El fluconazol es un medicamento antimicótico que se usa para varias infecciones por hongos . [3] Esto incluye candidiasis , blastomicosis , coccidiodomicosis , criptococosis , histoplasmosis , dermatofitosis y pitiriasis versicolor . [3] También se usa para prevenir la candidiasis en personas con alto riesgo, como después de un trasplante de órganos , bebés con bajo peso al nacer y personas con recuentos bajos de neutrófilos en sangre . [3] Se administra por vía oral o porinyección en una vena . [3]
Datos clinicos | |
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AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a690002 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Vía oral , intravenosa , tópica |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | > 90% (oral) |
Enlace proteico | 11-12% |
Metabolismo | hígado 11% |
Vida media de eliminación | 30 horas (rango de 20 a 50 horas) |
Excreción | riñón 61–88% |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.156.133 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 13 H 12 F 2 N 6 O |
Masa molar | 306,277 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Punto de fusion | 139 [2] ° C (282 ° F) |
Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, sarpullido y aumento de las enzimas hepáticas . [3] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos , prolongación del intervalo QT y convulsiones . [3] Durante el embarazo, puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo, mientras que las dosis grandes pueden causar defectos de nacimiento . [4] [3] El fluconazol pertenece a la familia de medicamentos antimicóticos azólicos . [3] Se cree que actúa afectando la membrana celular de los hongos . [3]
El fluconazol fue patentado en 1981 y entró en uso comercial en 1988. [5] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6] El fluconazol está disponible como medicamento genérico . [3] En 2018, fue el medicamento 152º más recetado en los Estados Unidos, con más de 4 millones de recetas. [7] [8]
Usos médicos
El fluconazol es un medicamento antimicótico triazol de primera generación . Se diferencia de los antifúngicos azólicos anteriores (como el ketoconazol ) en que su estructura contiene un anillo de triazol en lugar de un anillo de imidazol . Mientras que los antifúngicos imidazólicos se usan principalmente por vía tópica, se prefieren el fluconazol y algunos otros antifúngicos triazol cuando se requiere un tratamiento sistémico debido a su seguridad mejorada y absorción predecible cuando se administran por vía oral. [9]
El espectro de actividad del fluconazol incluye la mayoría de las especies de Candida (pero no Candida krusei o Candida glabrata ), Cryptococcus neoformans , algunos hongos dimórficos y dermatofitos , entre otros. Los usos comunes incluyen: [9] [10] [11] [12] [13]
- El tratamiento de las infecciones no sistémicas por Candida de la vagina ("infecciones por hongos"), garganta y boca.
- Ciertas infecciones sistémicas por Candida en personas con un sistema inmunológico sano, incluidas las infecciones del torrente sanguíneo, los riñones o las articulaciones. Por lo general, se prefieren otros antifúngicos cuando la infección está en el corazón o el sistema nervioso central, y para el tratamiento de infecciones activas en personas con sistemas inmunitarios débiles.
- La prevención de las infecciones por Candida en personas con sistemas inmunitarios débiles, como los neutropénicos debido a la quimioterapia contra el cáncer, aquellos con infecciones avanzadas por VIH, pacientes con trasplantes y bebés prematuros.
- Como agente de segunda línea para el tratamiento de la meningoencefalitis criptocócica, una infección por hongos del sistema nervioso central.
