La progeria es un tipo específico de síndrome progeroide , también conocido como síndrome de Hutchinson-Gilford . Los síndromes progeroides son un grupo de enfermedades con envejecimiento prematuro. Los pacientes que nacen con progeria suelen vivir desde mediados de la adolescencia hasta principios de los veinte. [6] [7]
Progeria | |
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Otros nombres | Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), [1] [2] síndrome de progeria, [2] síndrome de Joseph |
Una niña con progeria (izquierda). Un núcleo de células sanas (derecha, arriba) y un núcleo de células progericas (derecha, abajo). | |
Pronunciación | |
Especialidad | Genética Médica |
Síntomas | Retraso del crecimiento, estatura baja, rostro pequeño, caída del cabello |
Complicaciones | Enfermedad cardíaca , accidente cerebrovascular , dislocaciones de cadera [5] |
Inicio habitual | 9-24 meses [5] |
Causas | Genético [5] |
Método de diagnóstico | Según los síntomas, las pruebas genéticas [5] |
Diagnóstico diferencial | El síndrome Hallermann-Streiff , síndrome de Gottron , síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch [5] |
Tratamiento | Mayormente sintomático [5] |
Medicamento | Lonafarnib [5] |
Pronóstico | La edad promedio de muerte es de 13 años [5] |
Frecuencia | Raras: 1 en 18 millones [5] |
Las complicaciones cardiovasculares graves generalmente se desarrollan en la pubertad y provocan la muerte.
Signos y síntomas
Los niños con progeria suelen desarrollar los primeros síntomas durante los primeros meses de vida. Los primeros síntomas pueden incluir retraso del crecimiento y una afección cutánea localizada similar a la esclerodermia . A medida que un niño pasa de la infancia, aparecen afecciones adicionales, por lo general alrededor de los 18-24 meses. El crecimiento limitado, la alopecia de todo el cuerpo (caída del cabello) y una apariencia distintiva (una cara pequeña con una mandíbula hundida poco profunda y una nariz apretada) son todas características de la progeria. [5] Los signos y síntomas de esta enfermedad progresiva tienden a ser más marcados a medida que el niño envejece. Más tarde, la afección causa arrugas en la piel, insuficiencia renal, pérdida de la vista, aterosclerosis y otros problemas cardiovasculares . [8] La esclerodermia, un endurecimiento y endurecimiento de la piel del tronco y las extremidades del cuerpo, es frecuente. Las personas diagnosticadas con este trastorno suelen tener cuerpos pequeños y frágiles, como los de los adultos mayores. La cabeza suele ser grande para el cuerpo, con una cara estrecha y arrugada y una nariz en forma de pico. Se notan las venas prominentes del cuero cabelludo (que se hacen más obvias por la alopecia), así como los ojos prominentes. La degeneración musculoesquelética causa pérdida de grasa corporal y músculo, rigidez de las articulaciones, dislocaciones de la cadera y otros síntomas generalmente ausentes en la población no anciana. Los individuos suelen conservar el desarrollo mental y motor típico. [ cita requerida ]
Causa
El síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno genético autosómico dominante extremadamente raro en el que los síntomas que se asemejan a aspectos del envejecimiento se manifiestan a una edad muy temprana. [9] Su aparición suele ser el resultado de una mutación esporádica de la línea germinal ; aunque el HGPS es genéticamente dominante, las víctimas prácticamente nunca viven lo suficiente para tener hijos, lo que les impide transmitir el trastorno de manera hereditaria . [10]
