Los inhibidores de la farnesiltransferasa ( FTI ) son una clase de medicamentos contra el cáncer experimentales que se dirigen a la proteína farnesiltransferasa con el efecto posterior de prevenir el funcionamiento adecuado de la Ras (proteína) , que normalmente es anormalmente activa en el cáncer.
Fondo
Los estudios han sugerido que la interferencia con ciertos procesos de modificación postraduccional parece tener una selectividad bastante alta para dirigirse a las células que muestran fenotipos tumorales , aunque la razón de esto es motivo de controversia.
Después de la traducción, Ras pasa por cuatro pasos de modificación: isoprenilación , proteólisis , metilación y palmitoilación . Isoprenilación implica la enzima farnesiltransferasa (FTasa) la transferencia de un farnesil grupo de pirofosfato de farnesilo (FPP) a la proteína pre-Ras. Además, una enzima relacionada geranilgeraniltransferasa I (GGTasa I) tiene la capacidad de transferir un grupo geranilgeranilo a K y N-Ras (las implicaciones de esto se discuten a continuación). Farnesyl es necesario para unir Ras a la membrana celular. Sin unión a la membrana celular, Ras no puede transferir señales de los receptores de membrana. [1]
Desarrollo
Después de un programa de cribado de alto rendimiento de una clase de fármacos dirigidos al primer paso, se desarrollaron los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI). [1] Una FTI encontrada en la evaluación fue el ácido clavárico , un hongo aislado. Se encontró que varias moléculas tenían actividad FTI. Se descubrió que algunos compuestos anteriores tenían efectos secundarios importantes y se interrumpió su desarrollo. Los otros han entrado en ensayos clínicos para diferentes tipos de cáncer. SCH66336 (Lonafarnib) fue el primero en hacerlo, seguido de R115777 (Zarnestra, Tipifarnib). [2]
Desafortunadamente, el "potencial temprano [de las FTI] predicho no se ha realizado". [3] Las propiedades antitumorales de las FTI se atribuyeron a su acción sobre el procesamiento de Ras; sin embargo, esta suposición ahora ha sido cuestionada. De los tres miembros (H, N y K) de la familia Ras, K-Ras es la forma que se encuentra mutada con mayor frecuencia en el cáncer. Como se señaló anteriormente, además de la modificación por FFTasa, una ruta alternativa a la creación de Ras biológicamente activo es a través de la modificación de GGTasa. Cuando FFTasa es bloqueada por inhibidores de FFTasa, esta vía entra en funcionamiento; tanto K como N-Ras pueden activarse a través de este mecanismo. En reconocimiento de esto, se intentó una administración conjunta de FTI y GTI, sin embargo, esto resultó en una alta toxicidad. De hecho, se piensa que la falta de toxicidad por FTI puede deberse a una falla en la inhibición total de Ras: FTI en realidad se dirigen a las células normales, pero la vía alternativa permite que estas células sobrevivan (Downward J, 2003).
Explicando el éxito
Se ha sugerido que los éxitos preclínicos que muestran que muchas líneas celulares transformadas N- o K-Ras (e incluso líneas celulares tumorales que no albergan mutaciones Ras) son sensibles a los inhibidores de FTasa debido a la inhibición de la farnesilación de varias otras proteínas. [1] Por lo tanto, se espera que las FTI, aunque no sean específicas de Ras, todavía tengan potencial para la terapia del cáncer.
Investigación para usos alternativos
Enfermedad de Alzheimer
LNK-754 inhibe la actividad de una proteína llamada farnesil-transferasa (FT). Esta clase de moléculas se denominan FTI (o inhibidores de la farnesiltransferasa). Al igual que con los inhibidores de mTOR, muchas empresas los desarrollaron para tratar cánceres, en los que no tuvieron éxito. El mecanismo por el cual funcionan las FTI es mediante la inhibición de esta enzima, que agrega una molécula de ácido graso a las proteínas (como el oncogén, o ras, que genera cáncer). En una célula pueden existir muchas proteínas en varios lugares, y la adición de un grupo farnesilo se dirige a las proteínas de la membrana plasmática. Cuando ras llega a la membrana plasmática, se activa y conduce a la formación de tumores si no se detiene este proceso. Se pensó que al inhibir la FT, ras no se activará, evitando así el crecimiento del cáncer. El problema era que ras también puede modificarse por otros mecanismos y, por tanto, las FTI no eran suficientes para inhibir el crecimiento maligno inducido por la señalización de ras.
