El etinilestradiol ( EE ) es un medicamento de estrógeno que se usa ampliamente en las píldoras anticonceptivas en combinación con progestinas . [7] [8] En el pasado, la EE se usaba ampliamente para diversas indicaciones, como el tratamiento de los síntomas de la menopausia , los trastornos ginecológicos y ciertos cánceres sensibles a las hormonas . Por lo general, se toma por vía oral, pero también se usa como parche y anillo vaginal . [7] [12]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ ɛ theta ɪ n ɪ l ˌ ɛ s t r ə d aɪ . əl / |
Nombres comerciales | Numeroso |
Otros nombres | Etinilestradiol; Etinilestradiol; Etinil estradiol; EE; EE2; 17α-etinilestradiol; 17α-Etinilestra-1,3,5 (10) -trieno-3,17β-diol; NSC-10973 [1] |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
MedlinePlus | a604032 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo | |
Vías de administración | • Por vía oral ( tableta ) • Transdérmico ( parche ) • Vaginal ( anillo ) |
Clase de droga | Estrógeno |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 38-48% [2] [3] [4] |
Enlace proteico | 97-98% (a albúmina ; [5] no se une a SHBG ) [6] |
Metabolismo | Hígado (principalmente CYP3A4 ) [9] |
Metabolitos | • Sulfato de etinilestradiol [7] [8] • Otros [7] [8] |
Vida media de eliminación | 7 a 36 horas [9] [2] [10] [11] |
Excreción | Heces : 62% [10] Orina : 38% [10] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.000.311 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 20 H 24 O 2 |
Masa molar | 296.410 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Punto de fusion | 182 a 184 ° C (360 a 363 ° F) |
Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios generales de la EE incluyen sensibilidad y agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , retención de líquidos y náuseas, entre otros. [7] En los hombres, la EE también puede causar desarrollo de los senos , feminización en general, hipogonadismo y disfunción sexual . Los efectos secundarios raros pero graves incluyen coágulos de sangre , daño hepático y cáncer de útero . [7]
EE es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógenos , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [7] Es un derivado sintético del estradiol , un estrógeno natural , y se diferencia de él en varias formas. [7] En comparación con el estradiol, EE ha mejorado enormemente la biodisponibilidad cuando se toma por vía oral, es más resistente al metabolismo y muestra efectos relativamente mayores en ciertas partes del cuerpo como el hígado y el útero . [7] Estas diferencias hacen que la EE sea más favorable para su uso en píldoras anticonceptivas que el estradiol, aunque también resulta en un mayor riesgo de coágulos de sangre y algunos otros efectos adversos raros. [7]
EE se desarrolló en la década de 1930 y se introdujo para uso médico en 1943. [13] [14] El medicamento comenzó a usarse en píldoras anticonceptivas en la década de 1960. [15] Hoy en día, EE se encuentra en casi todas las formas combinadas de píldoras anticonceptivas y es casi el estrógeno exclusivo que se usa para este propósito, lo que lo convierte en uno de los estrógenos más utilizados, si no el más utilizado. [16] [17]
Usos médicos
Hay muchos usos para EE. Se utiliza con mayor frecuencia como anticoncepción en los anticonceptivos orales combinados (AOC), también conocidos como anticonceptivos , para prevenir el embarazo después de tener relaciones sexuales. EE en su formulación anticonceptiva no solo se usa para prevenir el embarazo, sino que también se puede usar para tratar la ausencia de menstruación, los síntomas durante la menstruación y el acné .
EE también se utiliza como terapia hormonal para la menopausia . La principal razón para usar THS en mujeres menopáusicas es aliviar los síntomas vasomotores comunes como sofocos, sudores nocturnos y sofocos. Los estudios han encontrado que el reemplazo de estrógeno ayuda a mejorar estos síntomas en comparación con un placebo. [18] Otros síntomas comunes de la menopausia, como sequedad vaginal (que puede causar dolor durante las relaciones sexuales), picazón vaginal y estado de ánimo deprimido, pueden beneficiarse de la TRH. Además del tratamiento de los síntomas de la menopausia, la EE se ha utilizado como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [19] Sin embargo, ya no se usa ni se recomienda comúnmente para este propósito, ya que el estradiol lo reemplazó en gran medida. [19]
EE también se puede utilizar para tratar el hipogonadismo en mujeres, prevenir la osteoporosis en mujeres y se ha utilizado como cuidados paliativos para el cáncer de próstata en hombres y el cáncer de mama en mujeres. [8] [20]
La EE o cualquier estrógeno solo está contraindicado para las mujeres que tienen útero debido al mayor riesgo de cáncer de endometrio ; administrar un progestágeno con un estrógeno mitiga el riesgo. [21]
Formas disponibles
EE está disponible en combinación con una progestina en una gran cantidad de AOC. [22] También está disponible en combinación con progestinas como parche anticonceptivo transdérmico y como anillo vaginal anticonceptivo . [12] Además, existe una preparación única que contiene dosis muy bajas de EE (2,5 y 5 µg) más una progestina en una tableta oral que sigue utilizándose para la terapia hormonal menopáusica. [12] EE estaba anteriormente disponible por sí mismo bajo la marca Estinyl en forma de tabletas de 0.02, 0.05 y 0.5 mg (20, 50 y 500 µg). [23]
La cantidad de EE en los AOC se ha reducido a lo largo de los años. [8] Anteriormente, los AOC contenían altas dosis de EE de hasta 100 µg / día. [24] Las dosis de más de 50 µg de EE se consideran dosis altas, las dosis de 30 y 35 µg de EE se consideran dosis bajas y las dosis de 10 a 25 µg de EE se consideran dosis muy bajas. [25] En la actualidad, los AOC contienen generalmente de 10 a 50 µg de EE. [25] Las dosis más altas de EE se interrumpieron debido a un alto riesgo de TEV y problemas cardiovasculares. [24]
Contraindicaciones
La EE debe evitarse en personas con antecedentes o susceptibilidad conocida a la trombosis arterial o venosa ( coágulos de sangre ), debido a un mayor riesgo de problemas cardiovasculares como tromboembolismo venoso (TEV), infarto de miocardio e ictus isquémico . [26] Esto incluye mujeres con:
- Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) que no reciben anticoagulantes
- TVP / EP aguda
- Inmovilización prolongada por cirugía mayor
- Diabetes mellitus avanzada con enfermedad vascular
- Migraña con aura
- Hipertensión ≥160 / 100
- Enfermedad vascular
- Actual e historia de la cardiopatía isquémica.
- Múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (por ejemplo, edad avanzada, tabaquismo, diabetes, hipertensión, HDL bajo, LDL alto o niveles altos de triglicéridos)
- Edad ≥35 y fumador ≥15 cigarrillos / día
- Historia de accidente cerebrovascular
- Systemic lupus eritematoso con positivo (o desconocido) antifosfolípido anticuerpos
- Enfermedad cardíaca valvular complicada
Excepto cuando se usa para tratarlo, la EE debe evitarse en mujeres con cáncer de mama actual debido a un posible empeoramiento del pronóstico. [27]
La EE también debe evitarse en mujeres que amamantan y tienen menos de 21 días después del parto debido a un mayor riesgo de TEV. [28] El uso de EE en mujeres que amamantan que están al menos 21 días después del parto debe discutirse con un proveedor e incluir información sobre las ventajas, desventajas y alternativas para el uso de EE. [28]
Debido al riesgo de hepatotoxicidad colestásica , se considera ampliamente que los AOC que contienen EE deben evitarse en mujeres con antecedentes de colestasis del embarazo , tumores hepáticos , hepatitis activa y defectos familiares en la excreción biliar. [29]
Efectos secundarios
Dosis de etinilestradiol | No. de casos de TEV | Mujer-años | Tasa de TEV | RR ajustado a |
---|---|---|---|---|
Bajo (<50 μg) | 53 | 127.000 | 4,2 en 10.000 mujeres-año | 1.0 |
Intermedio (50 μg) | 69 | 98 000 | 7,0 en 10.000 mujeres-año | 1,5 |
Alto (> 50 μg) | 20 | 20.000 | 10.0 en 10,000 mujeres-años | 1,7 |
Todas | 142 | 245.000 | 5,8 en 10.000 mujeres-año | - |
Notas a pie de página: a = Relativo a dosis bajas (no a la falta de uso). Notas: En píldoras anticonceptivas que contienen una progestina de primera generación , como noretisterona o levonorgestrel . Fuentes: Principal : [30] [31] Adicional : [32] |