El HPGS es causado por mutaciones que debilitan la estructura del núcleo celular, dificultando la división celular normal. La histona marca H4K20me3 está implicado y causada por de novo mutaciones que se producen en un gen que codifica la lamina A . La lamina A se fabrica pero no se procesa correctamente. Este procesamiento deficiente crea una morfología nuclear anormal y una heterocromatina desorganizada . Los pacientes tampoco tienen la reparación adecuada del ADN y también tienen una mayor inestabilidad genómica. [11]
En condiciones normales, el gen LMNA codifica una proteína estructural llamada prelamina A, que se somete a una serie de pasos de procesamiento antes de alcanzar su forma final, llamada lamina A. [12] La prelamina A contiene un "CAAX" donde C es una cisteína, A un aminoácido alifático, y X cualquier aminoácido. Este motivo en el extremo carboxilo de las proteínas desencadena tres modificaciones enzimáticas secuenciales. Primero, la proteína farnesiltransferasa cataliza la adición de un resto farnesilo a la cisteína. En segundo lugar, una endoproteasa que reconoce la proteína farnesilada cataliza la escisión del enlace peptídico entre la cisteína y -aaX. En el tercer paso, la isoprenilcisteína carboxil metiltransferasa cataliza la metilación de la farnesil cisteína carboxilo terminal. La proteína farnesilada y metilada se transporta a través de un poro nuclear al interior del núcleo . Una vez en el núcleo, la proteína es escindida por una proteasa llamada metalopeptidasa de zinc STE24 ( ZMPSTE24 ), que elimina los últimos 15 aminoácidos, que incluye la cisteína farnesilada. Después de la escisión por la proteasa, A prelamin se conoce como la lamina A . En la mayoría de las células de mamíferos, la lámina A, junto con la lámina B1, la lámina B2 y la lámina C, forman la lámina nuclear , que proporciona forma y estabilidad a la envoltura nuclear interna. [ cita requerida ] Antes de finales del siglo XX, la investigación sobre la progeria arrojó muy poca información sobre el síndrome. En 2003, se descubrió que la causa de la progeria era una mutación puntual en la posición 1824 del gen LMNA , que reemplaza una citosina con timina. [13] Esta mutación crea un sitio de empalme críptico de 5 ' dentro del exón 11, lo que resulta en una transcripción de ARNm más corta de lo normal. Cuando este ARNm más corto se traduce en proteína, produce una variante anormal de la proteína prelamina A, denominada progerina . El grupo farnesilo de la progerina no se puede eliminar porque el sitio de escisión de ZMPSTE24 carece de progerina, por lo que la proteína anormal está unida permanentemente al borde nuclear. Un resultado es que la lámina nuclear no proporciona a la envoltura nuclear suficiente soporte estructural, lo que hace que adopte una forma anormal. [14] Dado que el soporte que normalmente proporciona la lámina nuclear es necesario para la organización de la cromatina durante la mitosis , el debilitamiento de la lámina nuclear limita la capacidad de la célula para dividirse. [15] Sin embargo, es poco probable que la división celular defectuosa sea el principal defecto que conduce a la progeria, particularmente porque los niños se desarrollan normalmente sin ningún signo de enfermedad hasta aproximadamente el año de edad. Las variantes de la prelamina A farnesilada también conducen a una reparación defectuosa del ADN, que puede desempeñar un papel en el desarrollo de la progeria. [16] La expresión de progerina también conduce a defectos en el establecimiento de la polaridad de las células de fibroblastos, que también se observa en el envejecimiento fisiológico. [17]
Hasta la fecha se conocen más de 1.400 SNP en el gen LMNA . [18] Pueden manifestarse como cambios en el ARNm, empalme o secuencia de aminoácidos de proteínas (p. Ej., Arg471Cys, [19] Arg482Gln, [20] Arg527Leu, [21] Arg527Cys, [22] Ala529Val [23] ).
