enfermedad de Alzheimer, se ha observado hipometilación global del ADN e hipermetilación específica de genes, aunque los hallazgos han variado entre estudios, especialmente en estudios de cerebros humanos. Hipotéticamente, la hipometilación global debería estar asociada con aumentos globales en la transcripción, ya que las islas CpG son más frecuentes en los promotores de genes; La hipermetilación específica de genes, sin embargo, indicaría que estos genes hipermetilados están reprimidos por las marcas de metilación. Generalmente, se ha observado hipermetilación represiva de genes relacionados con el aprendizaje y la memoria junto con hipometilación desrepresiva de genes neuroinflamatorios y genes relacionados con la expresión patológica de la enfermedad de Alzheimer. Se ha encontrado una metilación reducida en las neuronas de la neocorteza temporal asociadas a la memoria a largo plazo en gemelos monocigóticos con enfermedad de Alzheimer en comparación con el gemelo sano. [62] También se ha observado hipometilación global de dinucleótidos CpG en el hipocampo [63] y en la capa II de la corteza entorrinal [64] de pacientes humanos con EA, los cuales son susceptibles a la patología de la EA. Estos resultados, encontrados mediante sondeo con inmunoensayos, han sido desafiados por estudios que interrogan la secuencia de ADN mediante secuenciación de bisulfito , una técnica de transformación de CpG que es sensible al estado de metilación de CpG, en la que se ha observado hipometilación global. [65] [66]
- COX-2
- A nivel de gen individual, se produce hipometilación y, por tanto, desrepresión de COX-2 , cuya inhibición reduce la inflamación y el dolor, y la hipermetilación del BDNF , un factor neurotrófico importante para la memoria a largo plazo. [66] También se ha demostrado que la expresión de CREB , un factor de transcripción dependiente de la actividad involucrado en la regulación del BDNF entre muchos otros genes, está hipermetilado y, por lo tanto, reprimido, en los cerebros con EA, lo que reduce aún más la transcripción del BDNF . [66] Además, se ha demostrado que la sinaptofisina ( SYP ) , el principal gen que codifica la proteína de la vesícula sináptica, está hipermetilado y, por lo tanto, reprimido, y se ha demostrado que el factor de transcripción NF-κB , que participa en la señalización inmunitaria, está hipometilado y así desreprimido. [66] En conjunto, estos resultados han dilucidado el papel de la desregulación de los genes implicados en el aprendizaje y la memoria y la transmisión sináptica, así como en la respuesta inmunitaria.
- Hipometilación
- se ha observado en los promotores de la presenilina 1 , [67] GSK3beta , que fosforila la proteína tau, [68] y BACE1 , [69] una enzima que escinde la APP en la forma beta-amiloide, que a su vez se agrega en placas seniles insolubles. Se ha observado hipermetilación represiva causada por beta-amiloide en el promotor de NEP , el gen de la neprilisina, que es la principal enzima depuradora de beta-amiloide en el cerebro. [70] Esta represión de la NEP podría resultar en una acumulación de placas seniles de retroalimentación; combinado con el aumento observado en cerebros AD de BACE1-AS y los correspondientes aumentos en la proteína BACE1 y beta amiloide, [5] múltiples niveles de regulación epigenética pueden estar involucrados en el control de la formación, aclaramiento o agregación de beta amiloide y depósito de placa senil. Puede haber algún efecto de la edad en los niveles de metilación del ADN en promotores de genes específicos, ya que un estudio encontró mayores niveles de metilación en los promotores de APP en pacientes con EA de hasta 70 años, pero niveles más bajos de metilación en pacientes mayores de 70 años. [71] Los estudios sobre la metilación diferencial del ADN en cerebros humanos con EA siguen siendo en gran parte inconclusos, posiblemente debido al alto grado de variabilidad entre individuos y a las numerosas combinaciones de factores que pueden conducir a EA.
- Marcas de histonas
- La acetilación de los residuos de lisina en las colas de las histonas se asocia típicamente con la activación transcripcional, mientras que la desacetilación se asocia con la represión transcripcional. Hay pocos estudios que investiguen marcas de histonas específicas en la EA. Estos estudios han dilucidado una disminución en la acetilación de las lisinas 18 y 23 en las colas N-terminales de la histona 3 (H3K18 y H3K23, respectivamente) [72] y aumentos en HDAC2 en cerebros con EA [73] , ambas marcas relacionadas con la represión transcripcional. El deterioro cognitivo relacionado con la edad se ha asociado con la desregulación de la acetilación de H4K12, un efecto cognitivo que se restauró en ratones mediante la inducción de esta marca. [74]
Tratos
El tratamiento para la prevención o el manejo de la enfermedad de Alzheimer ha demostrado ser problemático ya que la enfermedad es crónica y progresiva, y muchos fármacos epigenéticos actúan globalmente y no de una manera específica de un gen. Al igual que con otros tratamientos potenciales para prevenir o mejorar los síntomas de la EA, estas terapias no funcionan para curar, sino que solo mejoran temporalmente los síntomas de la enfermedad, lo que subraya la naturaleza crónica y progresiva de la EA y la variabilidad de la metilación en los cerebros con EA.
- Folato y otras vitaminas B
- Las vitaminas B están involucradas en la vía metabólica que conduce a la producción de SAM. SAM es el donante del grupo metilo utilizado por las metiltransferasas de ADN (DNMT) para metilar CpG. Utilizando modelos animales, Fuso et al. han demostrado la restauración de la metilación en promotores previamente hipometilados de presenilina 1 , BACE1 y APP [75] , una modificación epigenética hipotéticamente estable que debería reprimir esos genes y ralentizar la progresión de la EA. También se ha demostrado que la suplementación dietética con SAM reduce el estrés oxidativo y retrasa la acumulación de características neurológicas de la EA, como la beta amiloide y la proteína tau fosforilada en ratones transgénicos con EA.
- AZA
- Khan y sus colegas han demostrado un papel potencial para la neuroglobinina atenuando la neurotoxicidad relacionada con el amiloide. [76] La 5-aza-2 'desoxicitidina (AZA o decitabina), un inhibidor de la DNMT, ha mostrado alguna evidencia para regular la expresión de la neuroglobina, aunque este hallazgo no se ha probado en modelos de EA. [77]
- Tratamientos dirigidos a histonas
- Aunque los estudios de marcas de histonas en cerebros con EA son pocos, varios estudios han analizado los efectos de HDACis en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de HDAC de clase I y II, como la tricostatina A, el vorinostat y el butirato de sodio, y los HDAC de clase III, como la nicotinamida, han sido eficaces para tratar los síntomas en modelos animales de EA. Si bien es prometedor como terapéutico en modelos animales, aún no se han realizado estudios sobre la eficacia a largo plazo de HDACis y ensayos en humanos.