La gravedad de los efectos secundarios puede variar según la dosis y la vía de administración de EE. [33] Los efectos secundarios generales de la EE son los mismos que para otros estrógenos e incluyen sensibilidad en los senos , dolor de cabeza , retención de líquidos ( hinchazón ), náuseas , mareos y aumento de peso . [10] [29] El componente de estrógeno de los anticonceptivos orales, que casi siempre es EE, puede causar sensibilidad y plenitud en los senos . [23] En los hombres, la EE tiene efectos secundarios adicionales, que incluyen ginecomastia (desarrollo de los senos), feminización en general, hipogonadismo , infertilidad y disfunción sexual (p. Ej., Disminución de la libido y disfunción eréctil ). En los hombres que recibieron terapia con estrógenos en dosis altas con 200 μg / día de EE oral durante más de tres meses, se produjo ginecomastia en el 98% y disminución de la libido en el 42 al 73%. [34]
Efectos a largo plazo
Efectos benéficos | Efectos adversos | ||
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Enfermedad | RR | Enfermedad | RR |
La anemia por deficiencia de hierro | 0,58 | Enfermedades cardiovasculares (total) | 1,5 |
Menorragia | 0,52 | Infarto de miocardio (ataque cardíaco) (total) | 3.3 |
Menstruación irregular | 0,65 | Infarto de miocardio (no fumadores ) | 1.0 |
Sangrado intermenstrual | 0,72 | Infarto de miocardio ( fumadores leves ) | 3,5 |
Dismenorrea | 0,37 | Infarto de miocardio ( fumadores empedernidos ) | 20 |
Enfermedad pélvica inflamatoria (incidencia) | 0,50 | Enfermedades cerebrovasculares (total) | 1.4 |
Enfermedad pélvica inflamatoria ( hospitalización ) | 0,22 | Trombosis cerebrales (accidentes cerebrovasculares) | 2.5 |
Vaginitis por tricomonas | 0,56 | Sangrado subaracnoideo ( fumadores empedernidos ) | 10 |
Enfermedad benigna de la mama | 0,69 | Embolia pulmonar | 3,0 |
Enfermedad fibroquística de la mama | 0,66 | Trombosis venosa profunda | 2.5 |
Fibroadenomas benignos de mama | 0,35 | Enfermedades de la vesícula biliar | 3,0 |
Artritis Reumatoide | 0,49 | Tumores hepáticos benignos | 50 |
Cáncer endometrial | 0,40-0,50 | Carcinoma hepatocelular | 3,0 |
Cáncer de ovario (incidencia) | 0,37-0,64 | Eritema nudoso y multiforme | 3,0 |
Cáncer de ovario (muerte) | 0,20 | Prurito (picazón) | 2.0 |
Quistes foliculares benignos (AOC en dosis altas) | 0,24 | Eccema fotosensible | 4.0 |
Acné común | 0,44 | Eccema de agente irritante | 2.0 |
Baja densidad mineral ósea (más adelante en la vida) | 0,35 una | Dermatitis (eccema) | 2.0 |
Embarazo ectópico | 0,19 | Cloasma (melasma) | 1,5 |
Cervicitis (6 años de uso) | 3,0 | ||
Infecciones por clamidia | 2.5 | ||
Notas al pie: a = Razón de probabilidades . Fuentes: [35] [23] |
Coágulos de sangre
La TEV es un coágulo de sangre en una vena e incluye trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP). [7] [36] [37] Se sabe que los estrógenos aumentan el riesgo de TEV debido a sus efectos sobre la síntesis hepática de factores de coagulación . [7] [36] [37] La EE conlleva un mayor riesgo de formación de coágulos sanguíneos y TEV que el estradiol natural , que se cree que se debe a diferencias estructurales entre los dos compuestos y diferentes susceptibilidades a la inactivación hepática . [7]
Un metaanálisis de 2012 estimó que el riesgo absoluto de TEV es de 2 por 10,000 mujeres por falta de uso, 8 por 10,000 mujeres para EE y píldoras anticonceptivas que contienen levonorgestrel , y 10 a 15 por 10,000 mujeres para píldoras anticonceptivas que contienen EE y una progestina de tercera o cuarta generación , como desogestrel o drospirenona . [38] A modo de comparación, el riesgo absoluto de TEV generalmente se estima en 1 a 5 por 10,000 mujeres-años por no uso, 5 a 20 por 10,000 mujeres-años por embarazo y 40 a 65 por 10,000 mujeres-años por período posparto . [38] Los AOC modernos se asocian con un riesgo de 2 a 4 veces mayor de TEV que el no uso. [38] La vía de administración de EE no parece influir en el riesgo de TEV, ya que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos que contienen EE / progestina tienen el mismo o incluso mayor riesgo de TEV que los AOC. [38] [39] El embarazo se relaciona con un aumento de aproximadamente 4,3 veces en el riesgo de TEV. [38] Se ha estimado que al menos de 300 a 400 mujeres jóvenes sanas mueren cada año en los Estados Unidos debido al TEV causado por las píldoras anticonceptivas que contienen EE. [40]
Los AOC modernos contienen de 10 a 35 μg de EE, pero típicamente 20, 30 o 35 μg. [38] [41] Las formulaciones iniciales de AOC que se introdujeron en la década de 1960 contenían de 100 a 150 μg de EE. [42] [32] [41] Sin embargo, pronto se descubrió que la EE está asociada con un mayor riesgo de TEV y que el riesgo depende de la dosis. [41] Después de estos eventos, la dosis de EE se redujo considerablemente y ahora es siempre inferior a 50 μg. [43] [44] [45] Estas dosis más bajas tienen un riesgo significativamente reducido de TEV sin pérdida de la eficacia anticonceptiva. [41] Gerstman y col. (1991) encontraron que los AOC que contenían más de 50 µg de EE tenían 1,7 veces más riesgo de TEV que los AOC que contenían 50 µg de EE y 1,5 veces los AOC que contenían menos de 50 µg. [30] Una revisión Cochrane de 2014 encontró que los AOC que contienen 50 μg de EE con levonorgestrel tenían de 2,1 a 2,3 veces el riesgo de AOC que contienen 30 μg o 20 μg de EE con levonorgestrel, respectivamente. [38] Los AOC que contienen 20 μg de EE también se asocian con un riesgo significativamente menor de eventos cardiovasculares que los AOC que contienen 30 o 40 μg de EE. [46] Sin embargo, la interrupción de los AOC es más común con dosis de EE de 10 a 20 μg debido a cambios problemáticos en los patrones de sangrado. [47]
Las mujeres con trombofilia tienen un riesgo dramáticamente mayor de TEV con anticonceptivos que contienen EE que las mujeres sin trombofilia. [38] [39] Dependiendo de la afección, el riesgo de TEV puede aumentar de 5 a 50 veces en relación con la falta de uso en tales mujeres. [38] [39]
Globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) niveles indican exposición estrogénica hepática y pueden ser un marcador sustituto para la coagulación y el riesgo de TEV con la terapia con estrógenos, aunque este tema ha sido debatido. [48] [49] [50] Los niveles de SHBG con píldoras anticonceptivas que contienen diferentes progestinas aumentan de 1,5 a 2 veces con levonorgestrel , de 2,5 a 4 veces con desogestrel y gestodeno , de 3,5 a 4 veces con drospirenona y dienogest y de 4 a 5 veces con acetato de ciproterona . [48] Se ha descubierto que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos también aumentan los niveles de SHBG en 2,5 y 3,5 veces, respectivamente. [48] Las píldoras anticonceptivas que contienen altas dosis de etinilestradiol (> 50 μg) pueden aumentar los niveles de SHBG de 5 a 10 veces, lo que es similar al aumento que ocurre durante el embarazo. [51] Por el contrario, los aumentos en los niveles de SHBG son mucho más bajos con el estradiol , especialmente cuando se usa por vía parenteral. [52] [53] [54] [55] [56] Se ha descubierto que la terapia de fosfato de poliestradiol parenteral en dosis altas aumenta los niveles de SHBG aproximadamente 1,5 veces. [55]
Tipo | Ruta | Medicamentos | Odds ratio ( IC del 95% ) |
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Terapia hormonal menopáusica | Oral | Estradiol solo ≤ 1 mg / día > 1 mg / día | 1,27 (1,16-1,39) * 1,22 (1,09-1,37) * 1,35 (1,18-1,55) * |
Estrógenos conjugados solos ≤0,625 mg / día > 0,625 mg / día | 1,49 (1,39–1,60) * 1,40 (1,28–1,53) * 1,71 (1,51–1,93) * | ||
Estradiol / acetato de medroxiprogesterona | 1,44 (1,09–1,89) * | ||
Estradiol / didrogesterona ≤1 mg / día E2 > 1 mg / día E2 | 1,18 (0,98–1,42) 1,12 (0,90–1,40) 1,34 (0,94–1,90) | ||
Estradiol / noretisterona ≤1 mg / día E2 > 1 mg / día E2 | 1,68 (1,57–1,80) * 1,38 (1,23–1,56) * 1,84 (1,69–2,00) * | ||
Estradiol / norgestrel o estradiol / drospirenona | 1,42 (1,00–2,03) | ||
Estrógenos conjugados / acetato de medroxiprogesterona | 2,10 (1,92-2,31) * | ||
Estrógenos conjugados / norgestrel ≤0,625 mg / día CEE > 0,625 mg / día CEE | 1,73 (1,57–1,91) * 1,53 (1,36–1,72) * 2,38 (1,99–2,85) * | ||
Tibolona sola | 1,02 (0,90-1,15) | ||
Raloxifeno solo | 1,49 (1,24–1,79) * | ||
Transdérmico | Estradiol solo ≤50 μg / día > 50 μg / día | 0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24) | |
Estradiol / progestágeno | 0,88 (0,73–1,01) | ||
Vaginal | Estradiol solo | 0,84 (0,73–0,97) | |
Estrógenos conjugados solos | 1,04 (0,76–1,43) | ||
