El receptor de la hormona estimulante del folículo o receptor de FSH ( FSHR ) es un receptor transmembrana que interactúa con la hormona estimulante del folículo (FSH) y representa un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Su activación es necesaria para el funcionamiento hormonal de la FSH. Las FSHR se encuentran en el ovario , los testículos y el útero .
FSHR | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FSHR , FSHR1, FSHRO, LGR1, ODG1, hormona folículo estimulante receptor | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 136435 MGI : 95583 HomoloGene : 117 GeneCards : FSHR | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 48,96 - 49,15 Mb | Crónicas 17: 88,98 - 89,2 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Gen FSHR
El gen de la FSHR se encuentra en el cromosoma 2 p21 en humanos. La secuencia de genes de la FSHR consta de aproximadamente 2080 nucleótidos . [5]
Estructura del receptor
La FSHR consta de 695 aminoácidos y tiene una masa molecular de aproximadamente 76 kDa. [5] Al igual que otros GPCR, el receptor de FSH posee siete dominios que atraviesan la membrana o hélices transmembrana .
- El dominio extracelular del receptor contiene 11 repeticiones ricas en leucina y está glicosilado . Tiene dos subdominios, un subdominio de unión a hormonas seguido de un subdominio de especificidad de señal. [6] El subdominio de unión a hormonas es responsable de la unión de hormonas de alta afinidad, y el subdominio de especificidad de señal, que contiene una tirosina sulfatada en la posición 335 (sTyr) en un bucle de bisagra, es necesario para la actividad hormonal. [7]
- El dominio transmembrana contiene dos residuos de cisteína altamente conservados que forman enlaces disulfuro para estabilizar la estructura del receptor. Un motivo triplete Asp-Arg-Tyr altamente conservado está presente en los miembros de la familia GPCR en general y puede ser de importancia para transmitir la señal. En FSHR y sus otros miembros receptores de hormonas glicoproteicas estrechamente relacionados (LHR y TSHR ), este motivo triplete conservado es una secuencia de variación Glu-Arg-Trp. [8]
- El dominio C-terminal es intracelular y breve, rico en residuos de serina y treonina para una posible fosforilación .
Unión de ligandos y transducción de señales
Tras la unión inicial a la región LRR de FSHR, FSH reforma su conformación para formar un nuevo bolsillo. FSHR luego inserta su sulfotirosina del bucle de bisagra en los bolsillos y activa el dominio transmembrana de 7 hélices. [6] Este evento conduce a una transducción de la señal que activa la proteína G que está unida al receptor internamente. Con la FSH unida, el receptor cambia de conformación y, por tanto, activa mecánicamente la proteína G, que se desprende del receptor y activa el sistema cAMP .
Se cree que existe una molécula receptora en un equilibrio conformacional entre los estados activo e inactivo. La unión de FSH al receptor cambia el equilibrio entre receptores activos e inactivos. FSH y agonistas de FSH cambian el equilibrio a favor de estados activos; Los antagonistas de la FSH cambian el equilibrio a favor de estados inactivos. Para que una célula responda a la FSH, solo es necesario activar un pequeño porcentaje (~ 1%) de los sitios receptores. [ cita requerida ]
Fosforilación por proteína quinasas dependientes de AMPc
Las proteínas quinasas dependientes de AMP cíclico ( proteína quinasa A ) son activadas por la cadena de señal proveniente de la proteína G (que fue activada por el receptor de FSH) a través de la adenilato ciclasa y el AMP cíclico (cAMP).
Estas proteína quinasas están presentes como tetrámeros con dos unidades reguladoras y dos unidades catalíticas. Tras la unión del AMPc a las unidades reguladoras, las unidades catalíticas se liberan e inician la fosforilación de proteínas, lo que lleva a la acción fisiológica. Los dímeros reguladores de AMP cíclico son degradados por la fosfodiesterasa y liberan 5'AMP. El ADN del núcleo celular se une a proteínas fosforiladas a través del elemento de respuesta de AMP cíclico (CRE), lo que da como resultado la activación de genes . [5]
La señal se amplifica por la participación de cAMP y la fosforilación resultante. El proceso es modificado por prostaglandinas . Otros reguladores celulares en los que participan son la concentración de calcio intracelular modificada por fosfolipasa , ácido nítrico y otros factores de crecimiento.