Resistencia
Resistencia a los hongos a los medicamentos en el azol clase tiende a producirse gradualmente en el curso de la terapia prolongada del fármaco, dando como resultado el fracaso clínico en pacientes inmunocomprometidos (por ejemplo, los pacientes con avanzado VIH que reciben tratamiento para la candidiasis o esofágico Candida infección). [14]
En C. albicans , la resistencia se produce mediante mutaciones en el gen ERG11 , que codifica la 14α-desmetilasa . Estas mutaciones evitan que el fármaco azol se una, al mismo tiempo que permiten la unión del sustrato natural de la enzima, el lanosterol . El desarrollo de resistencia a un azol de esta manera conferirá resistencia a todos los fármacos de la clase. Otro mecanismo de resistencia empleado tanto por C. albicans como por C. glabrata es el aumento de la velocidad de salida del fármaco azol desde la célula, tanto por el casete de unión de ATP como por los transportadores de la superfamilia facilitadores principales. También se sabe que otras mutaciones genéticas contribuyen al desarrollo de resistencia. [14] C. glabrata desarrolla resistencia regulando positivamente los genes CDR, y la resistencia en C. krusei está mediada por la sensibilidad reducida de la enzima diana a la inhibición por parte del agente. [15]
El espectro completo de susceptibilidad fúngica y resistencia al fluconazol se puede encontrar en la hoja de datos del producto de TOKU-E . [16] Según los Centros para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos, la resistencia al fluconazol entre las cepas de Candida en los Estados Unidos es de aproximadamente el 7%. [17]
Contraindicaciones
El fluconazol está contraindicado en pacientes que: [13]
- Beber alcohol
- si tiene hipersensibilidad conocida a otros medicamentos azoles como ketoconazol ;
- está tomando terfenadina , si se administran 400 mg al día en dosis múltiples de fluconazol;
- administración concomitante de fluconazol y quinidina , especialmente cuando se administra fluconazol en dosis altas;
- tome ISRS como fluoxetina o sertralina .
Efectos secundarios
Las reacciones adversas a medicamentos asociadas con el tratamiento con fluconazol incluyen: [13]
- Frecuentes (≥1% de los pacientes): erupción cutánea, dolor de cabeza, mareos, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea y / o enzimas hepáticas elevadas.
- Poco frecuentes (0,1-1% de los pacientes): anorexia , fatiga, estreñimiento
- Raras (<0,1% de los pacientes): oliguria , hipopotasemia , parestesia , convulsiones, alopecia , síndrome de Stevens-Johnson , trombocitopenia , otras discrasias sanguíneas , hepatotoxicidad grave incluyendo insuficiencia hepática , reacciones anafilácticas / anafilactoides
- Muy raras: intervalo QT prolongado , torsades de pointes.
- La FDA ahora dice que el tratamiento con altas dosis crónicas de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo puede estar asociado con un conjunto raro y distinto de defectos de nacimiento en los bebés. [18]
Si se toma durante el embarazo , puede resultar perjudicial. [19] [20] Estos casos de daño, sin embargo, fueron solo en mujeres que tomaron grandes dosis durante la mayor parte del primer trimestre . [19]
El fluconazol se secreta en la leche materna en concentraciones similares a las del plasma. Por tanto, no se recomienda el uso de fluconazol en madres lactantes. [21]
La terapia con fluconazol se ha asociado con la prolongación del intervalo QT, lo que puede provocar arritmias cardíacas graves . Por tanto, se utiliza con precaución en pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, como el desequilibrio electrolítico o el uso de otros fármacos que puedan prolongar el intervalo QT (especialmente cisaprida y pimozida ). [22]
El fluconazol también se ha asociado rara vez con hepatotoxicidad grave o letal , por lo que las pruebas de función hepática generalmente se realizan con regularidad durante la terapia prolongada con fluconazol. Además, se usa con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente. [23]
Algunas personas son alérgicas a los azoles, por lo que las personas alérgicas a otros medicamentos azoles pueden ser alérgicas al fluconazol. [24] Es decir, algunos fármacos azoles tienen efectos secundarios adversos. Algunos medicamentos azoles pueden interrumpir la producción de estrógeno durante el embarazo, lo que afecta el resultado del embarazo. [25]