Anticonceptivos combinados | Oral | Etinilestradiol / noretisterona | 2,56 (2,15–3,06) * |
Etinilestradiol / levonorgestrel | 2,38 (2,18-2,59) * | ||
Etinilestradiol / norgestimato | 2,53 (2,17–2,96) * | ||
Etinilestradiol / desogestrel | 4,28 (3,66–5,01) * | ||
Etinilestradiol / gestodeno | 3,64 (3,00–4,43) * | ||
Etinilestradiol / drospirenona | 4,12 (3,43–4,96) * | ||
Etinilestradiol / acetato de ciproterona | 4,27 (3,57–5,11) * | ||
Notas: (1) Estudios de casos y controles anidados (2015, 2019) basados en datos de las bases de datos QResearch y Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) No se incluyó la progesterona bioidéntica , pero se sabe que no está asociada con ningún riesgo adicional en relación con el estrógeno solo. Notas al pie: * = Estadísticamente significativo ( p <0.01). Fuentes : Ver plantilla. |
Problemas cardiovasculares
Cuando se usa por vía oral en dosis altas, por ejemplo como una forma de terapia con estrógenos de dosis alta en hombres con cáncer de próstata y en mujeres con cáncer de mama, los estrógenos sintéticos y no bioidénticos como EE y dietilestilbestrol se asocian con tasas bastante altas de complicaciones cardiovasculares graves. como TEV, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular . [20] [57] [58] El dietilestilbestrol se relacionó con un riesgo de hasta 35% de toxicidad cardiovascular y muerte y una incidencia de 15% de TEV en hombres tratados con él por cáncer de próstata. [57] [58] El EE tiene un riesgo hasta cierto punto menor de complicaciones cardiovasculares que el dietilestilbestrol cuando se usa en el tratamiento del cáncer de próstata en los hombres. [8] Sin embargo, tanto el EE como el dietilestilbestrol tienen efectos muy desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas , que se cree que es responsable de su toxicidad cardiovascular. [7] [58]
A diferencia de los estrógenos sintéticos orales como EE y dietilestilbestrol, no se ha encontrado que el fosfato de poliestradiol y el estradiol transdérmico en dosis altas aumenten el riesgo de mortalidad cardiovascular o tromboembolismo en hombres con cáncer de próstata. [58] [59] [60] Sin embargo, se ha observado un aumento significativo de la morbilidad cardiovascular con altas dosis de poliestradiol fosfato. [58] [59] [60] En cualquier caso, estos estrógenos se consideran mucho más seguros que los estrógenos sintéticos orales como EE y dietilestilbestrol. [58] [59] [60] Además, el sulfonato de etinilestradiol (EEE), un profármaco de EE de larga duración similar al parenteral , se usa en el tratamiento del cáncer de próstata y se dice que tiene un perfil considerablemente mejor de seguridad cardiovascular que EE. [8]
Debido a sus efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas y los riesgos cardiovasculares asociados, los estrógenos sintéticos como EE y dietilestilbestrol ya no se usan en la terapia hormonal menopáusica. [8] También están siendo reemplazados por formas parenterales de estradiol como poliestradiol fosfato y estradiol transdérmico en el tratamiento del cáncer de próstata. [58]
Daño hepático
La EE rara vez (en las dosis bajas que se utilizan ahora en los AOC) se ha asociado con hepatotoxicidad colestásica de forma similar a los andrógenos / esteroides anabólicos 17α-alquilados y las progestinas de 19-nortestosterona 17α-etiniladas . [61] [62] Glucuronide metabolitos de EE, a través de efectos sobre el ABCB11 (BSEP) y MRP2 (ABCC2) proteínas y los consiguientes cambios en la bilis de flujo y sal biliar excreción , parece ser responsable de la colestasis. [63] Las altas concentraciones de estradiol, a través de su metabolito estradiol glucurónido , también están implicadas en la colestasis, por ejemplo en la colestasis del embarazo . [62] Sin embargo, la incidencia y la gravedad de la hepatotoxicidad colestásica parecen ser mucho mayores con EE que con estradiol, lo que se debe a su sustitución de 17α-etinilo y la consiguiente reducción del metabolismo. [29]
Cáncer uterino
Las altas dosis de EE que se usaron en los primeros AOC se asociaron con un riesgo significativamente mayor de cáncer de endometrio en ciertas preparaciones, por ejemplo, las que contienen el progestágeno dimetisterona . [64] Los estrógenos sin oposición como EE tienen efectos carcinogénicos en el endometrio y los progestágenos protegen contra estos efectos, pero la dimetisterona es un progestágeno relativamente débil y no pudo antagonizar adecuadamente los efectos carcinogénicos endometriales de EE, lo que a su vez resulta en un mayor riesgo de cáncer de endometrio . [64] Desde entonces se han descontinuado los AOC que contienen dimetisterona (en su lugar se han utilizado progestágenos más potentes) y las dosis de EE en los AOC en general se han reducido drásticamente, lo que elimina el riesgo. [64] A su vez, la mayoría de los estudios de los AOC modernos han encontrado una disminución del riesgo de cáncer de endometrio. [sesenta y cinco]
Efectos ecologicos
Las aguas residuales contienen varios estrógenos, incluido el EE, que no se descomponen por completo mediante los procedimientos de tratamiento de aguas residuales . [66] La entrada de estrógenos artificiales en los ecosistemas de agua dulce afecta a las poblaciones de peces y anfibios . La exposición crónica a niveles bajos de EE durante siete años llevó al colapso de las poblaciones de pececillos de cabeza gorda en un lago experimental en Ontario, Canadá . [66] EE cambió la ovogénesis en peces hembra y peces machos feminizados de modo que produjeron una proteína asociada con la maduración del huevo, vitelogenina , así como huevos en etapa temprana. [66] En los anfibios, la exposición a EE puede reducir el éxito de la eclosión y alterar el desarrollo gonadal . [67] La exposición a hormonas puede cambiar el desarrollo gonadal de las ranas aunque esté codificado en sus genes . [67] Un estudio de ranas visón encontró más renacuajos intersexuales en aquellos expuestos experimentalmente a EE que en aquellos no expuestos a EE, y las ranas verdes mostraron tasas mucho más bajas de éxito en la eclosión. [67]
Sobredosis
Los estrógenos como EE son relativamente seguros en caso de sobredosis aguda . [ cita requerida ]
Interacciones
El EE es metabolizado por ciertas isoformas del citocromo P450 , incluidas CYP3A4 y CYP2C9 . [68] Por lo tanto, los inductores de enzimas como CYP3A4 pueden disminuir las concentraciones circulantes de EE. [29] Los ejemplos de inductores incluyen anticonvulsivos como fenitoína , primidona , etosuximida , fenobarbital y carbamazepina ; antifúngicos azoles como fluconazol ; y antibióticos de rifamicina como rifampicina ( rifampicina ). [29] Por el contrario, los inhibidores de CYP3A4 y otras enzimas del citocromo P450 pueden aumentar los niveles circulantes de EE. [29] Un ejemplo es la troleandomicina , que es un inhibidor potente y altamente selectivo de CYP3A4. [29]
Se ha encontrado que el paracetamol (acetaminofeno) inhibe competitivamente la sulfatación de EE, con un pretratamiento de 1000 mg de paracetamol que aumenta significativamente los niveles de AUC de EE (en un 22%) y disminuye los niveles de AUC de etinilestradiol sulfato (EE sulfato) en mujeres. [29] Lo mismo se ha encontrado para el ácido ascórbico (vitamina C) y EE, aunque la importancia de la interacción se ha considerado dudosa. [29]
En contraste con estradiol, es poco probable que existe una interacción farmacocinética entre fumar (que potentemente induce ciertos citocromo P450 enzimas y aumenta notablemente la 2-hidroxilación de estradiol) y EE. [29] Esto sugiere que el estradiol y el EE son metabolizados por diferentes enzimas del citocromo P450. [29] Sin embargo, existe un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares con el tabaquismo y la EE, de manera similar al caso del tabaquismo y otros estrógenos. [29]
Se sabe que EE inhibe varias enzimas del citocromo P450 , incluidas CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP3A4 , y posiblemente sea un inductor de CYP2A6 . [69] Como resultado, puede afectar el metabolismo y las concentraciones de muchos otros fármacos. [69] Ejemplos de interacciones conocidas incluyen bupropión , cafeína , mefenitoína , midazolam , nicotina , nifedipina , omeprazol , propranolol , proguanil , selegilina , teofilina y tizanidina . [69] [29] Una de las interacciones más notables es que EE aumenta fuertemente los niveles de selegilina , un sustrato de CYP2B6 y CYP2C19. [69] EE también puede inducir glucuronidación y posiblemente alterar la sulfatación . [69] Se ha descubierto que aumenta el aclaramiento y reduce las concentraciones de una variedad de fármacos que se sabe que están glucuronidados. [69] Los ejemplos incluyen clofibrato , lamotrigina , lorazepam , oxazepam y propranolol . [69]