- Butirato de sodio
- El butirato de sodio es un HDACi de clase I y II y se ha demostrado que recupera el aprendizaje y la memoria después de 4 semanas, [13] disminuye la proteína tau fosforilada y restaura la densidad de la columna dendrítica en el hipocampo de ratones transgénicos con EA. [14] La acetilación de histonas resultante de la aplicación difusa de butirato de sodio es especialmente frecuente en el hipocampo, y los genes implicados en el aprendizaje y la memoria mostraron un aumento de la acetilación en ratones con EA tratados con este fármaco. [15]
- Tricostatina A
- La tricostatina A es también un HDACi de clase I y II que rescata el aprendizaje del miedo en un paradigma de condicionamiento del miedo en ratones AD transgénicos a niveles de tipo salvaje mediante la acetilación en las colas de lisina de histona 4. [17]
- Vorinostat
- Vorinostat es un HDACi de clase I y II que ha demostrado ser especialmente eficaz para inhibir el HDAC2 y restaurar las funciones de la memoria en modelos de déficit de aprendizaje que no son de EA. [78] Un estudio mostró que el vorinostat es eficaz para revertir los déficits de memoria contextual en ratones transgénicos con EA. [dieciséis]
Huntington (HD)
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno hereditario que causa la degeneración progresiva de las neuronas dentro de la corteza cerebral y el cuerpo estriado del cerebro [79], lo que resulta en la pérdida de funciones motoras (contracciones musculares involuntarias), disminución de la capacidad cognitiva (que eventualmente resulta en demencia), y cambios de comportamiento. [6]
Genética y causas subyacentes
Huntington es causado por una mutación autosómica dominante que expande el número de repeticiones de codones de glutamina (CAG) dentro del gen Huntingtin (Htt). [79] El gen Htt codifica la proteína huntingtina que desempeña un papel en el desarrollo normal, pero se desconoce su función exacta. [80] La duración de esta repetición de CAG se correlaciona con la edad de inicio de la enfermedad. La persona promedio sin Huntington tiene menos de 36 repeticiones CAG presentes en el gen Htt. Cuando esta longitud de repetición excede 36, el inicio de la degradación neuronal y los síntomas físicos de Huntington pueden variar desde los 5 años de edad (repetición CAG> 70) hasta los 80 años (repetición CAG <39). [81]
Esta expansión de CAG da como resultado una regulación negativa del ARNm de genes específicos, una disminución de la acetilación de histonas y un aumento de la metilación de histonas. [82] [83] Se desconoce el mecanismo exacto de cómo esta repetición causa la desregulación genética, pero la modificación del epigenoma puede desempeñar un papel. Para la enfermedad de Huntington de aparición temprana (edades de 5 a 15 años), tanto los ratones transgénicos como las líneas celulares estriatales de ratón muestran hipoacetilación de la histona H3 específica del cerebro y una asociación de histonas disminuida en genes específicos regulados negativamente dentro del cuerpo estriado (a saber, Bdnf, Cnr1, Drd2 - receptor de dopamina 2 y Penk1 - preproencefalina). [84] Tanto para Huntington de inicio tardío como temprano, las histonas centrales H3 y H4 asociadas con estos genes regulados negativamente en mutantes Htt tienen hipoacetilación (acetilación disminuida) en comparación con Htt de tipo salvaje. [83] [84] Esta hipoacetilación es suficiente para provocar un empaquetamiento de cromatina más estricto y una regulación a la baja del ARNm. [83]
Junto con la hipoacetilación de H3, tanto los pacientes humanos como los ratones con el mutante Htt tienen niveles aumentados de trimetilación de lisina 9 de histona H3. [82] Este aumento en la trimetilación de H3-K9 está vinculado a una mayor expresión de la metiltransferasa ESET / SETDB1 (proteína asociada a ERG con dominio SET (ESET)), que se dirige y trimetila los residuos H3-K9. [82] Se propone que esta hipermetilación puede explicar el inicio de la represión de genes específicos en mutantes Htt. [82]
Inhibidores de HDAC
Los pacientes con Huntington y los modelos de ratón y Drosophila muestran hipoacetilación de histonas H3 y H4. Actualmente no existen tratamientos para la enfermedad, pero se han probado numerosos inhibidores de HDAC y se ha demostrado que revierten ciertos síntomas causados por la mutación Htt.
- Butirato de sodio
- El tratamiento con butirato de sodio ralentizó la degeneración neuronal en modelos de Drosophila. [18] El tratamiento con butirato de sodio también aumentó la acetilación de la histona H3 y normalizó los niveles de ARNm para genes mutantes Htt regulados negativamente. [84]
- Ácido valproico
- El tratamiento con ácido valproico aumentó los niveles de acetilación de Htt H3 y H4 mutantes comparables a los de Htt de tipo salvaje en modelos de Drosophila. [18]
- Fenilbutirato de sodio
- El triasl humano de fase II de fenilbutirato de sodio con 12 a 15 g / día mostró niveles de ARNm restaurados de genes reprimidos mutantes Htt, pero también tuvo efectos secundarios adversos como náuseas, dolores de cabeza e inestabilidad de ganancia. [85] También se ha demostrado que el fenilbutirato aumenta la acetilación de histonas, disminuye la metilación de histonas, aumenta la tasa de supervivencia y disminuye la tasa de degradación neuronal en modelos de ratones mutantes Htt. [19]
- Tricostatina A
- El tratamiento con tricostatina A (TSA) aumentó los niveles de acetilación de Htt H3 y H4 mutante comparables a los de Htt de tipo salvaje en modelos de Drosophila. [18] También se ha demostrado que el tratamiento con TSA aumenta la acetilación de la alfa-tubulina lisina 40 en las células estriatales de ratón y aumenta el transporte intracelular de BDNF, un factor neurotrófico derivado del cerebro que actúa en el crecimiento y mantenimiento de los nervios dentro del cerebro. [86] [20]
- Vorinostat (SAHA)
- El tratamiento con Vorinostat ralentizó la degeneración de los fotorreceptores y mejoró la longevidad de Drosophila mutante Htt adulta. [18] Al igual que la TSA, el tratamiento con SAHA aumentó la acetilación de la alfa-tubulina lisina 40 en las células estriatales de ratón y también aumentó el transporte intracelular de BDNF.
Enfermedad de Parkinson (EP)
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra por causas desconocidas. Varios genes y factores ambientales (p. Ej., Exposición a plaguicidas) pueden influir en la aparición de la EP. Las características distintivas incluyen mutaciones en el gen de la alfa-sinucleína, SNCA , así como en los genes PARK2 , PINK1 , UCHL1 , DJ1 y LRRK2 , y la acumulación fibrilar de cuerpos de Lewy a partir de la alfa-sinucleína mal plegada. Los síntomas se manifiestan más notablemente en trastornos del movimiento, que incluyen temblores, rigidez, déficit en la realización de movimientos controlados y marcha lenta y difícil. Las últimas etapas de la enfermedad resultan en demencia y depresión. La levodopa y la terapia dopaminérgica pueden mejorar los síntomas, aunque no existe un tratamiento para detener la progresión de la enfermedad.