La progerina también puede desempeñar un papel en el envejecimiento humano normal , ya que su producción se activa en las células senescentes típicas . [15]
A diferencia de otras " enfermedades del envejecimiento acelerado " (como el síndrome de Werner , el síndrome de Cockayne o el xeroderma pigmentoso ), es posible que la progeria no sea causada directamente por una reparación defectuosa del ADN . Cada una de estas enfermedades causa cambios en algunos aspectos específicos del envejecimiento, pero nunca en todos los aspectos a la vez, por lo que a menudo se les llama "progerias segmentarias". [24]
Un informe de 2003 en Nature [25] dijo que la progeria puede ser un rasgo dominante de novo . Se desarrolla durante la división celular en un cigoto recién concebido o en los gametos de uno de los padres. Es causada por mutaciones en el LMNA ( lamina A proteína ) del gen en el cromosoma 1 ; la forma mutada de lamin A se conoce comúnmente como progerina. Una de las autoras, Leslie Gordon, era una médica que no sabía nada sobre la progeria hasta que su propio hijo, Sam , fue diagnosticado a los 22 meses. Gordon y su esposo, el pediatra Scott Berns, fundaron la Progeria Research Foundation. [26]
Lámina A
Lamin A es un componente principal de un andamio de proteínas en el borde interno del núcleo llamado lámina nuclear que ayuda a organizar procesos nucleares como la síntesis de ARN y ADN . [ cita requerida ]
La prelamina A contiene una caja CAAX en el extremo C de la proteína (donde C es una cisteína y A es cualquier aminoácido alifático ). Esto asegura que la cisteína esté farnesilada y permite que la prelamina A se una a las membranas , específicamente a la membrana nuclear. Una vez que la prelamina A se ha localizado en la membrana nuclear de la célula, los aminoácidos C-terminales, incluida la cisteína farnesilada, se escinden mediante una proteasa específica. La proteína resultante, ahora lamina A, ya no está unida a la membrana y realiza funciones dentro del núcleo. [ cita requerida ]
En HGPS, el sitio de reconocimiento que requiere la enzima para la escisión de prelamina A a lamina A está mutado. La lamina A no se puede producir y la prelamina A se acumula en la membrana nuclear, lo que provoca una ampolla nuclear característica . [27] Esto da como resultado los síntomas de progeria, aunque se desconoce la relación entre el núcleo deformado y los síntomas.
Un estudio que comparó las células de pacientes con HGPS con las células de la piel de sujetos humanos normales jóvenes y ancianos encontró defectos similares en el HGPS y las células de edad avanzada, incluida la regulación a la baja de ciertas proteínas nucleares, aumento del daño del ADN y desmetilación de histonas , lo que conduce a una reducción de la heterocromatina. . [28] Los nematodos a lo largo de su vida muestran cambios progresivos de lamin comparables a HGPS en todas las células, excepto en las neuronas y los gametos . [29] Estos estudios sugieren que los defectos de la lamina A están asociados con el envejecimiento normal . [28] [30]
Diagnóstico
Se producen cambios en la piel, crecimiento anormal y pérdida de cabello. Estos síntomas normalmente comienzan a aparecer al año de edad. Una prueba genética para las mutaciones de LMNA puede confirmar el diagnóstico de progeria. [31] [32] Antes de la llegada de la prueba genética, los diagnósticos erróneos eran comunes. [32]
Tratamiento
En noviembre de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de EE . UU. Aprobó lonafarnib , que ayuda a prevenir la acumulación de progerina defectuosa y proteínas similares. [33] Un ensayo clínico en 2018 apunta a tasas de mortalidad significativamente más bajas ~ tratamiento con lonafarnib solo en comparación con ningún tratamiento (3,7% frente a 33,3%) ~ en una mediana de tiempo de seguimiento posterior al ensayo de 2,2 años. [34] El medicamento, dado el estado de medicamento huérfano y el vale de revisión de prioridad de enfermedad pediátrica, se toma dos veces al día en forma de cápsulas y puede costar $ 650,000 por año, lo que lo hace prohibitivo para algunas familias. No está claro cómo lo cubrirá el seguro médico en los Estados Unidos. Los efectos secundarios comunes del medicamento incluyen "náuseas, vómitos, diarrea, infecciones, disminución del apetito y fatiga". [10]
Otras opciones de tratamiento se han centrado en reducir las complicaciones (como las enfermedades cardiovasculares ) con la cirugía de revascularización coronaria y la aspirina en dosis bajas . [35]