También se sabe que las progestinas, que a menudo se usan en combinación con EE, inhiben las enzimas del citocromo P450, y esto también puede contribuir a las interacciones farmacológicas con los anticonceptivos que contienen EE. [69] Los ejemplos incluyen gestodeno , desogestrel y etonogestrel , que son inhibidores de CYP3A4 y CYP2C19. [69] Además, se sabe que estas progestinas inhiben progresivamente el metabolismo y aumentan las concentraciones del propio EE. [29]
Farmacología
Farmacodinamia
EE es un estrógeno similar a los estrógenos naturales como el estradiol y los estrógenos conjugados (Premarin) y los estrógenos sintéticos como el dietilestilbestrol . Se une y activa ambas isoformas del receptor de estrógenos , ERα y ERβ . [8] En un estudio, se encontró que EE tenía 233% y 38% de la afinidad del estradiol por ERα y ERβ, respectivamente. [70] En otro estudio, se encontró que poseía 194% y 151% de la afinidad del estradiol por ERα y ERβ, respectivamente. [71] EE también parece actuar como un potente agonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) (afinidad desconocida), un receptor de estrógeno de membrana , similar al estradiol. [72] [73] [74] [75] Los estrógenos tienen efectos antigonadotrópicos a través de la activación del ERα. [76] Como anticonceptivo, EE actúa junto con una progestina para inhibir el aumento de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) a mitad del ciclo a través de sus efectos antigonadotrópicos, lo que inhibe la foliculogénesis y previene la ovulación y, por lo tanto, la posibilidad del embarazo . [77] [78]
EE es un estrógeno de acción prolongada, con una retención nuclear de aproximadamente 24 horas. [31]
Por vía oral, EE es del orden de 100 veces más potente en peso que los estrógenos naturales como el estradiol micronizado y los estrógenos conjugados, lo que se debe en gran parte a una resistencia sustancialmente mayor al metabolismo de primer paso . [79] [80] [81] Es específicamente en el rango de 80 a 200 veces más potente que el estropipato (sulfato de estrona de piperazina), que tiene una potencia similar al estradiol micronizado, en términos de potencia estrogénica sistémica. [82] [83] En contraste, las potencias de EE y los estrógenos naturales son similares cuando se administran por vía intravenosa , debido a la omisión del metabolismo de primer paso. [41] En relación con su profármaco mestranol , EE es aproximadamente 1,7 veces más potente en peso por vía oral. [80]
Ligando | Otros nombres | Afinidades de unión relativas (RBA,%) a | Afinidades de unión absolutos (K i , nM) una | Acción | ||
---|---|---|---|---|---|---|
ERα | ERβ | ERα | ERβ | |||
Estradiol | E2; 17β-estradiol | 100 | 100 | 0,115 (0,04-0,24) | 0,15 (0,10–2,08) | Estrógeno |
Estrona | E1; 17-cetoestradiol | 16,39 (0,7–60) | 6,5 (1,36–52) | 0,445 (0,3–1,01) | 1,75 (0,35–9,24) | Estrógeno |
Estriol | E3; 16α-OH-17β-E2 | 12,65 (4,03–56) | 26 (14,0–44,6) | 0,45 (0,35–1,4) | 0,7 (0,63-0,7) | Estrógeno |
Estetrol | E4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E2 | 4.0 | 3,0 | 4.9 | 19 | Estrógeno |
Alfatradiol | 17α-estradiol | 20,5 (7–80,1) | 8.195 (2–42) | 0,2–0,52 | 0,43-1,2 | Metabolito |
16-Epiestriol | 16β-hidroxi-17β-estradiol | 7.795 (4.94–63) | 50 | ? | ? | Metabolito |
17-Epiestriol | 16α-hidroxi-17α-estradiol | 55,45 (29-103) | 79–80 | ? | ? | Metabolito |
16,17-Epiestriol | 16β-hidroxi-17α-estradiol | 1.0 | 13 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestradiol | 2-OH-E2 | 22 (7-81) | 11–35 | 2.5 | 1.3 | Metabolito |
2-metoxiestradiol | 2-MeO-E2 | 0,0027–2,0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-hidroxiestradiol | 4-OH-E2 | 13 (8–70) | 7-56 | 1.0 | 1,9 | Metabolito |
4-metoxiestradiol | 4-MeO-E2 | 2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestrona | 2-OH-E1 | 2.0–4.0 | 0,2-0,4 | ? | ? | Metabolito |
2-metoxiestrona | 2-MeO-E1 | <0,001– <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
4-hidroxiestrona | 4-OH-E1 | 1.0–2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-metoxiestrona | 4-MeO-E1 | <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
16α-hidroxiestrona | 16 \ alpha-OH-E1; 17-cetoestriol | 2.0–6.5 | 35 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestriol | 2-OH-E3 | 2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-metoxiestriol | 4-MeO-E3 | 1.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
Sulfato de estradiol | E2S; 3-sulfato de estradiol | <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
Disulfato de estradiol | 3,17β-disulfato de estradiol | 0,0004 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 3-glucurónido | E2-3G | 0,0079 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 17β-glucurónido | E2-17G | 0,0015 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 3-gluc. 17β-sulfato | E2-3G-17S | 0,0001 | ? | ? | ? | Metabolito |
Sulfato de estrona | E1S; 3-sulfato de estrona | <1 | <1 | > 10 | > 10 | Metabolito |
Benzoato de estradiol | EB; 3-benzoato de estradiol | 10 | ? | ? | ? | Estrógeno |
17β-benzoato de estradiol | E2-17B | 11,3 | 32,6 | ? | ? | Estrógeno |
Éter metílico de estrona | Estrona 3-metil éter | 0,145 | ? | ? | ? | Estrógeno |
ent -Estradiol | 1-estradiol | 1,31-12,34 | 9.44–80.07 | ? | ? | Estrógeno |
Equilin | 7-deshidroestrona | 13 (4,0-28,9) | 13.0–49 | 0,79 | 0,36 | Estrógeno |
Equilenin | 6,8-Didehidroestrona | 2.0-15 | 7.0-20 | 0,64 | 0,62 | Estrógeno |
17β-dihidroequilina | 7-deshidro-17β-estradiol | 7,9-113 | 7,9-108 | 0,09 | 0,17 | Estrógeno |
17α-dihidroequilina | 7-deshidro-17α-estradiol | 18,6 (18–41) | 14–32 | 0,24 | 0,57 | Estrógeno |
17β-dihidroequilenina | 6,8-Didehidro-17β-estradiol | 35–68 | 90-100 | 0,15 | 0,20 | Estrógeno |
17α-Dihidroequilenina | 6,8-Didehidro-17α-estradiol | 20 | 49 | 0,50 | 0,37 | Estrógeno |
Δ 8 -estradiol | 8,9-Dehidro-17β-estradiol | 68 | 72 | 0,15 | 0,25 | Estrógeno |
Δ 8 -estrona | 8,9-deshidroestrona | 19 | 32 | 0,52 | 0,57 | Estrógeno |
Etinilestradiol | EE; 17α-Etinil-17β-E2 | 120,9 (68,8–480) | 44,4 (2,0-144) | 0.02–0.05 | 0,29-0,81 | Estrógeno |
Mestranol | EE 3-metil éter | ? | 2.5 | ? | ? | Estrógeno |
Moxestrol | RU-2858; 11β-metoxi-EE | 35–43 | 5-20 | 0,5 | 2.6 | Estrógeno |
Metilestradiol | 17α-metil-17β-estradiol | 70 | 44 | ? | ? | Estrógeno |
Dietilestilbestrol | DES; Stilbestrol | 129,5 (89,1–468) | 219,63 (61,2-295) | 0,04 | 0,05 | Estrógeno |
Hexestrol | Dihidrodietilestilbestrol | 153,6 (31-302) | 60–234 | 0,06 | 0,06 | Estrógeno |
Dienestrol | Deshidroestilbestrol | 37 (20,4-223) | 56–404 | 0,05 | 0,03 | Estrógeno |
Benzestrol (B2) | - | 114 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Clorotrianiseno | TACE | 1,74 | ? | 15.30 | ? | Estrógeno |
Trifeniletileno | TPE | 0,074 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Trifenilbromoetileno | TPBE | 2,69 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Tamoxifeno | ICI-46,474 | 3 (0,1–47) | 3,33 (0,28–6) | 3.4–9.69 | 2.5 | SERM |
Afimoxifeno | 4-hidroxitamoxifeno; 4-OHT | 100,1 (1,7-257) | 10 (0,98–339) | 2,3 (0,1–3,61) | 0,04–4,8 | SERM |
Toremifeno | 4-clorotamoxifeno; 4-CT | ? | ? | 7.14–20.3 | 15,4 | SERM |
Clomifeno | MRL-41 | 25 (19,2–37,2) | 12 | 0,9 | 1.2 | SERM |
Ciclofenil | F-6066; Sexovid | 151-152 | 243 | ? | ? | SERM |
Nafoxidina | U-11.000A | 30,9–44 | dieciséis | 0,3 | 0,8 | SERM |
Raloxifeno | - | 41,2 (7,8–69) | 5,34 (0,54–16) | 0,188-0,52 | 20,2 | SERM |
Arzoxifeno | LY-353,381 | ? | ? | 0,179 | ? | SERM |
Lasofoxifeno | CP-336,156 | 10.2-166 | 19,0 | 0,229 | ? | SERM |
Ormeloxifeno | Centchroman | ? | ? | 0.313 | ? | SERM |
Levormeloxifeno | 6720-CDRI; NNC-460 020 | 1,55 | 1,88 | ? | ? | SERM |
Ospemifeno | Deaminohidroxitoremifeno | 0,82–2,63 | 0,59-1,22 | ? | ? | SERM |
Bazedoxifeno | - | ? | ? | 0.053 | ? | SERM |
Etacstil | GW-5638 | 4.30 | 11,5 | ? | ? | SERM |
ICI-164,384 | - | 63,5 (3,70–97,7) | 166 | 0,2 | 0,08 | Antiestrógeno |
Fulvestrant | ICI-182,780 | 43,5 (9,4–325) | 21,65 (2,05–40,5) | 0,42 | 1.3 | Antiestrógeno |
Propilpirazoltriol | PPT | 49 (10,0–89,1) | 0,12 | 0,40 | 92,8 | Agonista ERα |
16α-LE2 | 16α-lactona-17β-estradiol | 14.6–57 | 0,089 | 0,27 | 131 | Agonista ERα |
16α-Yodo-E2 | 16α-yodo-17β-estradiol | 30,2 | 2.30 | ? | ? | Agonista ERα |