Factores epigenéticos
- ncRNA
- Las reducciones de miR-133b se correlacionaron con la disminución del número de neuronas dopaminérgicas en el mesencéfalo de los pacientes con EP. [87] miR-132, mientras tanto, se correlaciona negativamente con la diferenciación de neuronas dopaminérgicas en el mesencéfalo. [88] miR-7 y miR-153 actúan para reducir los niveles de alfa-sinucleína (un sello distintivo de la EP), pero se reducen en el cerebro de la EP. [89]
- Metilación del ADN
- Las neuronas de los pacientes con EP muestran hipometilación de la secuencia que codifica el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa , cuya sobreexpresión conduce a la apoptosis de las neuronas. [90] El líquido cefalorraquídeo de los pacientes con EP también muestra un TNF alfa elevado. [91] Las investigaciones indican que puede haber un vínculo entre la metilación del ADN y la expresión de SNCA. [92] [93] Además, los modelos humanos y de ratón han mostrado una reducción de los niveles de DNMT1 nuclear en sujetos con EP, lo que resulta en estados hipometilados asociados con la represión transcripcional. [94]
- Marcas de histonas
- La alfa-sinucleína, la proteína codificada por SNCA , puede asociarse con las histonas y prevenir su acetilación junto con las HDAC HDAC1 y Sirt2. [25] [95] Además, se ha demostrado que la alfa-sinucleína se une a la histona 3 e inhibe su acetilación en Drosophila . [25] El agotamiento de la dopamina en la enfermedad de Parkinson se asocia con modificaciones represivas de las histonas, incluida la reducción de H3K4me3 y niveles más bajos de acetilación de lisina H3 y H4 después del tratamiento con levodopa (un tratamiento común de la EP).
Tratos
Los tratamientos epigenéticos probados en modelos de EP son pocos, aunque se han realizado algunas investigaciones prometedoras. La mayoría de los tratamientos investigados hasta ahora están dirigidos a las modificaciones de las histonas y al análisis de sus funciones en la mediación de la expresión y actividad de la alfa-sinucleína. Los pesticidas y el paraquat aumentan la acetilación de histonas, produciendo efectos neurotóxicos similares a los observados en la EP, como la apoptosis de las células dopaminérgicas. [96] A pesar de esto, el tratamiento con HDACis [97] parece tener un efecto neuroprotector.
- Butirato de sodio
- Varios estudios que utilizan diferentes modelos animales han demostrado que el butirato de sodio puede ser eficaz para reducir la neurotoxicidad relacionada con la alfa-sinucleína. [21] [22] En Drosophila , el butirato de sodio mejoró el deterioro del aparato locomotor y redujo las tasas de mortalidad temprana. [23]
- Ácido valproico
- En un modelo de rata inducible de EP, el ácido valproico tuvo un efecto neuroprotector al prevenir la translocación de alfa-sinucleína en los núcleos celulares. [24]
- Vorinostat
- En un modelo de Drosophila de Drosophila que sobreexpresa alfa-sinucleína , vorinostat (así como butirato de sodio) redujo la neurotoxicidad mediada por alfa-sinucleína. [25]
- Inhibición de ARNip de SIRT2
- El tratamiento con ARNip inhibidor de SIRT2 conduce a una neurotoxicidad reducida de alfa-sinucleína AK-1 o AGK-2. [95]
Ver también
- Enfermedad neuromuscular
Referencias
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 600882 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, axonal, tipo 2B; CMT2B - 600882
- ^ Sghirlanzoni A, Pareyson D, Lauria G (junio de 2005). "Enfermedades de las neuronas sensoriales". revisión. La lanceta. Neurología . 4 (6): 349–61. doi : 10.1016 / S1474-4422 (05) 70096-X . PMID 15907739 . S2CID 35053543 .
- ^ Goll MG, Bestor TH (2005). "Metiltransferasas de citosina eucariota". Revisión anual de bioquímica . 74 : 481–514. doi : 10.1146 / annurev.biochem.74.010904.153721 . PMID 15952895 .
- ^ a b c d Bernstein BE, Meissner A, Lander ES (febrero de 2007). "El epigenoma de los mamíferos". revisión. Celular . 128 (4): 669–81. doi : 10.1016 / j.cell.2007.01.033 . PMID 17320505 . S2CID 2722988 .
- ^ a b c Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, Finch CE, St Laurent G, Kenny PJ, Wahlestedt C (julio de 2008). "La expresión de un ARN no codificante se eleva en la enfermedad de Alzheimer e impulsa la regulación rápida de la beta-secretasa" . primario. Medicina de la naturaleza . 14 (7): 723-30. doi : 10,1038 / nm1784 . PMC 2826895 . PMID 18587408 .
- ^ a b Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M (noviembre de 2009). "Mecanismos epigenéticos en enfermedades neurológicas: genes, síndromes y terapias". La lanceta. Neurología . 8 (11): 1056–72. doi : 10.1016 / S1474-4422 (09) 70262-5 . PMID 19833297 . S2CID 25946604 .
- ^ Peedicayil J (abril de 2013). "Medicamentos epigenéticos para la enfermedad de Alzheimer" . Revista británica de farmacología clínica . 75 (4): 1152–3. doi : 10.1111 / j.1365-2125.2012.04444.x . PMC 3612735 . PMID 22905989 .
- ^ a b Del Signore SJ, Amante DJ, Kim J, Stack EC, Goodrich S, Cormier K, Smith K, Cudkowicz ME, Ferrante RJ (abril de 2009). "Terapia combinada de riluzol y fenilbutirato de sodio en ratones transgénicos con esclerosis lateral amiotrófica". primario. Esclerosis lateral amiotrófica . 10 (2): 85–94. doi : 10.1080 / 17482960802226148 . PMID 18618304 . S2CID 24124109 .
- ^ a b Petri S, Kiaei M, Kipiani K, Chen J, Calingasan NY, Crow JP, Beal MF (abril de 2006). "Efectos neuroprotectores aditivos de un inhibidor de histona desacetilasa y un antioxidante catalítico en un modelo de ratón transgénico de esclerosis lateral amiotrófica". Neurobiología de la enfermedad . 22 (1): 40–9. doi : 10.1016 / j.nbd.2005.09.013 . PMID 16289867 . S2CID 22794616 .
- ^ a b Cudkowicz ME, Andres PL, Macdonald SA, Bedlack RS, Choudry R, Brown RH, Zhang H, Schoenfeld DA, Shefner J, Matson S, Matson WR, Ferrante RJ (abril de 2009). "Estudio de fase 2 de fenilbutirato de sodio en ELA". primario. Esclerosis lateral amiotrófica . 10 (2): 99–106. doi : 10.1080 / 17482960802320487 . PMID 18688762 . S2CID 12390136 .
- ^ a b Piepers S, Veldink JH, de Jong SW, van der Tweel I, van der Pol WL, Uijtendaal EV, Schelhaas HJ, Scheffer H, de Visser M, de Jong JM, Wokke JH, Groeneveld GJ, van den Berg LH (agosto de 2009 ). "Ensayo secuencial aleatorizado de ácido valproico en esclerosis lateral amiotrófica". primario. Annals of Neurology . 66 (2): 227–34. doi : 10.1002 / ana.21620 . PMID 19743466 . S2CID 44949619 .
- ^ a b c Yoo YE, Ko CP (septiembre de 2011). "El tratamiento con tricostatina A iniciado después del inicio de la enfermedad retrasa la progresión de la enfermedad y aumenta la supervivencia en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica". primario. Neurología experimental . 231 (1): 147–59. doi : 10.1016 / j.expneurol.2011.06.003 . PMID 21712032 . S2CID 42608157 .
