El receptor Fas , también conocido como Fas , FasR , antígeno de apoptosis 1 ( APO-1 o APT ), grupo de diferenciación 95 ( CD95 ) o miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral 6 ( TNFRSF6 ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen FAS . [5] [6] Fas se identificó por primera vez utilizando un anticuerpo monoclonal generado al inmunizar ratones con la línea celular FS-7. Así, el nombre Fas se deriva de F S-7- un ssociateds urface antígeno. [7]
FAS |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1DDF , 3EWT , 3EZQ , 3THM , 3TJE , 2NA7 |
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Identificadores |
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Alias | FAS , ALPS1A, APO-1, APT1, CD95, FAS1, FASTM, TNFRSF6, receptor de muerte de superficie celular Fas |
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Identificaciones externas | OMIM : 134637 MGI : 95484 HomoloGene : 27 GeneCards : FAS |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 10 (humano) [1] |
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| Banda | 10q23.31 | Comienzo | 88,990,531 pb [1] |
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Final | 89.017.059 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 19 (ratón) [2] |
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| Banda | 19 C1 | 19 29,48 cm | Comienzo | 34,290,666 pb [2] |
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Final | 34.327.772 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • quinasa de unión • GO: proteína de unión 0001948 • señalización actividad del receptor transmembrana • actividad transductor de señal • proteína idéntica unión • receptor actividad del factor activado de necrosis tumoral • factor de necrosis tumoral de unión • calmodulina unión • señalización actividad del receptor
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Componente celular | • Complejo de señalización inductor de muerte CD95 • Membrana • Región extracelular • Superficie celular • Exosoma extracelular • Componente integral de la membrana • Membrana plasmática • Componente integral de la membrana plasmática • Lado externo de la membrana plasmática • Complejo de señalización inductor de la muerte • Balsa de membrana • Citosol • cuerpo nuclear • mitocondria
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Proceso biológico | • proceso del sistema renal • muerte celular inducida por activación de las células T • vía de señalización mediada por el factor de necrosis tumoral • homeostasis de las células T • regulación positiva de la vía de señalización apoptótica extrínseca en ausencia de ligando • respuesta celular al estímulo mecánico • ritmo circadiano • vía de señalización apoptótica • regulación positiva de la vía de señalización apoptótica extrínseca • regulación de la vía de señalización apoptótica extrínseca a través de receptores dominio de muerte • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicados en proceso de apoptosis • proceso apoptótico • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicados en la vía de señalización apoptótica • desarrollo bazo • selección negativa de células T tímicas • regulación de la diferenciación de linfocitos • vía de señalización necroptótica • proceso apoptótico de neuronas motoras • respuesta inflamatoria • regulación de la diferenciación de células mieloides • homooligomerización de proteínas • respuesta a sustancias tóxicas • inmunidad mediada por células B • proceso apoptótico neuronal • regulación positiva de la homooligomerización de proteínas • respuesta celular al ion litio • regulación positiva del proceso apoptótico de los linfocitos • regulación negativa del proceso apoptótico • respuesta inmune • expresión génica • respuesta celular a la hiperoxia • regulación negativa de la activación de las células B • respuesta a glucocorticoides • apoptótica extrínseca vía de señalización en ausencia de ligando • proceso apoptótico de células inflamatorias • producción de inmunoglobulina • transducción de señales • proceso apoptótico de hepatocitos • respuesta al lipopolisacárido • vía de señalización apoptótica extrínseca • regulación del proceso apoptótico • regulación positiva del proceso apoptótico • regulación de la proliferación de poblaciones celulares • regulación negativa de vía de señalización apoptótica extrínseca a través de receptores dominio de muerte • desarrollo organismo multicelular • extrínseca apoptosis vía de señalización a través de receptores de dominio de muerte • regulación positiva de la fosforilación de proteínas • regulación del estrés activado por MAPK cascada • Cellul respuesta ar a la falta de aminoácidos • Vía de señalización Fas • Regulación positiva de la vía de señalización apoptótica • Regulación positiva de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en la vía de señalización apoptótica • Ensamblaje de complejos que contienen proteínas
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_000043 NM_152871 NM_152872 NM_152873 NM_152874
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NM_152875 NM_152876 NM_152877 NM_001320619 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_000034 NP_001307548 NP_690610 NP_690611 |
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Ubicación (UCSC) | 10: 88,99 - 89,02 Mb | Crónicas 19: 34,29 - 34,33 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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El receptor de Fas es un receptor de muerte en la superficie de las células que conduce a la muerte celular programada ( apoptosis ) si se une a su ligando, el ligando de Fas (FasL). Es una de las dos vías de apoptosis, la otra es la vía mitocondrial. [8]
El gen del receptor FAS se encuentra en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.1) en humanos y en el cromosoma 19 en ratones. El gen se encuentra en el plus ( cadena de Watson ) y tiene 25.255 bases de longitud organizadas en nueve exones que codifican proteínas . En la mayoría de los mamíferos se encuentran secuencias similares relacionadas por evolución ( ortólogos ) [9] .
Los informes anteriores han identificado hasta ocho variantes de empalme, que se traducen en siete isoformas de la proteína. El receptor Fas inductor de apoptosis se denomina isoforma 1 y es una proteína transmembrana de tipo 1 . Muchas de las otras isoformas son haplotipos raros que generalmente se asocian con un estado de enfermedad. Sin embargo, dos isoformas, la forma unida a membrana que induce la apoptosis y la forma soluble, son productos normales cuya producción mediante empalme alternativo está regulada por la proteína de unión a ARN citotóxica TIA1 . [10]
La proteína Fas madura tiene 319 aminoácidos, tiene un peso molecular previsto de 48 kiloDaltons y se divide en 3 dominios: un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. El dominio extracelular tiene 157 aminoácidos y es rico en residuos de cisteína. Los dominios transmembrana y citoplásmico tienen 17 y 145 aminoácidos respectivamente. Los exones 1 a 5 codifican la región extracelular. El exón 6 codifica la región transmembrana. Los exones 7-9 codifican la región intracelular.