Metilpiperidinopirazol | MPP | 11 | 0,05 | ? | ? | Antagonista de ERα |
Diarilpropionitrilo | DPN | 0,12-0,25 | 6.6-18 | 32,4 | 1,7 | Agonista de ERβ |
8β-VE2 | 8β-vinil-17β-estradiol | 0,35 | 22.0–83 | 12,9 | 0,50 | Agonista de ERβ |
Prinaberel | ERB-041; WAY-202,041 | 0,27 | 67–72 | ? | ? | Agonista de ERβ |
ERB-196 | WAY-202,196 | ? | 180 | ? | ? | Agonista de ERβ |
Erteberel | SERBA-1; LY-500,307 | ? | ? | 2,68 | 0,19 | Agonista de ERβ |
SERBA-2 | - | ? | ? | 14,5 | 1,54 | Agonista de ERβ |
Coumestrol | - | 9.225 (0.0117–94) | 64,125 (0,41–185) | 0,14–80,0 | 0.07–27.0 | Xenoestrógeno |
Genisteína | - | 0,445 (0,0012–16) | 33,42 (0,86–87) | 2.6-126 | 0,3-12,8 | Xenoestrógeno |
Equol | - | 0,2–0,287 | 0,85 (0,10–2,85) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Daidzein | - | 0,07 (0,0018–9,3) | 0,7865 (0,04–17,1) | 2.0 | 85,3 | Xenoestrógeno |
Biochanina A | - | 0,04 (0,022-0,15) | 0,6225 (0,010-1,2) | 174 | 8,9 | Xenoestrógeno |
Kaempferol | - | 0,07 (0,029-0,10) | 2,2 (0,002–3,00) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Naringenin | - | 0,0054 (<0,001–0,01) | 0,15 (0,11–0,33) | ? | ? | Xenoestrógeno |
8-prenilnaringenina | 8-PN | 4.4 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Quercetina | - | <0,001–0,01 | 0,002-0,040 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Ipriflavona | - | <0.01 | <0.01 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Miroestrol | - | 0,39 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Desoximiroestrol | - | 2.0 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
β-sitosterol | - | <0,001–0,0875 | <0,001–0,016 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Resveratrol | - | <0,001–0,0032 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
α-zearalenol | - | 48 (13–52,5) | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
β-zearalenol | - | 0,6 (0,032-13) | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Zeranol | α-zearalanol | 48-111 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Taleranol | β-zearalanol | 16 (13-17,8) | 14 | 0,8 | 0,9 | Xenoestrógeno |
Zearalenona | ZEN | 7,68 (2,04-28) | 9,45 (2,43–31,5) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Zearalanona | ZAN | 0,51 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
El bisfenol A | BPA | 0.0315 (0.008–1.0) | 0,135 (0,002–4,23) | 195 | 35 | Xenoestrógeno |
Endosulfán | EDS | <0,001– <0,01 | <0.01 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Kepone | Clordecona | 0,0069-0,2 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
o, p ' -DDT | - | 0,0073-0,4 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
p, p ' -DDT | - | 0,03 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Metoxicloro | p, p ' -Dimetoxi-DDT | 0.01 (<0.001–0.02) | 0.01–0.13 | ? | ? | Xenoestrógeno |
HPTE | Hidroxicloro; p, p ' -OH-DDT | 1.2–1.7 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Testosterona | T; 4-Androstenolona | <0,0001– <0,01 | <0,002–0,040 | > 5000 | > 5000 | Andrógino |
Dihidrotestosterona | DHT; 5α-Androstanolona | 0.01 (<0.001–0.05) | 0,0059-0,17 | 221–> 5000 | 73–1688 | Andrógino |
Nandrolona | 19-Nortestosterona; 19-NT | 0,01 | 0,23 | 765 | 53 | Andrógino |
Dehidroepiandrosterona | DHEA; Prasterona | 0.038 (<0.001–0.04) | 0.019-0.07 | 245-1053 | 163–515 | Andrógino |
5-androstenediol | A5; Androstenediol | 6 | 17 | 3.6 | 0,9 | Andrógino |
4-androstenediol | - | 0,5 | 0,6 | 23 | 19 | Andrógino |
4-androstenediona | A4; Androstenediona | <0.01 | <0.01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
3α-androstanodiol | 3α-Adiol | 0,07 | 0,3 | 260 | 48 | Andrógino |
3β-androstanodiol | 3β-adiol | 3 | 7 | 6 | 2 | Andrógino |
Androstanediona | 5α-androstanodiona | <0.01 | <0.01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
Etiocolanediona | 5β-androstanodiona | <0.01 | <0.01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
Metiltestosterona | 17α-metiltestosterona | <0,0001 | ? | ? | ? | Andrógino |
Etinil-3α-androstanodiol | 17α-etinil-3α-adiol | 4.0 | <0,07 | ? | ? | Estrógeno |
Etinil-3β-androstanodiol | 17α-etinil-3β-adiol | 50 | 5,6 | ? | ? | Estrógeno |
Progesterona | P4; 4-pregnenodiona | <0,001-0,6 | <0,001–0,010 | ? | ? | Progestágeno |
Noretisterona | NETO; 17α-Etinil-19-NT | 0,085 (0,0015– <0,1) | 0,1 (0,01-0,3) | 152 | 1084 | Progestágeno |
Noretinodrel | 5 (10) -Noretisterona | 0,5 (0,3-0,7) | <0,1-0,22 | 14 | 53 | Progestágeno |
Tibolona | 7α-metilnoretinodrel | 0,5 (0,45–2,0) | 0,2-0,076 | ? | ? | Progestágeno |
Δ 4 -Tibolona | 7α-metilnoretisterona | 0,069– <0,1 | 0,027– <0,1 | ? | ? | Progestágeno |
3α-hidroxitibolona | - | 2,5 (1,06–5,0) | 0,6-0,8 | ? | ? | Progestágeno |
3β-hidroxitibolona | - | 1,6 (0,75–1,9) | 0.070-0.1 | ? | ? | Progestágeno |
Notas al pie: a = (1) Los valores de afinidad de enlace tienen el formato "mediana (rango)" (# (# - #)), "rango" (# - #) o "valor" (#) según los valores disponibles . Los conjuntos completos de valores dentro de los rangos se pueden encontrar en el código Wiki. (2) Las afinidades de unión se determinaron mediante estudios de desplazamiento en una variedad de sistemas in vitro con estradiol marcado y proteínas ERα y ERβ humanas (excepto los valores de ERβ de Kuiper et al. (1997), que son ERβ de rata). Fuentes: consulte la página de la plantilla. |
Estrógeno | Afinidades de unión relativas (%) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
ER | Arkansas | PR | GRAMO | SEÑOR | SHBG | CBG | |
Estradiol | 100 | 7,9 | 2.6 | 0,6 | 0,13 | 8,7-12 | <0,1 |
Benzoato de estradiol | ? | ? | ? | ? | ? | <0,1–0,16 | <0,1 |
Valerato de estradiol | 2 | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
Estrona | 11–35 | <1 | <1 | <1 | <1 | 2,7 | <0,1 |
Sulfato de estrona | 2 | 2 | ? | ? | ? | ? | ? |
Estriol | 10-15 | <1 | <1 | <1 | <1 | <0,1 | <0,1 |
Equilin | 40 | ? | ? | ? | ? | ? | 0 |
Alfatradiol | 15 | <1 | <1 | <1 | <1 | ? | ? |
Epiestriol | 20 | <1 | <1 | <1 | <1 | ? | ? |
Etinilestradiol | 100-112 | 1-3 | 15-25 | 1-3 | <1 | 0,18 | <0,1 |
Mestranol | 1 | ? | ? | ? | ? | <0,1 | <0,1 |
Metilestradiol | 67 | 1-3 | 3–25 | 1-3 | <1 | ? | ? |
Moxestrol | 12 | <0,1 | 0,8 | 3.2 | <0,1 | <0,2 | <0,1 |
Dietilestilbestrol | ? | ? | ? | ? | ? | <0,1 | <0,1 |
Notas: Los ligandos de referencia (100%) fueron progesterona para PR , testosterona para AR , estradiol para RE , dexametasona para GR , aldosterona para MR , dihidrotestosterona para SHBG y cortisol para CBG . Fuentes: Ver plantilla. |
Estrógeno | HF | VE | UCa | FSH | LH | HDL - C | SHBG | CBG | AGT | Hígado |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Estradiol | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
Estrona | ? | ? | ? | 0,3 | 0,3 | ? | ? | ? | ? | ? |
Estriol | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | ? | ? | ? | 0,67 |
Sulfato de estrona | ? | 0,9 | 0,9 | 0,8-0,9 | 0,9 | 0,5 | 0,9 | 0,5–0,7 | 1.4–1.5 | 0,56–1,7 |
Estrógenos conjugados | 1.2 | 1,5 | 2.0 | 1.1–1.3 | 1.0 | 1,5 | 3.0–3.2 | 1.3–1.5 | 5,0 | 1.3–4.5 |
Sulfato de equilina | ? | ? | 1.0 | ? | ? | 6.0 | 7.5 | 6.0 | 7.5 | ? |
Etinilestradiol | 120 | 150 | 400 | 60-150 | 100 | 400 | 500–600 | 500–600 | 350 | 2.9–5.0 |
Dietilestilbestrol | ? | ? | ? | 2.9-3.4 | ? | ? | 26-28 | 25–37 | 20 | 5,7–7,5 |
Fuentes y notas a pie de página Notas: Los valores son proporciones, con estradiol como estándar (es decir, 1,0). Abreviaturas: HF = alivio clínico de los sofocos . VE = Aumento de la proliferación del epitelio vaginal . UCa = Disminución de UCa . FSH = Supresión de los niveles de FSH . LH = Supresión de los niveles de LH . HDL - C , SHBG , CBG y AGT = Aumento de los niveles séricos de estas proteínas hepáticas . Hígado = Relación entre los efectos estrogénicos del hígado y los efectos estrogénicos generales / sistémicos (sofocos / gonadotropinas ). Fuentes: Ver plantilla. |
Compuesto | Dosis para usos específicos (mg generalmente) [a] | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
ETD [b] | EPD [b] | MSD [b] | MSD [c] | OID [c] | TSD [c] | ||
Estradiol (sin micrones) | 30 | ≥120–300 | 120 | 6 | - | - | |
Estradiol (micronizado) | 6-12 | 60–80 | 14–42 | 1-2 | > 5 | > 8 | |
Valerato de estradiol | 6-12 | 60–80 | 14–42 | 1-2 | - | > 8 | |
Benzoato de estradiol | - | 60-140 | - | - | - | - | |
Estriol | ≥20 | 120-150 [d] | 28-126 | 1–6 | > 5 | - | |
Succinato de estriol | - | 140-150 [d] | 28-126 | 2-6 | - | - | |
Sulfato de estrona | 12 | 60 | 42 | 2 | - | - | |
Estrógenos conjugados | 5-12 | 60–80 | 8.4-25 | 0,625-1,25 | > 3,75 | 7.5 | |