- ^ a b Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH (mayo de 2007). "La recuperación del aprendizaje y la memoria está asociada a la remodelación de la cromatina". primario. Naturaleza . 447 (7141): 178–82. Código bibliográfico : 2007Natur.447..178F . doi : 10.1038 / nature05772 . PMID 17468743 . S2CID 36395789 .
- ^ a b c Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, Marco S, Pérez-Otaño I, García-Osta A (mayo de 2012). "El fenilbutirato rescata la pérdida de la columna dendrítica asociada con los déficits de memoria en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer". primario. Hipocampo . 22 (5): 1040–50. doi : 10.1002 / hipo.20883 . PMID 21069780 .
- ^ a b Govindarajan N, Agis-Balboa RC, Walter J, Sananbenesi F, Fischer A (2011). "El butirato de sodio mejora la función de la memoria en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer cuando se administra en una etapa avanzada de progresión de la enfermedad". primario. Revista de la enfermedad de Alzheimer . 26 (1): 187–97. doi : 10.3233 / JAD-2011-110080 . PMID 21593570 .
- ^ a b Kilgore M, Miller CA, Fass DM, Hennig KM, Haggarty SJ, Sweatt JD, Rumbaugh G (marzo de 2010). "Los inhibidores de las histonas desacetilasas de clase 1 revierten los déficits de memoria contextual en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer" . primario. Neuropsicofarmacología . 35 (4): 870–80. doi : 10.1038 / npp.2009.197 . PMC 3055373 . PMID 20010553 .
- ^ a b Francis YI, Fà M, Ashraf H, Zhang H, Staniszewski A, Latchman DS, Arancio O (2009). "Desregulación de la acetilación de histonas en el modelo de ratón APP / PS1 de la enfermedad de Alzheimer". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 18 (1): 131–9. doi : 10.3233 / JAD-2009-1134 . PMID 19625751 .
- ^ a b c d e Steffan JS, Bodai L, Pallos J, Poelman M, McCampbell A, Apostol BL, Kazantsev A, Schmidt E, Zhu YZ, Greenwald M, Kurokawa R, Housman DE, Jackson GR, Marsh JL, Thompson LM (octubre de 2001). "Los inhibidores de histona desacetilasa detienen la neurodegeneración dependiente de poliglutamina en Drosophila" . primario. Naturaleza . 413 (6857): 739–43. Código bibliográfico : 2001Natur.413..739S . doi : 10.1038 / 35099568 . PMID 11607033 . S2CID 4419980 .
- ^ a b Gardian G, Browne SE, Choi DK, Klivenyi P, Gregorio J, Kubilus JK, Ryu H, Langley B, Ratan RR, Ferrante RJ, Beal MF (enero de 2005). "Efectos neuroprotectores del fenilbutirato en el modelo de ratón transgénico N171-82Q de la enfermedad de Huntington" . primario. La revista de química biológica . 280 (1): 556–63. doi : 10.1074 / jbc.M410210200 . PMID 15494404 .
- ^ a b Dompierre JP, Godin JD, Charrin BC, Cordelières FP, King SJ, Humbert S, Saudou F (marzo de 2007). "La inhibición de la histona desacetilasa 6 compensa el déficit de transporte en la enfermedad de Huntington aumentando la acetilación de tubulina" . primario. La Revista de Neurociencia . 27 (13): 3571–83. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.0037-07.2007 . PMC 6672116 . PMID 17392473 .
- ^ a b Zhou W, Bercury K, Cummiskey J, Luong N, Lebin J, Freed CR (abril de 2011). "Fenilbutirato regula al alza la proteína DJ-1 y protege las neuronas en cultivos celulares y en modelos animales de la enfermedad de Parkinson" . primario. La revista de química biológica . 286 (17): 14941–51. doi : 10.1074 / jbc.M110.211029 . PMC 3083206 . PMID 21372141 .
- ^ a b Rane P, Shields J, Heffernan M, Guo Y, Akbarian S, King JA (junio de 2012). "El inhibidor de la histona desacetilasa, butirato de sodio, alivia los déficits cognitivos en la etapa pre-motora de la EP". primario. Neurofarmacología . 62 (7): 2409–12. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2012.01.026 . PMID 22353286 . S2CID 23078279 .
- ^ a b St Laurent R, O'Brien LM, Ahmad ST (agosto de 2013). "El butirato de sodio mejora el deterioro del aparato locomotor y la mortalidad temprana en un modelo de Drosophila inducido por rotenona de la enfermedad de Parkinson" . primario. Neurociencia . 246 : 382–90. doi : 10.1016 / j.neuroscience.2013.04.037 . PMC 3721507 . PMID 23623990 .
- ^ a b Monti B, Gatta V, Piretti F, Raffaelli SS, Virgili M, Contestabile A (febrero de 2010). "El ácido valproico es neuroprotector en el modelo de rata rotenona de la enfermedad de Parkinson: participación de la alfa-sinucleína". primario. Investigación de neurotoxicidad . 17 (2): 130–41. doi : 10.1007 / s12640-009-9090-5 . PMID 19626387 . S2CID 40159513 .
- ^ a b c d Kontopoulos E, Parvin JD, Feany MB (octubre de 2006). "La alfa-sinucleína actúa en el núcleo para inhibir la acetilación de histonas y promover la neurotoxicidad" . primario. Genética molecular humana . 15 (20): 3012–23. doi : 10.1093 / hmg / ddl243 . PMID 16959795 .
- ^ a b Riessland M, Brichta L, Hahnen E, Wirth B (agosto de 2006). "La benzamida M344, un nuevo inhibidor de histona desacetilasa, aumenta significativamente los niveles de ARN / proteína SMN2 en las células de atrofia muscular espinal". primario. Genética humana . 120 (1): 101–10. doi : 10.1007 / s00439-006-0186-1 . PMID 16724231 . S2CID 24804136 .
- ^ a b c Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, Vitali T, De Vincenzi E, Boninsegna A, Villanova M, Bertini E, Pini A, Neri G, Brahe C (enero de 2004). "Fenilbutirato aumenta la expresión de SMN in vitro: relevancia para el tratamiento de la atrofia muscular espinal" . Revista europea de genética humana . 12 (1): 59–65. doi : 10.1038 / sj.ejhg.5201102 . PMID 14560316 .
- ^ a b c Mercuri E, Bertini E, Messina S, Solari A, D'Amico A, Angelozzi C, Battini R, Berardinelli A, Boffi P, Bruno C, Cini C, Colitto F, Kinali M, Minetti C, Mongini T, Morandi L, Neri G, Orcesi S, Pane M, Pelliccioni M, Pini A, Tiziano FD, Villanova M, Vita G, Brahe C (enero de 2007). "Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fenilbutirato en la atrofia muscular espinal". primario. Neurología . 68 (1): 51–5. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000249142.82285.d6 . PMID 17082463 . S2CID 30429093 .
- ^ a b Brahe C, Vitali T, Tiziano FD, Angelozzi C, Pinto AM, Borgo F, Moscato U, Bertini E, Mercuri E, Neri G (febrero de 2005). "Fenilbutirato aumenta la expresión del gen SMN en pacientes con atrofia muscular espinal" . primario. Revista europea de genética humana . 13 (2): 256–9. doi : 10.1038 / sj.ejhg.5201320 . PMID 15523494 .