Se ha intentado el tratamiento con hormona del crecimiento . [36] También se ha intentado el uso de morfolinos en ratones y cultivos celulares para reducir la producción de progerina. Se utilizaron oligonucleótidos morfolino antisentido dirigidos específicamente contra la unión mutada exón 11-exón 12 en los pre-ARNm mutados. [37]
Se ha propuesto un tipo de fármaco contra el cáncer, los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI), pero su uso se ha limitado principalmente a modelos animales . [38] En mayo de 2007 comenzó un ensayo clínico de fase II con el FTI lonafarnib . [39] En estudios sobre las células, otro fármaco contra el cáncer, la rapamicina , provocó la eliminación de la progerina de la membrana nuclear mediante autofagia . [14] [40] Se ha demostrado que la pravastatina y el zoledronato son fármacos eficaces cuando se trata del bloqueo de la producción del grupo farnesilo. [ cita requerida ]
Los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) son medicamentos que inhiben la actividad de una enzima necesaria para establecer un vínculo entre las proteínas progerina y los grupos farnesilo. Este vínculo genera la unión permanente de la progerina al borde nuclear. En la progeria, el daño celular puede ocurrir porque se produce esa unión y el núcleo no está en un estado normal. Lonafarnib es un FTI, lo que significa que puede evitar este vínculo, por lo que la progerina no puede permanecer adherida al borde del núcleo y ahora tiene un estado más normal. [ cita requerida ]
Los estudios de sirolimus , un inhibidor de mTOR , demuestran que puede minimizar los efectos fenotípicos de los fibroblastos de progeria. Otras consecuencias observadas de su uso son la abolición de las ampollas nucleares , la degradación de la progerina en las células afectadas y la reducción de la formación de agregados de progerina insolubles. Estos resultados se han observado solo in vitro y no son los resultados de ningún ensayo clínico, aunque se cree que el tratamiento podría beneficiar a los pacientes con HGPS. [14]
Pronóstico
Como no existe una cura conocida, pocas personas con progeria superan los 13 años de edad. [41] Al menos el 90 por ciento de los pacientes mueren por complicaciones de la aterosclerosis, como un ataque cardíaco o un derrame cerebral. [42]
El desarrollo mental no se ve afectado negativamente; de hecho, la inteligencia tiende a ser media o superior a la media. [43] Con respecto a las características del envejecimiento que parece manifestar la progeria, el desarrollo de síntomas es comparable al envejecimiento a un ritmo de ocho a diez veces más rápido de lo normal. Con respecto a las características del envejecimiento que la progeria no presenta, los pacientes no muestran neurodegeneración ni predisposición al cáncer . Tampoco desarrollan afecciones que se asocian comúnmente con el envejecimiento, como cataratas (causadas por la exposición a los rayos UV) y osteoartritis . [31]
Aunque es posible que no existan tratamientos exitosos para la progeria en sí, existen tratamientos para los problemas que causa, como los problemas artríticos, respiratorios y cardiovasculares. Las víctimas de progeria tienen un desarrollo reproductivo normal y se conocen casos de mujeres con progeria que dieron a luz hijos sanos. [44]
Epidemiología
Un estudio de los Países Bajos ha demostrado una incidencia de 1 de cada 20 millones de nacimientos. [45] Según la Progeria Research Foundation, a septiembre de 2020, hay 179 casos conocidos en el mundo, en 53 países; 18 de los casos fueron identificados en los Estados Unidos. [46] [10] Se han informado cientos de casos en la historia médica desde 1886. [47] [48] [49] Sin embargo, la Progeria Research Foundation cree que puede haber hasta 150 casos no diagnosticados en todo el mundo. [50]
Solo ha habido dos casos en los que se sabía que una persona sana portaba la mutación LMNA que causa la progeria. [51] Una familia de la India tuvo cinco hijos con progeria. [52]
Investigar
Modelo de ratón
Existe un modelo de ratón de progeria, aunque en el ratón, la prelamina A de LMNA no está mutada. En cambio, falta ZMPSTE24 , la proteasa específica que se requiere para eliminar el extremo C de la prelamina A. Ambos casos dan como resultado la acumulación de prelamina A farnesilada en la membrana nuclear y en la característica ampolla nuclear de LMNA.