El fluconazol tomado en dosis bajas está en la categoría C de embarazo de la FDA. Sin embargo, las dosis altas se han asociado con un conjunto raro y distinto de defectos de nacimiento en los bebés. Si se toma en estas dosis, la categoría de embarazo se cambia de la categoría C a la categoría D. La categoría de embarazo D significa que hay evidencia positiva de riesgo fetal humano basado en datos humanos. En algunos casos, los beneficios potenciales del uso del fármaco en mujeres embarazadas con afecciones graves o potencialmente mortales pueden ser aceptables a pesar de sus riesgos. No se debe tomar fluconazol durante el embarazo o si una pudiera quedar embarazada durante el tratamiento sin antes consultar a un médico. [26] El fluconazol oral no se asocia con un riesgo significativamente mayor de defectos congénitos en general, aunque sí aumenta la razón de probabilidades de la tetralogía de Fallot , pero el riesgo absoluto sigue siendo bajo. [27] Las mujeres que usan fluconazol durante el embarazo tienen un riesgo 50% mayor de aborto espontáneo. [28]
El fluconazol no debe tomarse con cisaprida (Propulsid) debido a la posibilidad de problemas cardíacos graves, incluso fatales. [22] En casos raros, pueden ocurrir reacciones alérgicas graves, incluida la anafilaxia . [29]
El polvo para suspensión oral contiene sacarosa y no debe utilizarse en pacientes con malabsorción hereditaria de fructosa, glucosa / galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa. Las cápsulas contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa [30].
Interacciones
El fluconazol es un inhibidor del sistema del citocromo P450 humano , particularmente de la isoenzima CYP2C19 ( CYP3A4 y CYP2C9 en menor grado) [31] En teoría, por lo tanto, el fluconazol disminuye el metabolismo y aumenta la concentración de cualquier fármaco metabolizado por estas enzimas. Además, su efecto potencial sobre el intervalo QT aumenta el riesgo de arritmia cardíaca si se usa al mismo tiempo que otros fármacos que prolongan el intervalo QT. Se ha demostrado que la berberina ejerce efectos sinérgicos con el fluconazol incluso en infecciones por Candida albicans resistentes a fármacos . [32] El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de eritromicina (Riesgo X: evitar la combinación). [31]
Farmacología
Farmacodinámica
Al igual que otros antifúngicos de la clase imidazol y triazol , el fluconazol inhibe la enzima 14α-desmetilasa del citocromo P450 fúngico . La actividad de la desmetilasa de mamíferos es mucho menos sensible al fluconazol que la desmetilasa fúngica. Esta inhibición evita la conversión de lanosterol en ergosterol , un componente esencial de la membrana citoplasmática del hongo , y la posterior acumulación de 14α-metil esteroles. [23] El fluconazol es principalmente fungistático; sin embargo, puede ser fungicida contra ciertos organismos de una manera dependiente de la dosis, específicamente Cryptococcus . [33]
Farmacocinética
Después de la administración oral, el fluconazol se absorbe casi por completo en dos horas. [34] La biodisponibilidad no se ve afectada significativamente por la ausencia de ácido estomacal. Las concentraciones medidas en la orina, las lágrimas y la piel son aproximadamente 10 veces la concentración plasmática, mientras que las concentraciones de saliva, esputo y fluidos vaginales son aproximadamente iguales a la concentración plasmática, siguiendo un rango de dosis estándar de entre 100 mg y 400 mg por día. [35] La vida media de eliminación del fluconazol sigue un orden cero , y solo el 10% de la eliminación se debe al metabolismo , el resto se excreta en la orina y el sudor. Los pacientes con insuficiencia renal corren el riesgo de sufrir una sobredosis. [22]
En forma de polvo a granel, aparece como un polvo cristalino blanco, y es muy poco soluble en agua y soluble en alcohol. [36]
Historia
El fluconazol fue patentado por Pfizer en 1981 en el Reino Unido y entró en uso comercial en 1988. [5] Las patentes expiradas ocurrieron en 2004 y 2005. [37]
Referencias
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enlaces externos
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