- ^ a b Sumner CJ, Huynh TN, Markowitz JA, Perhac JS, Hill B, Coovert DD, Schussler K, Chen X, Jarecki J, Burghes AH, Taylor JP, Fischbeck KH (noviembre de 2003). "El ácido valproico aumenta los niveles de SMN en las células del paciente con atrofia muscular espinal". primario. Annals of Neurology . 54 (5): 647–54. doi : 10.1002 / ana.10743 . PMID 14595654 . S2CID 7983521 .
- ^ a b Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, Siebzehnrubl FA, Raschke H, Blumcke I, Eyupoglu IY, Wirth B (octubre de 2003). "El ácido valproico aumenta el nivel de proteína SMN2: un fármaco bien conocido como una terapia potencial para la atrofia muscular espinal" . primario. Genética molecular humana . 12 (19): 2481–9. doi : 10.1093 / hmg / ddg256 . PMID 12915451 .
- ^ a b Tsai LK, Tsai MS, Lin TB, Hwu WL, Li H (noviembre de 2006). "Establecimiento de un protocolo de pruebas terapéuticas estandarizadas para la atrofia muscular espinal". primario. Neurobiología de la enfermedad . 24 (2): 286–95. doi : 10.1016 / j.nbd.2006.07.004 . PMID 16952456 . S2CID 31974628 .
- ^ a b Weihl CC, Connolly AM, Pestronk A (agosto de 2006). "El valproato puede mejorar la fuerza y la función en pacientes con atrofia del músculo espinal tipo III / IV". primario. Neurología . 67 (3): 500–1. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000231139.26253.d0 . PMID 16775228 . S2CID 13138072 .
- ^ a b Piepers S, Cobben JM, Sodaar P, Jansen MD, Wadman RI, Meester-Delver A, Poll-The BT, Lemmink HH, Wokke JH, van der Pol WL, van den Berg LH (agosto de 2011). "Cuantificación de la proteína SMN en leucocitos de pacientes con atrofia muscular espinal: efectos del tratamiento con ácido valproico" . primario. Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 82 (8): 850–2. doi : 10.1136 / jnnp.2009.200253 . PMID 20551479 . S2CID 27844635 .
- ^ a b Swoboda KJ, Scott CB, Crawford TO, Simard LR, Reyna SP, Krosschell KJ, Acsadi G, Elsheik B, Schroth MK, D'Anjou G, LaSalle B, Prior TW, Sorenson SL, Maczulski JA, Bromberg MB, Chan GM, Kissel JT (agosto de 2010). "Parte I del ensayo SMA CARNI-VAL: ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de L-carnitina y ácido valproico en la atrofia muscular espinal" . primario. PLOS ONE . 5 (8): e12140. Código Bibliográfico : 2010PLoSO ... 512140S . doi : 10.1371 / journal.pone.0012140 . PMC 2924376 . PMID 20808854 .
- ^ a b Darbar IA, Plaggert PG, Resende MB, Zanoteli E, Reed UC (marzo de 2011). "Evaluación de la fuerza muscular y las habilidades motoras en niños con atrofia muscular espinal tipo II y III tratados con ácido valproico" . primario. Neurología BMC . 11 : 36. doi : 10.1186 / 1471-2377-11-36 . PMC 3078847 . PMID 21435220 .
- ^ a b Narver HL, Kong L, Burnett BG, Choe DW, Bosch-Marcé M, Taye AA, Eckhaus MA, Sumner CJ (octubre de 2008). "Mejora sostenida de ratones con atrofia muscular espinal tratados con tricostatina A más nutrición". primario. Annals of Neurology . 64 (4): 465–70. doi : 10.1002 / ana.21449 . PMID 18661558 . S2CID 5595968 .
- ^ a b Avila AM, Burnett BG, Taye AA, Gabanella F, Knight MA, Hartenstein P, Cizman Z, Di Prospero NA, Pellizzoni L, Fischbeck KH, Sumner CJ (marzo de 2007). "La tricostatina A aumenta la expresión de SMN y la supervivencia en un modelo de ratón de atrofia muscular espinal" . primario. La Revista de Investigación Clínica . 117 (3): 659–71. doi : 10.1172 / JCI29562 . PMC 1797603 . PMID 17318264 .
- ^ a b Hahnen E, Eyüpoglu IY, Brichta L, Haastert K, Tränkle C, Siebzehnrübl FA, Riessland M, Hölker I, Claus P, Romstöck J, Buslei R, Wirth B, Blümcke I (julio de 2006). "Evaluación in vitro y ex vivo de inhibidores de histona desacetilasa de segunda generación para el tratamiento de la atrofia muscular espinal" . primario. Revista de neuroquímica . 98 (1): 193–202. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2006.03868.x . PMID 16805808 .
- ^ a b c Kernochan LE, Russo ML, Woodling NS, Huynh TN, Avila AM, Fischbeck KH, Sumner CJ (mayo de 2005). "El papel de la acetilación de histonas en la expresión del gen SMN" . primario. Genética molecular humana . 14 (9): 1171–82. doi : 10.1093 / hmg / ddi130 . PMID 15772088 .
- ^ a b Riessland M, Ackermann B, Förster A, Jakubik M, Hauke J, Garbes L, Fritzsche I, Mende Y, Blumcke I, Hahnen E, Wirth B (abril de 2010). "SAHA mejora el fenotipo SMA en dos modelos de ratón para la atrofia muscular espinal" . primario. Genética molecular humana . 19 (8): 1492–506. doi : 10.1093 / hmg / ddq023 . PMID 20097677 .
- ^ Dewey CM, Cenik B, Sephton CF, Johnson BA, Herz J, Yu G (junio de 2012). "Agregación de TDP-43 en la neurodegeneración: ¿son los gránulos de estrés la clave?" . revisión. Investigación del cerebro . 1462 : 16-25. doi : 10.1016 / j.brainres.2012.02.032 . PMC 3372581 . PMID 22405725 .
- ^ Polymenidou M, Lagier-Tourenne C, Hutt KR, Bennett CF, Cleveland DW, Yeo GW (junio de 2012). "Procesamiento de ARN mal regulado en la esclerosis lateral amiotrófica" . revisión. Investigación del cerebro . 1462 : 3-15. doi : 10.1016 / j.brainres.2012.02.059 . PMC 3707312 . PMID 22444279 .
- ^ Rouaux C, Jokic N, Mbebi C, Boutillier S, Loeffler JP, Boutillier AL (diciembre de 2003). "Pérdida crítica de la actividad acetilasa de histona CBP / p300 por caspasa-6 durante la neurodegeneración" . primario. El diario EMBO . 22 (24): 6537–49. doi : 10.1093 / emboj / cdg615 . PMC 291810 . PMID 14657026 .
- ^ Battistini S, Ricci C, Lotti EM, Benigni M, Gagliardi S, Zucco R, Bondavalli M, Marcello N, Ceroni M, Cereda C (junio de 2010). "ALS familiar grave con una nueva mutación del exón 4 (L106F) en el gen SOD1". primario. Revista de Ciencias Neurológicas . 293 (1–2): 112–5. doi : 10.1016 / j.jns.2010.03.009 . PMID 20385392 . S2CID 24895265 .