Reparación de ADN
La reparación de las roturas de la doble hebra del ADN puede ocurrir mediante dos procesos, unión de extremos no homólogos (NHEJ) o recombinación homóloga (HR). Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen funciones clave en NHEJ y HR. [53] Las células de ratón deficientes para la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño al ADN y aberraciones cromosómicas y tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. [16] En la progeria, la incapacidad para reparar adecuadamente los daños en el ADN debido a una lámina de tipo A defectuosa puede causar aspectos de envejecimiento prematuro [54] (ver también la teoría del envejecimiento del daño al ADN ).
Análisis del reloj epigenético de HGPS humano
Las muestras de fibroblastos de niños con síndrome de progeria exhiben efectos de envejecimiento epigenético acelerado según el reloj epigenético para muestras de piel y sangre. [55]
Historia
La progeria fue descrita por primera vez en 1886 por Jonathan Hutchinson . [56] También fue descrito de forma independiente en 1897 por Hastings Gilford . [57] La afección se denominó posteriormente síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Los científicos están interesados en la progeria en parte porque podría revelar pistas sobre el proceso normal de envejecimiento. [58] [51] [59]
Etimología
La palabra progeria proviene de las palabras griegas "pro" ( πρό ), que significa "antes" o "prematuro", y "gēras" ( γῆρας ), que significa "vejez". [60]
sociedad y Cultura
Casos notables
En 1987, Mickey Hays , de quince años , que tenía progeria, apareció junto con Jack Elam en el documental I Am Not a Freak . [61] Elam y Hays se conocieron durante el rodaje de la película de 1986 The Aurora Encounter , [62] en la que Hays fue elegido como un extraterrestre. La amistad que se desarrolló duró hasta que Hays murió en 1992, en su vigésimo cumpleaños. Elam dijo: "Sabes que he conocido a mucha gente, pero nunca he conocido a nadie que se me acerque como Mickey".
El libro de Harold Kushner de 1978, Cuando le suceden cosas malas a la gente buena , que explora a Dios y el problema del mal , fue escrito en respuesta a la muerte de su hijo de 14 años debido a la progeria.
Margaret Casey , una víctima de progeria de 29 años que se creía que era la sobreviviente de mayor edad de la enfermedad del envejecimiento prematuro, murió el domingo 26 de mayo de 1985. Casey, una artista independiente, fue admitida en el Hospital Yale-New Haven el sábado. La noche del 25 de mayo con problemas respiratorios, lo que provocó su muerte. [63]
Sam Berns era un activista estadounidense con la enfermedad. Fue el tema del documental de HBO La vida según Sam . Berns también dio una charla TEDx titulada Mi filosofía para una vida feliz el 13 de diciembre de 2013. [64]
Hayley Okines era una paciente de progeria inglesa que difundió la conciencia sobre la enfermedad. [sesenta y cinco]
Rania fue una víctima de la progeria francesa que murió el 16 de octubre de 2020, a la edad de 16 años. Fue una popular creadora en las plataformas de redes sociales TikTok , Instagram y YouTube con 871.000 seguidores en TikTok, 700.000 en Instagram y 320.000 en YouTube. [66]
Leon Botha , el pintor y DJ sudafricano conocido, entre otras cosas, por su trabajo con el dúo de hip-hop Die Antwoord , vivía con progeria. [67]
Se cree que Tiffany Wedekind de Columbus, Ohio, es la superviviente de progeria más antigua a los 43 años en 2020. [68]
Alexandra Peraut es una niña catalana con progeria, ha inspirado el libro Una nena entre vint milions (Una niña entre 20 millones), un libro infantil para explicar la progeria a los jóvenes. [69]
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