El receptor de FSH también puede activar las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK). [9] En un mecanismo de retroalimentación , estas quinasas activadas fosforilan el receptor. Cuanto más tiempo permanece activo el receptor, más quinasas se activan y más receptores se fosforilan. [ cita requerida ]
Acción
En el ovario, el receptor de FSH es necesario para el desarrollo folicular y se expresa en las células de la granulosa . [5]
En el macho, se ha identificado el receptor de FSH en las células de Sertoli que son fundamentales para la espermatogénesis . [10]
La FSHR se expresa durante la fase lútea en el endometrio secretor del útero. [11]
El receptor de FSH se expresa selectivamente en la superficie de los vasos sanguíneos de una amplia gama de tumores cancerígenos. [12]
Regulación del receptor
Regulación al alza
La regulación al alza se refiere al aumento en el número de sitios receptores en la membrana. El estrógeno regula al alza los sitios receptores de FSH. A su vez, la FSH estimula las células de la granulosa para que produzcan estrógenos . Esta actividad sinérgica de los estrógenos y la FSH permite el crecimiento y desarrollo del folículo en el ovario.
Desensibilización
La FSH se insensibiliza cuando se expone a la FSH durante algún tiempo. Una reacción clave de esta regulación negativa es la fosforilación del dominio receptor intracelular (o citoplasmático ) por las proteínas quinasas . Este proceso desacopla la proteína Gs de la FSHR. Otra forma de desensibilizar es desacoplar las unidades reguladoras y catalíticas del sistema cAMP.
Regulación a la baja
La regulación a la baja se refiere a la disminución en el número de sitios receptores. Esto se puede lograr metabolizando los sitios FSHR unidos. El complejo de receptor de FSH unido se lleva por migración lateral a un "pozo recubierto", donde tales unidades se concentran y luego se estabilizan mediante una estructura de clatrinas . Un hoyo recubierto pellizcado es internalizado y degradado por lisosomas . Las proteínas se pueden metabolizar o el receptor se puede reciclar. El uso de agonistas de acción prolongada regulará negativamente la población de receptores.
Moduladores
Los anticuerpos contra FSHR pueden interferir con la actividad de FSHR.
Anomalías de la FSH
Algunas pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica pueden tener mutaciones en el gen de la FSHR, lo que las hace más sensibles a la estimulación con gonadotropinas. [13]
Las mujeres con disgenesia gonadal 46 XX experimentan amenorrea primaria con hipogonadismo hipergonadotrópico . Hay formas de disgenesia gonadal 46 xx en las que se han informado anomalías en el receptor de FSH y se cree que son la causa del hipogonadismo. [14]
El polimorfismo puede afectar a las poblaciones de receptores de FSH y dar lugar a respuestas más deficientes en mujeres infértiles que reciben medicación de FSH para FIV . [15]
El corte y empalme alternativo del gen FSHR puede estar implicado en la subfertilidad en los hombres [16]
Ligandos
La hormona estimulante del folículo (FSH) es un agonista de la FSHR.
Se han desarrollado moduladores alostéricos positivos de moléculas pequeñas de la FSHR. [17]
Historia
Alfred G. Gilman y Martin Rodbell recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología 1994 por el descubrimiento del Sistema de Proteína G.
Ver también
- Receptor de hormona luteinizante / coriogonadotropina
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
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- SSFA-GPHR: análisis de la función de la estructura de la secuencia de los receptores de hormonas glicoproteicas
- GRIS: Sistema de información del receptor de hormonas glicoproteicas