- ^ Bruijn LI, Houseweart MK, Kato S, Anderson KL, Anderson SD, Ohama E, Reaume AG, Scott RW, Cleveland DW (septiembre de 1998). "Agregación y toxicidad de neuronas motoras de un mutante SOD1 ligado a ALS independiente de SOD1 de tipo salvaje". primario. Ciencia . 281 (5384): 1851–4. Código Bibliográfico : 1998Sci ... 281.1851B . doi : 10.1126 / science.281.5384.1851 . PMID 9743498 .
- ^ Furukawa Y, Fu R, Deng HX, Siddique T, O'Halloran TV (mayo de 2006). "La proteína reticulada por disulfuro representa una fracción significativa de los agregados de Cu, Zn-superóxido dismutasa asociados a ALS en la médula espinal de ratones modelo" . primario. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (18): 7148–53. Código Bibliográfico : 2006PNAS..103.7148F . doi : 10.1073 / pnas.0602048103 . PMC 1447524 . PMID 16636274 .
- ^ Boillée S, Vande Velde C, Cleveland DW (octubre de 2006). "ELA: una enfermedad de las neuronas motoras y sus vecinos no neuronales". revisión. Neurona . 52 (1): 39–59. doi : 10.1016 / j.neuron.2006.09.018 . PMID 17015226 . S2CID 12968143 .
- ^ Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Sapp PE, Chin W, Geller B, Hayden DL, Schoenfeld DA, Hosler BA, Horvitz HR, Brown RH (febrero de 1997). "Epidemiología de mutaciones en superóxido dismutasa en esclerosis lateral amiotrófica". primario. Annals of Neurology . 41 (2): 210-21. doi : 10.1002 / ana.410410212 . PMID 9029070 . S2CID 25595595 .
- ^ a b Todd TW, Petrucelli L (agosto de 2016). "Información sobre los mecanismos patogénicos del cromosoma 9 marco de lectura abierto 72 (C9orf72) repetir expansiones" . revisión. Revista de neuroquímica . 138 Supl. 1: 145–62. doi : 10.1111 / jnc.13623 . PMID 27016280 .
- ^ Yoshimura S, Gerondopoulos A, Linford A, Rigden DJ, Barr FA (octubre de 2010). "Caracterización de toda la familia de los factores de intercambio Rab GDP-GTP del dominio DENN" . primario. The Journal of Cell Biology . 191 (2): 367–81. doi : 10.1083 / jcb.201008051 . PMC 2958468 . PMID 20937701 .
- ^ Deng HX, Chen W, Hong ST, Boycott KM, Gorrie GH, Siddique N, et al. (Agosto de 2011). "Las mutaciones en UBQLN2 causan ALS dominante ligada al cromosoma X juvenil y adulto y ALS / demencia" . primario. Naturaleza . 477 (7363): 211–5. Código Bib : 2011Natur.477..211D . doi : 10.1038 / nature10353 . PMC 3169705 . PMID 21857683 .
- ^ Rouaux C, Loeffler JP, Boutillier AL (septiembre de 2004). "Dirigirse a la pérdida de función de la proteína de unión a CREB (CBP) como estrategia terapéutica en trastornos neurológicos". revisión. Farmacología bioquímica . 68 (6): 1157–64. doi : 10.1016 / j.bcp.2004.05.035 . PMID 15313413 .
- ^ a b Ryu H, Smith K, Camelo SI, Carreras I, Lee J, Iglesias AH, Dangond F, Cormier KA, Cudkowicz ME, Brown RH, Ferrante RJ (junio de 2005). "El fenilbutirato de sodio prolonga la supervivencia y regula la expresión de genes antiapoptóticos en ratones transgénicos con esclerosis lateral amiotrófica" . primario. Revista de neuroquímica . 93 (5): 1087–98. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2005.03077.x . PMID 15934930 .
- ^ Corcoran LJ, Mitchison TJ, Liu Q (marzo de 2004). "Una nueva acción de los inhibidores de la histona desacetilasa en un modelo de enfermedad agresiva de proteínas". primario. Biología actual . 14 (6): 488–92. doi : 10.1016 / j.cub.2004.03.003 . PMID 15043813 . S2CID 6465499 .
- ^ Crochemore C, Virgili M, Bonamassa B, Canistro D, Pena-Altamira E, Paolini M, Contestabile A (abril de 2009). "La administración dietética a largo plazo de ácido valproico no afecta, mientras que el ácido retinoico disminuye, la vida útil de los ratones G93A, un modelo de esclerosis lateral amiotrófica". primario. Músculo y nervio . 39 (4): 548–52. doi : 10.1002 / mus.21260 . PMID 19296491 .
- ^ Rouaux C, Panteleeva I, René F, Gonzalez de Aguilar JL, Echaniz-Laguna A, Dupuis L, Menger Y, Boutillier AL, Loeffler JP (mayo de 2007). "El valproato de sodio ejerce efectos neuroprotectores in vivo a través de mecanismos dependientes de la proteína de unión a CREB, pero no mejora la supervivencia en un modelo de ratón con esclerosis lateral amiotrófica" . primario. La Revista de Neurociencia . 27 (21): 5535–45. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.1139-07.2007 . PMC 6672753 . PMID 17522299 .
- ^ Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, Penchaszadeh GK, Wilhelmsen KC, Daniels R, Davies KE, Leppert M, Ziter F, Wood D (abril de 1990). "Mapeo genético de la atrofia muscular espinal crónica de inicio en la infancia al cromosoma 5q11.2-13.3". primario. Naturaleza . 344 (6266): 540–1. Código Bibliográfico : 1990Natur.344..540B . doi : 10.1038 / 344540a0 . PMID 2320125 . S2CID 4259327 .
- ^ Prior TW, Krainer AR, Hua Y, Swoboda KJ, Snyder PC, Bridgeman SJ, Burghes AH, Kissel JT (septiembre de 2009). "Un modificador positivo de la atrofia muscular espinal en el gen SMN2" . primario. Revista Estadounidense de Genética Humana . 85 (3): 408-13. doi : 10.1016 / j.ajhg.2009.08.002 . PMC 2771537 . PMID 19716110 .
- ^ Schreml J, Riessland M, Paterno M, Garbes L, Roßbach K, Ackermann B, Krämer J, Somers E, Parson SH, Heller R, Berkessel A, Sterner-Kock A, Wirth B (junio de 2013). "Los ratones SMA severos muestran deterioro de órganos que no puede ser rescatado por la terapia con el HDACi JNJ-26481585" . primario. Revista europea de genética humana . 21 (6): 643–52. doi : 10.1038 / ejhg.2012.222 . PMC 3658191 . PMID 23073311 .
- ^ Bennett DA, Yu L, Yang J, Srivastava GP, Aubin C, De Jager PL (enero de 2015). "Epigenómica de la enfermedad de Alzheimer" . revisión. Investigación traslacional . 165 (1): 200–20. doi : 10.1016 / j.trsl.2014.05.006 . PMC 4233194 . PMID 24905038 .