Fas forma el complejo de señalización inductor de muerte (DISC) al unirse al ligando. El trímero del ligando Fas anclado a la membrana en la superficie de una célula adyacente provoca la oligomerización de Fas. Los estudios recientes que sugirieron la trimerización de Fas no pudieron ser validados. Otros modelos sugirieron la oligomerización de hasta 5-7 moléculas de Fas en el DISC. [11] Este evento también es imitado por la unión de un anticuerpo Fas agonista, aunque alguna evidencia sugiere que la señal apoptótica inducida por el anticuerpo no es confiable en el estudio de la señalización de Fas. Con este fin, se han empleado varias formas inteligentes de trimerizar el anticuerpo para la investigación in vitro.
Tras la consiguiente agregación del dominio de muerte (DD), el complejo receptor se internaliza a través de la maquinaria endosómica celular . Esto permite que la molécula adaptadora FADD se una al dominio de muerte de Fas a través de su propio dominio de muerte. [12]
FADD también contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su extremo amino, [13] que facilita la unión a la DED de la enzima conversora beta de interleucina-1 similar a FADD (FLICE), más comúnmente conocida como caspasa-8 . Luego, FLICE puede autoactivarse a través de la escisión proteolítica en subunidades p10 y p18, dos de las cuales forman la enzima heterotetrámera activa. Luego, la caspasa-8 activa se libera del DISC al citosol, donde escinde otras caspasas efectoras, lo que eventualmente conduce a la degradación del ADN, la formación de ampollas en la membrana y otras características de la apoptosis.
Recientemente, también se ha demostrado que Fas promueve el crecimiento tumoral, ya que durante la progresión del tumor, con frecuencia se regula a la baja o las células se vuelven resistentes a la apoptosis. Las células cancerosas en general, independientemente de su sensibilidad a la apoptosis de Fas, dependen de la actividad constitutiva de Fas. Esto es estimulado por el ligando Fas producido por el cáncer para un crecimiento óptimo. [14]
Aunque se ha demostrado que Fas promueve el crecimiento tumoral en los modelos de ratón anteriores, el análisis de la base de datos de genómica del cáncer humano reveló que FAS no se amplifica focalmente de manera significativa en un conjunto de datos de 3131 tumores (FAS no es un oncogén ), sino que tiene una deleción focal significativa en el conjunto de datos completo de estos 3131 tumores, [15] lo que sugiere que FAS funciona como un supresor de tumores en humanos.
En células cultivadas, FasL induce varios tipos de apoptosis de células cancerosas a través del receptor Fas. En modelos de ratón de carcinoma de colon inducido por AOM-DSS y sarcoma inducido por MCA, se ha demostrado que Fas actúa como un supresor de tumores. [16] Además, el receptor Fas también media la citotoxicidad antitumoral de linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos de tumores. [17] Además de la citotoxicidad antitumoral CTL bien descrita en el objetivo, se le ha atribuido a Fas una función distinta: la inducción de la muerte de células tumorales transeúntes incluso entre células afines que no expresan antígenos (transeúntes). La muerte por espectadores mediada por CTL fue descrita por el Laboratorio Fleischer en 1986 [18] y posteriormente atribuida a la lisis mediada por ayuno in vitro por el Instituto de Investigación de Austin , Laboratorio de Citotoxicidad Celular. [19] Más recientemente, fas mediada espectador destrucción de células tumorales se demostró in vivo por el Programa de Inmunoterapia linfoma en Monte Sinai School of Medicine usando células T y células CAR-T , [20] similar a adicional in vitro trabajo usando anticuerpos biespecíficos a cabo en Amgen . [21]
Algunos informes han sugerido que la vía extrínseca de Fas es suficiente para inducir la apoptosis completa en ciertos tipos de células a través del ensamblaje de DISC y la posterior activación de caspasa-8. Estas células se denominan células de Tipo 1 y se caracterizan por la incapacidad de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (a saber, Bcl-2 y Bcl-xL) para protegerse de la apoptosis mediada por Fas. Las células de Tipo 1 caracterizadas incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todos los cuales son linajes de linfocitos excepto el último, que es un linaje de adenocarcinoma de colon. Sin embargo, existe evidencia de diafonía entre las vías extrínseca e intrínseca en la cascada de señales de Fas.
En la mayoría de los tipos de células, la caspasa-8 cataliza la escisión de la proteína solo BH3 proapoptótica Bid en su forma truncada, tBid. Solo los miembros de BH-3 de la familia Bcl-2 se involucran exclusivamente con miembros antiapoptóticos de la familia ( Bcl-2 , Bcl-xL ), lo que permite que Bak y Bax se trasladen a la membrana mitocondrial externa, permeabilizándola y facilitando la liberación de pro -proteínas apoptóticas como el citocromo cy Smac / DIABLO, un antagonista de los inhibidores de las proteínas de la apoptosis (IAP).
Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .
Se ha demostrado que el receptor Fas interactúa con:
- Caspasa 8 , [22] [23] [24]
- Caspasa 10 , [25]
- CFLAR , [23] [24]
- FADD , [22] [23] [26] [27] [28] [29]
- Ligando Fas , [22] [30] [31] [32]
- PDCD6 , [33] y
- Modificador 1 pequeño relacionado con ubiquitina . [34] [35]