La mayoría de las FTI también tienen efectos secundarios (ya que también afectan indirectamente a mTOR) y es probable que su desarrollo para la EH no tenga éxito. Sin embargo, el hallazgo notable es que Link Medicine ha desarrollado un FTI que NO afecta la señalización de mTOR. Esta es una molécula nueva e importante, y podría tener una mayor probabilidad de ser utilizada para enfermedades crónicas a largo plazo como la EH.
Sin embargo, como ocurre con cualquier enfoque nuevo, es demasiado pronto para ver si será seguro en ensayos más largos y eficaz en personas. Pero hay mucho espacio para la esperanza, ya que esto representa un mecanismo completamente nuevo para evaluar en las personas. Si los mecanismos de autofagia en los seres humanos son similares a los de los ratones, entonces hay muchas razones para el optimismo. Esperemos que Link Medicine siga teniendo éxito, para que sea seguro y la molécula de plomo progrese hasta la etapa de ser probada en sujetos con EH. [4]
Parásitos protozoarios
Las FTI también se pueden utilizar para inhibir la farnesilación en parásitos [5] como Trypanosoma brucei ( enfermedad del sueño africana ) y Plasmodium falciparum ( malaria ). Estos parásitos parecen ser más vulnerables a la inhibición de la farnesiltransferasa que los humanos, a pesar de que los fármacos probados se dirigen selectivamente a la FTasa humana. En algunos casos, la razón de esto puede ser que los parásitos carecen de geranil geranil I . Esta vulnerabilidad puede allanar el camino para el desarrollo de fármacos antiparasitarios basados en FTI, selectivos y de baja toxicidad, que se "superponen" al desarrollo de FTI para la investigación del cáncer.
Uso en progeria
Se han publicado estudios que indican que los inhibidores de la farnesiltransferasa como lonafarnib, un derivado tricíclico sintético de la carboxamida con propiedades antineoplásicas, pueden revertir la inestabilidad de la estructura nuclear debido a la mutación genética del gen LMNA . El fármaco se ha utilizado para tratar a niños que padecen el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford . [6] Los resultados del primer ensayo clínico de fármacos para niños con progeria demostraron la eficacia de un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI). [7]
Lista de inhibidores de la farnesiltransferasa
Nombre | Código | Descripción | número CAS |
---|---|---|---|
Ácido chaetomélico A | sc-221420 | El ácido chaetomélico A es un potente inhibidor de la farnesiltransferasa en ensayos enzimáticos aislados (IC50 = 55 nM) pero es inactivo en células completas. | 148796-51-4 |
Ácido clavárico | |||
Inhibidor de FPT I | sc-221625 | El inhibidor I de FPT es un inhibidor potente y altamente selectivo de la farnesiltransferasa. El inhibidor I de FPT exhibe inhibición de GGTasa I y II a concentraciones mucho más altas. | |
Inhibidor II de FPT | sc-221626 | El inhibidor II de FPT es un potente inhibidor selectivo de la farnesiltransferasa y la farnesilación de Ras en células completas. | |
Inhibidor III de FPT | sc-221627 | El inhibidor III de FPT es un inhibidor de la farnesiltransferasa permeable a las células y evita el procesamiento de Ras en las células. | |
Inhibidor de FTase I | sc-221632 | El inhibidor de FTasa I es un potente inhibidor peptidomimético selectivo, permeable a las células, de la farnesiltransferasa (FTasa). | 149759-96-6 |
Inhibidor de FTase II | sc-221633 | El inhibidor de FTasa II es un potente inhibidor de la farnesiltransferasa que se ha demostrado que previene la actividad de Ras. | 156707-43-6 |