- ^ Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD (agosto de 2009). "Diferencias epigenéticas en neuronas corticales de un par de gemelos monocigóticos discordantes para la enfermedad de Alzheimer" . primario. PLOS ONE . 4 (8): e6617. Código Bibliográfico : 2009PLoSO ... 4.6617M . doi : 10.1371 / journal.pone.0006617 . PMC 2719870 . PMID 19672297 .
- ^ Chouliaras L, Mastroeni D, Delvaux E, Grover A, Kenis G, Hof PR, Steinbusch HW, Coleman PD, Rutten BP, van den Hove DL (septiembre de 2013). "Disminución constante de la metilación y la hidroximetilación del ADN global en el hipocampo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer" . primario. Neurobiología del envejecimiento . 34 (9): 2091–9. doi : 10.1016 / j.neurobiolaging.2013.02.021 . PMC 3955118 . PMID 23582657 .
- ^ Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J (diciembre de 2010). "Cambios epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer: disminuciones en la metilación del ADN" . primario. Neurobiología del envejecimiento . 31 (12): 2025–37. doi : 10.1016 / j.neurobiolaging.2008.12.005 . PMC 2962691 . PMID 19117641 .
- ^ Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS (2012). "Diferencias de metilación del ADN en todo el genoma entre la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía y controles cognitivamente normales en la corteza frontal humana" . Revista de la enfermedad de Alzheimer . 29 (3): 571–88. doi : 10.3233 / JAD-2012-111223 . PMC 3652332 . PMID 22451312 .
- ^ a b c d Rao JS, Keleshian VL, Klein S, Rapoport SI (julio de 2012). "Modificaciones epigenéticas en la corteza frontal de pacientes con enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar" . primario. Psiquiatría traslacional . 2 (7): e132. doi : 10.1038 / tp.2012.55 . PMC 3410632 . PMID 22760556 .
- ^ Wang Y, Zhang JX, Du XX, Zhao L, Tian Q, Zhu LQ, Wang SH, Wang JZ (septiembre de 2008). "Correlación temporal del déficit de memoria con lesiones similares al Alzheimer inducidas por la activación de la glucógeno sintasa quinasa-3" . Revista de neuroquímica . 106 (6): 2364–74. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2008.05578.x . PMID 18643871 .
- ^ Nicolia V, Fuso A, Cavallaro RA, Di Luzio A, Scarpa S (2010). "La deficiencia de vitamina B promueve la fosforilación de tau mediante la regulación de GSK3beta y PP2A". primario. Revista de la enfermedad de Alzheimer . 19 (3): 895–907. doi : 10.3233 / JAD-2010-1284 . PMID 20157245 .
- ^ Byun CJ, Seo J, Jo SA, Park YJ, Klug M, Rehli M, Park MH, Jo I (enero de 2012). "La metilación del ADN de la región 5 'sin traducir en +298 y +351 reprime la expresión de BACE1 en células microgliales de BV-2 de ratón". primario. Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 417 (1): 387–92. doi : 10.1016 / j.bbrc.2011.11.123 . PMID 22166205 .
- ^ Chen KL, Wang SS, Yang YY, Yuan RY, Chen RM, Hu CJ (enero de 2009). "Los efectos epigenéticos de la beta amiloide (1-40) en genes globales de ADN y neprilisina en células endoteliales cerebrales murinas". primario. Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 378 (1): 57–61. doi : 10.1016 / j.bbrc.2008.10.173 . PMID 19007750 .
- ^ Tohgi H, Abe T, Yamazaki K, Murata T, Ishizaki E, Isobe C (julio de 1999). "Alteraciones de la concentración de 3-nitrotirosina en el líquido cefalorraquídeo durante el envejecimiento y en pacientes con enfermedad de Alzheimer". primario. Cartas de neurociencia . 269 (1): 52–4. doi : 10.1016 / S0304-3940 (99) 00406-1 . PMID 10821643 . S2CID 20536297 .
- ^ Zhang K, Schrag M, Crofton A, Trivedi R, Vinters H, Kirsch W (abril de 2012). "Proteómica dirigida para la cuantificación de la acetilación de histonas en la enfermedad de Alzheimer" . primario. Proteómica . 12 (8): 1261–8. doi : 10.1002 / pmic.201200010 . PMC 6812507 . PMID 22577027 .
- ^ Gräff J, Rei D, Guan JS, Wang WY, Seo J, Hennig KM, Nieland TJ, Fass DM, Kao PF, Kahn M, Su SC, Samiei A, Joseph N, Haggarty SJ, Delalle I, Tsai LH (febrero de 2012 ). "Un bloqueo epigenético de funciones cognitivas en el cerebro neurodegenerador" . primario. Naturaleza . 483 (7388): 222–6. Código Bibliográfico : 2012Natur.483..222G . doi : 10.1038 / nature10849 . PMC 3498952 . PMID 22388814 .
- ^ Peleg S, Sananbenesi F, Zovoilis A, Burkhardt S, Bahari-Javan S, Agis-Balboa RC, Cota P, Wittnam JL, Gogol-Doering A, Opitz L, Salinas-Riester G, Dettenhofer M, Kang H, Farinelli L, Chen W, Fischer A (mayo de 2010). "La acetilación alterada de histonas se asocia con deterioro de la memoria dependiente de la edad en ratones". primario. Ciencia . 328 (5979): 753–6. Código bibliográfico : 2010Sci ... 328..753P . doi : 10.1126 / science.1186088 . PMID 20448184 . S2CID 7370920 .
- ^ Fuso A (marzo de 2013). "La 'edad de oro' de la metilación del ADN en enfermedades neurodegenerativas". revisión. Química Clínica y Medicina de Laboratorio . 51 (3): 523–34. doi : 10.1515 / cclm-2012-0618 . PMID 23183753 . S2CID 36486849 .
- ^ Khan AA, Mao XO, Banwait S, Jin K, Greenberg DA (noviembre de 2007). "La neuroglobina atenúa la neurotoxicidad beta-amiloide in vitro y el fenotipo de Alzheimer transgénico in vivo" . primario. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (48): 19114–9. Código Bibliográfico : 2007PNAS..10419114K . doi : 10.1073 / pnas.0706167104 . PMC 2141917 . PMID 18025470 .
- ^ Zhang W, Tian Z, Sha S, Cheng LY, Philipsen S, Tan-Un KC (2011). "Análisis funcional y secuencial de la región promotora del gen de la neuroglobina humana". primario. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Mecanismos reguladores de genes . 1809 (4–6): 236–44. doi : 10.1016 / j.bbagrm.2011.02.003 . PMID 21362510 .
- ^ Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N, Gao J, Nieland TJ, Zhou Y, Wang X, Mazitschek R, Bradner JE, DePinho RA, Jaenisch R, Tsai LH (mayo de 2009). "HDAC2 regula negativamente la formación de memoria y la plasticidad sináptica" . primario. Naturaleza . 459 (7243): 55–60. Código Bibliográfico : 2009Natur.459 ... 55G . doi : 10.1038 / nature07925 . PMC 3498958 . PMID 19424149 .