Etinilestradiol | 200 μg | 1-2 | 280 μg | 20–40 μg | 100 μg | 100 μg | |
Mestranol | 300 μg | 1,5–3,0 | 300–600 μg | 25-30 μg | > 80 μg | - | |
Quinestrol | 300 μg | 2-4 | 500 μg | 25–50 μg | - | - | |
Metilestradiol | - | 2 | - | - | - | - | |
Dietilestilbestrol | 2.5 | 20-30 | 11 | 0,5–2,0 | > 5 | 3 | |
Dipropionato de DES | - | 15-30 | - | - | - | - | |
Dienestrol | 5 | 30–40 | 42 | 0,5–4,0 | - | - | |
Diacetato de dienestrol | 3-5 | 30–60 | - | - | - | - | |
Hexestrol | - | 70-110 | - | - | - | - | |
Clorotrianiseno | - | > 100 | - | - | > 48 | - | |
Metallenestril | - | 400 | - | - | - | - | |
Fuentes y notas al pie:
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Efectos antiandrogénicos y antigonadotrópicos
EE es un potente antiandrógeno funcional tanto en mujeres como en hombres. [104] Interviene en sus efectos antiandrogénicos al 1) estimular la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado , que disminuye las concentraciones libres y, por lo tanto, bioactivas de testosterona en la sangre; y 2) suprimiendo la secreción de hormona luteinizante (LH) de la glándula pituitaria , que disminuye la producción de testosterona por las gónadas . [104] [105] [22] [106] Las píldoras anticonceptivas que contienen EE son útiles en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos como el acné y el hirsutismo en virtud de sus efectos antiandrogénicos. [104] [107]
Se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas que contienen EE aumentan los niveles circulantes de SHBG de 2 a 4 veces en las mujeres y reducen las concentraciones de testosterona libre entre un 40 y un 80%. [22] Las píldoras anticonceptivas que contienen altas dosis de EE pueden aumentar los niveles de SHBG en las mujeres entre 5 y 10 veces. [51] Esto es similar al aumento de 5 a 10 veces en los niveles de SHBG que ocurre durante el embarazo . [51] Debido al marcado aumento en los niveles de SHBG, los niveles de testosterona libre se vuelven muy bajos durante el tratamiento con píldoras anticonceptivas que contienen EE. [10] En los hombres, un estudio encontró que el tratamiento con una dosis relativamente baja de 20 μg / día de EE durante cinco semanas aumentó los niveles circulantes de SHBG en un 150% y, debido a la disminución concomitante de los niveles de testosterona libre, aumentó los niveles circulantes totales de testosterona. en un 50% (a través del aumento de la producción de testosterona gonadal debido a la reducción de la retroalimentación negativa de los andrógenos en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal ). [105] La estimulación de la producción hepática de SHBG por EE es mucho más fuerte que con otros estrógenos como el estradiol, debido a la alta resistencia del EE a la inactivación en el hígado y por lo tanto a sus efectos desproporcionados en esta parte del cuerpo. [7] [10] [108]
Los estrógenos son antigonadotropinas y pueden suprimir la secreción de LH y FSH de la glándula pituitaria y, por extensión, la producción de testosterona gonadal. [109] [110] La terapia con estrógenos en dosis altas , incluida la EE, es capaz de suprimir los niveles de testosterona en los hombres en aproximadamente un 95%, o en el rango de castración / mujer. [111] [109] [110] La dosis de EE necesaria para su uso como componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero preoperatorias es de 50 a 100 µg / día. [112] Esta alta dosis se asocia con una alta incidencia de TEV, particularmente en los mayores de 40 años, y se ha dicho que no debe usarse. [112] La dosis de EE utilizada en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres es de 150 a 1000 µg / día (0,15 a 1,0 mg / día). [8] [113] Se descubrió que una dosis de 50 μg dos veces al día de EE (100 μg / día en total) suprime los niveles de testosterona en los hombres en un grado equivalente a 3 mg / día de dietilestilbestrol oral , que es la dosis mínima de dietilestilbestrol necesario para suprimir constantemente los niveles de testosterona en el rango de castración. [114] La dosis inhibidora de la ovulación de EE por sí sola y no en combinación con una progestina en mujeres es de 100 μg / día. [115] [116] Sin embargo, se ha encontrado que tiene una efectividad de aproximadamente 75 a 90% para inhibir la ovulación a una dosis de 20 μg / día y aproximadamente 97 o 98% efectiva a una dosis de 50 μg / día. [117] [118] [119] [120] En otro estudio, la ovulación ocurrió en 25,2% con una dosis de EE de 50 μg / día. [121]
Las dosis más bajas de EE también tienen efectos antigonadotrópicos significativos. [112] Una dosis "muy baja" de 15 µg / día de EE se ha descrito como la cantidad "límite" requerida para la supresión de los niveles de LH y testosterona en los hombres, y un estudio encontró que los niveles de LH y testosterona se suprimieron de manera "confiable" en hombres a una dosis de 30 µg / día EE. [8] Sin embargo, otros estudios clínicos han encontrado que 20 µg / día de EE aumentaron los niveles de testosterona en un 50% en los hombres (como se describió anteriormente) [105] y que dosis de 32 µg / día y 42 µg / día de EE suprimieron los niveles de FSH en hombres, pero no afectó significativamente los niveles de LH. [8] Se observó una supresión más fuerte de los niveles de testosterona en los hombres después del tratamiento diario con un anticonceptivo oral combinado que contenía 50 µg de etinilestradiol y 0,5 mg de norgestrel durante 9 días. [8] Sin embargo, la investigación reveló que la progestina era el componente más importante responsable de la supresión de los niveles de testosterona. [8] De acuerdo, el componente de progestina de los AOC es el principal responsable de la inhibición de la ovulación en las mujeres. [8] Se encontró que una combinación de 20 µg / día de EE y 10 mg / día de metiltestosterona suprime la secreción de FSH en los hombres hasta un grado suficiente para detener la espermatogénesis . [8] Los estudios en mujeres han encontrado que 50 µg / día de EE suprime los niveles de LH y FSH en aproximadamente un 70% en mujeres posmenopáusicas. [83]
Además de sus efectos antigonadotrópicos, EE puede suprimir significativamente la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales en altas concentraciones. [8] [122] [123] Un estudio encontró que el tratamiento con una dosis alta de 100 µg / día de EE suprimió los niveles de andrógenos suprarrenales circulantes entre un 27 y un 48% en mujeres transgénero. [8] [122] [123] Esto también puede contribuir a la supresión de los niveles de andrógenos por parte de los estrógenos. [8] [122] [123]
Efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas
EE tiene efectos marcados sobre la síntesis de proteínas hepáticas , incluso a dosis bajas e independientemente de la vía de administración . [8] [7] Estos efectos están mediados por su actividad estrogénica. [8] [7] El medicamento aumenta de manera dependiente de la dosis los niveles circulantes de SHBG, globulina transportadora de corticosteroides (CBG) y globulina transportadora de tiroxina (TBG), y también afecta una amplia gama de otras proteínas hepáticas. [8] [7] La EE afecta los niveles de triglicéridos en una dosis tan baja como 1 μg / día y los niveles de colesterol LDL y HDL en una dosis tan baja como 2.5 μg / día. [124] La EE afecta a varias proteínas hepáticas en dosis tan bajas como 5 µg / día. [8] A dosis superiores a 20 µg / día, los efectos incrementales de EE sobre la síntesis de proteínas hepáticas se vuelven cada vez más pequeños. [8]
Se ha encontrado que EE a 5 µg / día aumenta los niveles de SHBG en un 100% en mujeres posmenopáusicas, mientras que una dosis de 20 µg / día de EE los aumenta en un 200%. [8] Los andrógenos disminuyen la producción hepática de SHBG y se ha encontrado que se oponen a los efectos del EE sobre los niveles de SHBG. [8] Esto es de particular relevancia cuando se considera que muchas progestinas utilizadas en los AOC tienen diversos grados de actividad androgénica débil. [8] Una combinación de 20 µg / día de EE y 0,25 mg / día de levonorgestrel , una progestina con androgenicidad relativamente alta, reduce los niveles de SHBG en un 50%; 30 µg / día de EE y 0,25 mg / día de levonorgestrel no tienen ningún efecto sobre los niveles de SHBG; 30 µg / día de EE y 0,15 mg / día de levonorgestrel aumentan los niveles de SHBG en un 30%; y los AOC trifásicos que contienen EE y levonorgestrel aumentan los niveles de SHBG entre un 100% y un 150%. [8] La combinación de 30 µg / día de EE y 150 µg / día de desogestrel , una progestina con una androgenicidad relativamente débil que el levonorgestrel, aumenta los niveles de SHBG en un 200%, mientras que la combinación de 35 µg / día de EE y 2 mg / día de acetato de ciproterona , una progestina con potente actividad antiandrogénica , aumenta los niveles de SHBG en un 400%. [8] Como tal, el tipo y la dosis de progestina contenida en los AOC modera potencialmente los efectos de la EE sobre los niveles de SHBG. [8]