Sal de trifluoroacetato de FTI-276 | sc-215057 | Un peptidomimético RasCAAX muy potente que antagoniza la señalización oncogénica de H y K-Ras. Este compuesto inhibe la farnesiltransferasa (Ftasa) in vitro con una CI50 de 500 pM. Utilizado como agente anticancerígeno. | 170006-72-1 (sin sal) |
Sal de trifluoroacetato de FTI-277 | sc-215058 | La sal de trifluoroacetato de FTI-277 es un inhibidor de la farnesiltransferasa que muestra actividad antagonista hacia la señalización oncogénica de H- y K-Ras. | 170006-73-2 (base libre) |
GGTI-297 | sc-221672 | GGTI-297 es un inhibidor peptidomimético selectivo, permeable a las células y potente de la GGTasa I en comparación con la farnesiltransferasa (FTasa). | |
L-744,832 Dihidrocloruro | sc-221800 | El diclorhidrato de L-744,832 es un inhibidor de la farnesiltransferasa Ras y de la quinasa p70 S6. Se ha demostrado que el diclorhidrato de L-744,832 induce la regresión del tumor y la apoptosis. | 1177806-11-9 (ácido libre) |
Lonafarnib | SCH66336 | 193275-84-2 | |
Manumicina A | sc-200857 | La manumicina A es un antibiótico generado por Streptomyces parvulus que actúa como un inhibidor selectivo y vigoroso de Ras farnesiltransferasa e IKKβ. | 52665-74-4 |
Tipifarnib | sc-364637 | Se ha demostrado que tipifarnib inhibe la farnesiltransferasa y, por tanto, el péptido kappa B-Ras. También se ha demostrado que tipifarnib aumenta la apoptosis en ciertas líneas celulares cancerosas. | 192185-72-1 |
Gingerol | Se ha demostrado que el gingerol activa SERCA (SR Ca 2+ -ATPasa cardíaca y esquelética ) con características inductoras de apoptosis, antiinflamatorias y antioxidantes. | 23513-14-6 | |
Gliotoxina | sc-201299 | La gliotoxina es un metabolito epipolythiodioxopiperazine tóxico que ha demostrado ser una micotoxina inmunosupresora. Muestra capacidad para inducir apoptosis e inhibir la activación de NF-κB. | 67-99-2 |
Ácido α-hidroxi farnesil fosfónico | sc-205200 | El ácido α-hidroxi farnesil fosfónico es un inhibidor competitivo de la farnesiltransferasa y bloquea el procesamiento de Ras. | 148796-53-6 |
Productos en desarrollo
Referencias
- ↑ a b c Reuter CW, Morgan MA, Bergmann L (septiembre de 2000). "Dirigirse a la vía de señalización de Ras: ¿un tratamiento racional basado en mecanismos para las neoplasias malignas hematológicas?" . Sangre . 96 (5): 1655–69. PMID 10961860 . Archivado desde el original el 14 de abril de 2013.
- ^ Caponigro F, Casale M, Bryce J. (2003). "Inhibidores de farnesil transferasa en desarrollo clínico". Opinión de Expertos Investigar Drogas . 12: 943-54
- ^ Hacia abajo J. (2003). "Dirigirse a la vía de señalización Ras en la terapia del cáncer". Nat Rev Cáncer , 3: 11-22
- ^ Medicina de enlace: exploración de un nuevo mecanismo para la neurodegeneración
- ^ Eastman RT, Buckner FS, Yokoyama K, Gelb MH, Van Voorhis WC (febrero de 2006). "Serie de revisión temática: modificaciones postraduccionales de lípidos. Lucha contra enfermedades parasitarias bloqueando la farnesilación de proteínas" . J. Lipid Res . 47 (2): 233–40. doi : 10.1194 / jlr.R500016-JLR200 . PMID 16339110 .
- ^ Mehta IS, Bridger JM, Kill IR (febrero de 2010). "Progeria, los inhibidores de nucleolo y farnesiltransferasa" . Biochem. Soc. Trans . 38 (Parte 1): 287–91. doi : 10.1042 / BST0380287 . PMID 20074076 .
- ^ ScienceDaily.com: el fármaco desarrollado originalmente para el cáncer resulta eficaz para los niños con progeria