- ^ a b Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): Enfermedad de Huntington - 143100
- ^ Nasir J, Floresco SB, O'Kusky JR, Diewert VM, Richman JM, Zeisler J, Borowski A, Marth JD, Phillips AG, Hayden MR (junio de 1995). "La alteración dirigida del gen de la enfermedad de Huntington da como resultado letalidad embrionaria y cambios de comportamiento y morfológicos en heterocigotos". primario. Celular . 81 (5): 811–23. doi : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90542-1 . PMID 7774020 . S2CID 16835259 .
- ^ Chen S, Ferrone FA, Wetzel R (septiembre de 2002). "Edad de aparición de la enfermedad de Huntington vinculada a la nucleación de agregación de poliglutamina" . primario. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (18): 11884–9. Código bibliográfico : 2002PNAS ... 9911884C . doi : 10.1073 / pnas.182276099 . PMC 129363 . PMID 12186976 .
- ^ a b c d Ryu H, Lee J, Hagerty SW, Soh BY, McAlpin SE, Cormier KA, Smith KM, Ferrante RJ (diciembre de 2006). "Expresión del gen ESET / SETDB1 y trimetilación de histona H3 (K9) en la enfermedad de Huntington" . primario. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (50): 19176–81. Código Bibliográfico : 2006PNAS..10319176R . doi : 10.1073 / pnas.0606373103 . PMC 1748195 . PMID 17142323 .
- ^ a b c Hazeki N, Tsukamoto T, Yazawa I, Koyama M, Hattori S, Someki I, Iwatsubo T, Nakamura K, Goto J, Kanazawa I (junio de 2002). "Ultraestructura de agregados nucleares formados expresando una poliglutamina expandida". primario. Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 294 (2): 429–40. doi : 10.1016 / S0006-291X (02) 00498-9 . PMID 12051730 .
- ^ a b c Sadri-Vakili G, Bouzou B, Benn CL, Kim MO, Chawla P, Overland RP, Glajch KE, Xia E, Qiu Z, Hersch SM, Clark TW, Yohrling GJ, Cha JH (junio de 2007). "Las histonas asociadas con genes regulados a la baja están hipo-acetiladas en modelos de la enfermedad de Huntington" . primario. Genética molecular humana . 16 (11): 1293–306. doi : 10.1093 / hmg / ddm078 . PMID 17409194 .
- ^ Hogarth P, Lovrecic L, Krainc D (octubre de 2007). "Fenilbutirato de sodio en la enfermedad de Huntington: un estudio de búsqueda de dosis". primario. Trastornos del movimiento . 22 (13): 1962–4. doi : 10.1002 / mds.21632 . PMID 17702032 .
- ^ Entrez Gene. "BDNF" . Centro Nacional de Información Biotecnológica de los Estados Unidos .
- ^ Kim J, Inoue K, Ishii J, Vanti WB, Voronov SV, Murchison E, Hannon G, Abeliovich A (agosto de 2007). "Un circuito de retroalimentación de microARN en neuronas de dopamina del mesencéfalo" . primario. Ciencia . 317 (5842): 1220–4. Código Bibliográfico : 2007Sci ... 317.1220K . doi : 10.1126 / science.1140481 . PMC 2782470 . PMID 17761882 .
- ^ Jankovic J, Chen S, Le WD (2005). "El papel de Nurr1 en el desarrollo de neuronas dopaminérgicas y la enfermedad de Parkinson". revisión. Avances en neurobiología . 77 (1–2): 128–38. doi : 10.1016 / j.pneurobio.2005.09.001 . PMID 16243425 . S2CID 22764367 .
- ^ Doxakis E (abril de 2010). "Regulación postranscripcional de la expresión de alfa-sinucleína por mir-7 y mir-153" . primario. La revista de química biológica . 285 (17): 12726–34. doi : 10.1074 / jbc.M109.086827 . PMC 2857101 . PMID 20106983 .
- ^ Pieper HC, Evert BO, Kaut O, Riederer PF, Waha A, Wüllner U (diciembre de 2008). "Diferente metilación del promotor de TNF-alfa en la corteza y la sustancia negra: implicaciones para la vulnerabilidad neuronal selectiva". primario. Neurobiología de la enfermedad . 32 (3): 521–7. doi : 10.1016 / j.nbd.2008.09.010 . PMID 18930140 . S2CID 8673158 .
- ^ Mogi M, Harada M, Narabayashi H, Inagaki H, Minami M, Nagatsu T (junio de 1996). "Los niveles de interleucina (IL) -1 beta, IL-2, IL-4, IL-6 y factor de crecimiento transformante alfa están elevados en líquido cefalorraquídeo ventricular en el parkinsonismo juvenil y la enfermedad de Parkinson". primario. Cartas de neurociencia . 211 (1): 13–6. doi : 10.1016 / 0304-3940 (96) 12706-3 . PMID 8809836 . S2CID 54279479 .
- ^ Bönsch D, Lenz B, Kornhuber J, Bleich S (febrero de 2005). "Hipermetilación del ADN del promotor de alfa sinucleína en pacientes con alcoholismo". primario. NeuroReport . 16 (2): 167–70. doi : 10.1097 / 00001756-200502080-00020 . PMID 15671870 . S2CID 43289612 .
- ^ Jowaed A, Schmitt I, Kaut O, Wüllner U (mayo de 2010). "La metilación regula la expresión de alfa-sinucleína y está disminuida en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Parkinson" . primario. La Revista de Neurociencia . 30 (18): 6355–9. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.6119-09.2010 . PMC 6632710 . PMID 20445061 .
- ^ Desplats P, Spencer B, Coffee E, Patel P, Michael S, Patrick C, Adame A, Rockenstein E, Masliah E (marzo de 2011). "Alfa-sinucleína secuestra Dnmt1 del núcleo: un mecanismo novedoso para alteraciones epigenéticas en enfermedades con cuerpos de Lewy" . primario. La revista de química biológica . 286 (11): 9031–7. doi : 10.1074 / jbc.C110.212589 . PMC 3059002 . PMID 21296890 .
- ^ a b Outeiro TF, Kontopoulos E, Altmann SM, Kufareva I, Strathearn KE, Amore AM, Volk CB, Maxwell MM, Rochet JC, McLean PJ, Young AB, Abagyan R, Feany MB, Hyman BT, Kazantsev AG (julio de 2007). "Los inhibidores de la sirtuina 2 rescatan la toxicidad mediada por alfa-sinucleína en modelos de la enfermedad de Parkinson". primario. Ciencia . 317 (5837): 516–9. Código Bibliográfico : 2007Sci ... 317..516O . doi : 10.1126 / science.1143780 . PMID 17588900 . S2CID 84493360 .
- ^ Song C, Kanthasamy A, Jin H, Anantharam V, Kanthasamy AG (octubre de 2011). "El paraquat induce cambios epigenéticos al promover la acetilación de histonas en modelos de cultivo celular de degeneración dopaminérgica" . primario. Neurotoxicología . 32 (5): 586–95. doi : 10.1016 / j.neuro.2011.05.018 . PMC 3407036 . PMID 21777615 .
- ^ Harrison IF, Dexter DT (octubre de 2013). "Orientación epigenética de la histona desacetilasa: ¿potencial terapéutico en la enfermedad de Parkinson?". revisión. Farmacología y terapéutica . 140 (1): 34–52. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2013.05.010 . PMID 23711791 .