Se ha descubierto que una dosis de 10 µg / día de EE aumenta los niveles de CBG en un 50%, mientras que una dosis de 20 µg / día de EE los aumenta en un 100%. [8] Las progestinas que son derivados de la progesterona no tienen ningún efecto sobre los niveles de CBG, mientras que las progestinas androgénicas como los derivados de la 19-nortestosterona tienen solo un efecto débil sobre los niveles de CBG. [8] Los AOC pueden aumentar los niveles de CBG entre un 100% y un 150%. [8] Se ha descubierto que una dosis de 5 µg / día de EE aumenta los niveles de TBG en un 40%, mientras que una dosis de 20 µg / día de EE los aumenta en un 60%. [8] Las progestinas que son derivados de la progesterona no afectan los niveles de TBG, mientras que las progestinas con actividad androgénica pueden disminuir los niveles de TBG. [8] Se ha descubierto que una combinación de 30 µg / día de EE y 1 mg / día de noretisterona , una progestina moderadamente androgénica, aumenta los niveles de TBG en un 50 a 70%, mientras que la combinación de 30 µg / día de EE y 150 µg / día desogestrel los incrementó en un 100%. [8]
Diferencias del estradiol
EE muestra efectos fuertes y desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas en relación con el estradiol. [7] Tanto el hígado como el útero expresan 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD), y esta enzima sirve para inactivar el estradiol y suprimir eficazmente su potencia en estos tejidos convirtiéndolo reversiblemente en el estrógeno estrona mucho menos potente (que ha aproximadamente el 4% de la actividad estrogénica del estradiol). [7] A diferencia del estradiol, el grupo 17α-etinilo de EE previene la oxidación de la posición C17β de EE por 17β-HSD, y por esta razón, EE no se inactiva en estos tejidos y tiene una actividad estrogénica relativa mucho más fuerte en ellos. [7] [125] [11] Este es el mecanismo de los efectos desproporcionadamente fuertes de la EE sobre la producción de proteínas hepáticas, [7] [125] que resulta en una magnitud de efecto mucho mayor sobre el TEV y los riesgos cardiovasculares en relación con el estradiol. [126]
Por otro lado, debido a la pérdida de inactivación de EE por 17β-HSD en el endometrio (útero), el EE es relativamente más activo que el estradiol en el endometrio y, por esta razón, se asocia con una incidencia significativamente menor de sangrado vaginal. y manchado en comparación. [7] Esto es particularmente cierto en el caso de la terapia combinada de estrógenos y progestágenos (como en los AOC o en la THS menopáusica), ya que los progestágenos inducen la expresión de 17β-HSD en el endometrio. [7] La reducción del sangrado vaginal y el manchado con EE es una de las principales razones por las que se usa en los AOC en lugar del estradiol, [3] a pesar de su perfil de seguridad potencialmente inferior (relacionado con sus efectos adversos sobre la síntesis de proteínas hepáticas y la TEV incidencia). [127]
Se ha encontrado que EE tiene efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas y el riesgo de TEV independientemente de si la vía de administración es oral, transdérmica o vaginal, lo que indica que el uso de rutas parenterales sobre la vía oral no da como resultado que EE tenga acciones hepáticas proporcionales. en relación con las acciones no hepáticas. [125] [8] Sin embargo, la potencia del EE sobre la síntesis de proteínas hepáticas se reduce en cualquier caso con la administración parenteral. [8] Se ha encontrado que una dosis de 10 µg / día de EE vaginal es equivalente a 50 µg de EE oral en términos de efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas, como la estimulación de la producción hepática de SHBG. [8] Como tal, se ha encontrado que la EE parenteral, que evita el primer paso a través del hígado que ocurre con la EE oral, tiene un impacto 5 veces menor en la síntesis de proteínas hepáticas en peso que la EE oral. [8] En contraste con EE, así como con el estradiol oral, el estradiol transdérmico muestra pocos o ningún efecto sobre la síntesis de proteínas hepáticas en las dosis típicas de la menopausia. [7]
Parámetros | Estradiol | Etinilestradiol |
---|---|---|
Afinidad con ER | 1 × 10 10 M -1 | 2-5 × 10 11 M -1 |
Retención nuclear | 6 a 8 horas | 24 horas |
Vida media de eliminación | 90 minutos | 7 horas |
¿Sustrato para 17β-HSD ? | sí | No |
¿Vinculado a la SHBG ? | sí | No |
Relativa oral de hígado potencia | 1 | ~ 500-1,500 |
Relativa oral de pituitaria potencia | 1 | 200 |
Fuentes: [55] |
Farmacocinética
Absorción
La biodisponibilidad oral de EE es de 45% en promedio, con un amplio rango de 20% a 74% (aunque más comúnmente entre 38 y 48%) que se debe a la alta variabilidad interindividual . [10] [4] Aunque relativamente baja, la biodisponibilidad oral de EE es considerablemente más alta que la del estradiol micronizado (5%). [2] [10] Después de una dosis única de 20 μg de EE en combinación con 2 mg de acetato de noretisterona en mujeres posmenopáusicas, se encontró que las concentraciones de EE alcanzan un máximo de 50 pg / ml en un promedio de 1,5 horas. [7] Después de la primera dosis, los niveles medios de EE en general aumentan aún más en aproximadamente un 50% hasta que se alcanzan concentraciones en el estado estacionario ; [7] [128] el estado de equilibrio se alcanza después de una semana de administración diaria. [8] A modo de comparación, los niveles máximos medios de estradiol alcanzados con 2 mg de estradiol micronizado o valerato de estradiol son 40 pg / ml después de la primera dosis y 80 pg / ml después de tres semanas de administración. [7] Estas concentraciones máximas de estradiol están en el mismo rango que las concentraciones de EE que son producidas por una dosis oral de EE que es 100 veces menor en peso, lo cual está de acuerdo con la potencia oral aumentada aproximadamente 100 veces de EE. relativo al estradiol. [79] [7] De acuerdo con la alta variabilidad interindividual en la biodisponibilidad oral de EE, existe un gran grado de variación interindividual en los niveles de EE. [7] [129] Se encontró que una dosis de EE de 50 μg / día logra una amplia gama de niveles de EE circulantes de alrededor de 100 a 2000 pg / ml. [130] [129] Se ha descubierto que la ingesta de EE en combinación con una comida rica en grasas reduce significativamente sus concentraciones máximas. [128] [7]
Los niveles de EE después de una dosis única de 50 μg por inyección intravenosa son varias veces más altos que los niveles de EE después de una dosis única de 50 mg administrada por vía oral. [130] Además de la diferencia de niveles, el curso de eliminación es similar para las dos rutas. [130]
Puede haber diferencias específicas de género en la farmacocinética de la EE, de modo que la EE puede tener una mayor potencia oral en mujeres que en hombres. [8] Un estudio encontró que una combinación de 60 μg / día de EE y 0.25 mg / día de levonorgestrel en mujeres y hombres resultó en niveles máximos de EE de 495 pg / mL y 251 pg / mL, niveles de área bajo la curva de EE de 6.216 pg / mL / hora y 2.850 pg / mL / hora, y vidas medias de eliminación de 16.5 horas y 10.2 horas, respectivamente. [8] Se ha sugerido que este fenómeno podría representar un "mecanismo de protección" de los hombres contra la exposición ambiental a los estrógenos . [8]
Distribución
La unión de EE a proteínas plasmáticas es del 97 al 98% y se une casi exclusivamente a la albúmina . [5] [7] [10] [131] A diferencia del estradiol, que se une con alta afinidad a la SHBG, EE tiene una afinidad muy baja por esta proteína, aproximadamente un 2% de la del estradiol, y por lo tanto no se une a ella de manera importante. [132]
Metabolismo
Debido al elevado metabolismo de primer paso en los intestinos y el hígado , sólo el 1% de una dosis oral de EE aparece en la circulación como EE mismo. [7] Durante el metabolismo de primer paso, EE se conjuga ampliamente mediante glucuronidación y sulfatación en glucurónidos de etinilestradiol y sulfato de etinilestradiol (sulfato de EE), hormonalmente inertes , y los niveles de sulfato de EE en circulación son entre 6 y 22 veces más altos que los de EE. UU. [7] [4] A modo de comparación, con la administración oral de 2 mg de estradiol micronizado, los niveles de estrona y sulfato de estrona son de 4 a 6 veces y 200 veces más altos que los de estradiol, respectivamente. [7] A diferencia del estradiol, el EE, debido al impedimento estérico por su grupo etinilo C17α, no es metabolizado ni inactivado por el 17β-HSD, [11] y este es el factor principal responsable del aumento drástico de la potencia del EE oral en relación con estradiol oral. [7]
Aparte de la conjugación de sulfato, EE se metaboliza principalmente por hidroxilación en catecol estrógenos . [7] Esto es principalmente por 2-hidroxilación en 2-hidroxi-EE, que es catalizada principalmente por CYP3A4 . [10] También se ha informado de la hidroxilación de EE en las posiciones C4, C6α y C16β en 4-, 6α- y 16β-hidroxi-EE, pero parece contribuir a su metabolismo sólo en pequeña medida. [10] 2- y 4-metoxi-EE también se forman mediante transformación por catecol O-metiltransferasa de 2- y 4-hidroxi-EE. [7] A diferencia del caso del estradiol, la 16α-hidroxilación no ocurre con EE, debido al impedimento estérico por su grupo etinilo en C17α. [10] [7] La etinilación de EE es en gran medida irreversible, por lo que el EE no se metaboliza en estradiol, a diferencia de los ésteres de estradiol . [7] Una revisión encontró que el rango de la vida media de eliminación de EE informado en la literatura fue de 13,1 a 27,0 horas. [2] Otra revisión informó una vida media de eliminación de EE de 10 a 20 horas. [10] Sin embargo, otras fuentes también han informado que la vida media de eliminación de EE es tan corta como 7 horas [11] y tan larga como 36 horas. [9]
A diferencia del caso del estradiol, en el que hay un rápido aumento de sus niveles y que permanecen elevados en una curva en forma de meseta durante muchas horas, los niveles de EE descienden rápidamente después del pico. [7] Se cree que esto se debe a que la estrona y el sulfato de estrona pueden volver a convertirse reversiblemente en estradiol y servir como un reservorio hormonalmente inerte para el estradiol, mientras que el reservorio de sulfato EE para EE es mucho más pequeño en comparación. [7] [4] En cualquier caso, debido a la formación de sulfato de EE, la recirculación enterohepática está involucrada en la farmacocinética de EE de manera similar al estradiol, aunque en menor grado. [7] [133] La contribución de la recirculación enterohepática a los niveles de EE circulante total parece ser del 12 al 20% o menos, y no se observa de manera consistente. [8] [133] A menudo se puede observar un pico secundario en los niveles de EE 10 a 14 horas después de la administración con EE oral. [133]
EE, después de la formación oxidativa de un metabolito muy reactivo , inhibe irreversiblemente las enzimas del citocromo P450 involucradas en su metabolismo, y esto también puede desempeñar un papel en el aumento de la potencia de EE en relación con el estradiol. [7] De hecho, se dice que la EE tiene un efecto marcado sobre el metabolismo hepático, y esta es una de las razones, entre otras, por las que los estrógenos naturales como el estradiol pueden ser preferibles. [131] Se ha observado una acumulación del doble en los niveles de EE con un AOC que contiene EE después de 1 año de tratamiento. [133]
Eliminación
El EE se elimina un 62% en las heces y un 38% en la orina . [10]
Química
EE, también conocido como 17α-etinilestradiol o como 17α-etinilestra-1,3,5 (10) -trieno-3,17β-diol, es un estrano esteroide sintético y un derivado del estradiol con una sustitución de etinilo en la posición C17α. [1] [134] La 17α-etinilación del estradiol para crear EE es análoga a la 17α-sustitución de la testosterona para producir derivados de testosterona como las progestinas 17α-etiniladas como la etisterona (17α-etiniltestosterona) y la noretisterona (17α-etinil-19- nortestosterona), así como andrógenos / esteroides anabólicos 17α-alquilados como metiltestosterona (17α-metiltestosterona).
Análogos
Existen varios derivados de EE. [1] [134] Estos incluyen mestranol (EE 3-metil éter), quinestrol (EE 3-ciclopentil éter), etinilestradiol sulfonato (EE 3-isopropilsulfonato) y moxestrol (11β-metoxi-EE). [1] [134] [8] Los tres primeros son profármacos de EE, mientras que el último no lo es. [8] Existen algunos análogos de EE con otras sustituciones en la posición C17α. [1] [134] Los ejemplos incluyen los derivados de estradiol metilestradiol (17α-metilestradiol) y etilestradiol (17α-etiltradiol), y los derivados de estriol etinilestriol (17α-etinilestriol) y nilestriol (17α-etinilestriol 3-ciclopentil éter). [1] [134] Los análogos de androstano de EE con actividad estrogénica significativa aunque débil incluyen etinillandrostenodiol (17α-etinil-5-androstenodiol), 17α-etinil-3β-androstanodiol , 17α-etinil-3α-androstanodiol y metandriol (17α-metil -5-androstenediol).
Historia
EE fue el primer estrógeno sintético activo por vía oral y fue descrito en 1938 por Hans Herloff Inhoffen y Walter Hohlweg de Schering AG en Berlín . [135] [136] [137] [138] [139] Fue aprobado por la FDA en los Estados Unidos el 25 de junio de 1943 y comercializado por Schering bajo la marca Estinyl . [14] La FDA retiró la aprobación de Estinyl a partir del 4 de junio de 2004 a petición de Schering , que había dejado de comercializarlo. [140]
EE nunca se introdujo para su uso por inyección intramuscular . [141]
EE se utilizó por primera vez en los AOC, como alternativa al mestranol , en 1964, y poco después reemplazó al mestranol en los AOC. [15]
Los primeros AOC contenían de 40 a 100 μg / día de EE y de 50 a 150 μg / día de mestranol. [142] [143]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Ethinylestradiol es el nombre genérico en inglés del medicamento y su INN , USAN , BAN y JAN . [144] [1] [145] [134] También se ha deletreado como etinilestradiol , etinilestradiol , y etinilestradiol (todos tienen la misma pronunciación), y el último era antes su BAN pero finalmente fue cambiado. [144] [1] [134] Además, a menudo se incluye un espacio en el nombre de EE de modo que se escriba como etinilestradiol (así como variaciones del mismo), y este es su nombre de USP . [144] [134] El nombre genérico de EE en francés y su DCF es étinilestradiol , en español es etinilestradiol , en italiano y su DCIT es etinilestradiolo , y en latín es ethinylestradiolum . [144] [134]
El nombre del fármaco a menudo se abrevia como EE o EE2 en la literatura médica .
Nombres de marca
EE se ha comercializado como un fármaco oral independiente con los nombres comerciales Esteed , Estinyl , Feminone , Lynoral , Menolyn , Novestrol , Palonyl , Spanestrin y Ylestrol, entre otros, aunque la mayoría o todas estas formulaciones ahora están descontinuadas. [146] [147] [134] Se comercializa con un gran número de marcas en todo el mundo en combinación con progestinas para su uso como anticonceptivo oral. [144] Además, EE se comercializa en EE. UU. En combinación con norelgestromina con las marcas Ortho Evra y Xulane como parche anticonceptivo , en combinación con etonogestrel con la marca NuvaRing como anillo vaginal anticonceptivo y en combinación con acetato de noretisterona. bajo la marca FemHRT en terapia de reemplazo hormonal oral para el tratamiento de los síntomas de la menopausia. [12]
Disponibilidad
EE se comercializa ampliamente en todo el mundo. [144] [134] Se comercializa exclusiva o casi exclusivamente en combinación con progestágenos. [144]
Referencias
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No hay duda de que la conversión del endometrio con inyecciones de preparaciones de hormonas estrogénicas tanto sintéticas como nativas tiene éxito, pero la opinión de si las preparaciones nativas administradas por vía oral pueden producir una proliferación mucosa cambia con diferentes autores. PEDERSEN-BJERGAARD (1939) pudo demostrar que el 90% de la foliculina captada en la sangre de la vena portae se inactiva en el hígado. Ni KAUFMANN (1933, 1935), RAUSCHER (1939, 1942) ni HERRNBERGER (1941) lograron que el endometrio de castración proliferara utilizando grandes dosis de preparaciones de estrona o estradiol administradas por vía oral. NEUSTAEDTER (1939), LAUTERWEIN (1940) y FERIN (1941) informan de otros resultados; lograron convertir un endometrio de castración atrófica en una mucosa de proliferación inequívoca con 120-300 de estradiol o con 380 de estrona.
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