Síndrome de Fraser (también conocido como síndrome de Meyer-Schwickerath , síndrome de Fraser-François , o síndrome de Ullrich-Feichtiger ) es un autosómica recesiva congénita trastorno , [1] [2] identificado por varias anomalías del desarrollo. El síndrome de Fraser lleva el nombre del genetista George R. Fraser , quien describió por primera vez el síndrome en 1962.
Síndrome de Fraser | |
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Criptoftalmos bilateral con microftalmos en el globo ocular izquierdo y globo ocular derecho anormal en una lactante con síndrome de Fraser. | |
Especialidad | Genética Médica |
Signos y síntomas
Se caracteriza por defectos del desarrollo que incluyen criptoftalmos (donde los párpados no se separan en cada ojo) y desarrollo intersexual en los genitales (como micropene o clitoromegalia ) y criptorquidia. [3] Malformaciones congénitas de la nariz , oídos , laringe y riñón. sistema, así como retrasos en el desarrollo , se manifiestan ocasionalmente. [4] También se ha observado sindactilia (dedos de manos o pies fusionados). [5]
Genética
El trasfondo genético de esta enfermedad se ha relacionado con un gen llamado FRAS1 , que parece estar involucrado en la morfogénesis epitelial de la piel durante el desarrollo temprano. [6] También se ha asociado con FREM2 [7] y con GRIP1 . [8]
Cartografía
Mediante mapeo de autozigosidad, McGregor et al. (2003) localizaron el locus del síndrome de Fraser en el cromosoma 4q21. [9]
Heterogeneidad genética
En 6 de 18 familias consanguíneas con síndrome de Fraser, van Haelst et al. (2008) excluyeron la vinculación con los genes FRAS1 y FREM2, lo que indica heterogeneidad genética. [ cita requerida ]
Genética molecular
En 5 familias con síndrome de Fraser, McGregor et al. (2003) identificaron 5 mutaciones homocigóticas en el gen FRAS1 (p. Ej., 607830.0001), que codifica una supuesta proteína de matriz extracelular (ECM). [9]
En 2 familias con síndrome de Fraser desvinculado del gen FRAS1, Jadeja et al. (2005) encontraron una mutación homocigótica sin sentido en el gen FREM2 (608945.0001). [7]
En una niña con síndrome de Fraser, Slavotinek et al. (2006) identificaron heterocigosidad compuesta para una deleción (607830.0006) y una inserción (607830.0007) en el gen FRAS1, heredado de su madre y su padre, respectivamente. [4]
Cavalcanti y col. (2007) describieron 2 hermanos varones brasileños nacidos muertos, nacidos a las 25 y 29 semanas de gestación, respectivamente. Un hermano parecía tener una forma letal de síndrome de macrostomía-ablepharon (AMS; 200110) o un fenotipo intermedio entre AMS y síndrome de Fraser, y el otro tenía el síndrome de Fraser clásico. El análisis del gen FRAS1 reveló homocigosidad para una mutación del sitio de empalme (607830.0008), lo que resultó en una proteína truncada severamente en ambos hermanos y heterocigosidad para la mutación en ambos padres. Cavalcanti y col. (2007) concluyeron que un fenotipo parecido al AMS es una expresión clínica poco común del síndrome de Fraser, sin una correlación obvia entre genotipo y fenotipo. [10] En un feto femenino con un cariotipo normal y criptoftalmos, genitales externos ambiguos, sindactilia, pulmones bilobulados, agenesia renal bilateral, vejiga hipoplásica y agenesia de genitales internos con ovarios estriados, Shafeghati et al. (2008) identificaron homocigosis para una mutación del sitio de empalme en el gen FREM2 (608945.0002). Los padres iraníes consanguíneos eran heterocigotos para la mutación. Un embarazo anterior había resultado en la muerte intrauterina a las 30 semanas de gestación de un feto masculino con un cariotipo normal en quien el diagnóstico de síndrome de Fraser fue sugerido por la presencia de criptoftalmos, sindactilia, genitales ambiguos, ano imperforado, agenesia renal bilateral, pulmonar. hipoplasia e hidrocefalia. Los autores notaron que los hallazgos en los hermanos eran consistentes con el síndrome de Fraser clásico. [ cita requerida ]
Entre 18 familias consanguíneas con síndrome de Fraser, van Haelst et al. (2008) encontraron 9 familias con ligamiento a FRAS1, 3 familias a FREM2 y 3 familias a ambos genes. Seis familias no se vincularon a ninguno de los locus, lo que indica heterogeneidad genética. Entre un grupo más grande de 33 familias, incluidas las 18 familias consanguíneas, el análisis molecular identificó 11 mutaciones nuevas en el gen FRAS1 en 10 familias y 1 mutación en el gen FREM2 (608945.0003) en 1 familia. Una revisión de la literatura de las correlaciones genotipo / fenotipo sugirió que los pacientes con mutaciones FRAS1 tienen defectos de osificación del cráneo más frecuentes y una baja inserción del cordón umbilical en comparación con los pacientes sin una mutación FRAS1, pero los hallazgos no fueron estadísticamente significativos. [ cita requerida ]
Diagnóstico
El diagnóstico de este síndrome se puede realizar mediante examen clínico y autopsia perinatal . [5]
Koenig y Spranger (1986) observaron que las lesiones oculares aparentemente son componentes no obligatorios del síndrome. El diagnóstico de síndrome de Fraser debe considerarse en pacientes con una combinación de malformaciones acrofaciales y urogenitales con o sin criptoftalmos. Thomas y col. (1986) también enfatizaron la aparición del síndrome de criptoftalmos sin criptoftalmos y propusieron criterios de diagnóstico para el síndrome de Fraser. Los criterios principales consistieron en criptoftalmos, sindactilia, genitales anormales y antecedentes familiares positivos. Los criterios menores fueron malformación congénita de la nariz, oídos o laringe, labio leporino y / o paladar hendido, defectos esqueléticos, hernia umbilical, agenesia renal y retraso mental. El diagnóstico se basó en la presencia de al menos 2 criterios mayores y 1 criterio menor, o 1 criterio mayor y 4 criterios menores. [ cita requerida ]
Boyd y col. (1988) sugirieron que el diagnóstico prenatal mediante un examen ecográfico de los ojos, los dedos y los riñones debería detectar la forma grave del síndrome. Serville y col. (1989) demostraron la viabilidad del diagnóstico ecográfico del síndrome de Fraser a las 18 semanas de gestación. Sugirieron que el diagnóstico podría hacerse si están presentes 2 de los siguientes signos: uropatía obstructiva, microftalmía, sindactilia y oligohidramnios. Schauer y col. (1990) hicieron el diagnóstico a las 18,5 semanas de gestación sobre la base de una ecografía. Tanto el feto femenino como el padre fenotípicamente normal tenían una anomalía cromosómica: inv (9) (p11q21). Un bebé nacido antes tenía el síndrome de Fraser y la misma inversión del cromosoma 9. [ cita requerida ]
Van Haelst y col. (2007) proporcionaron una revisión de los criterios de diagnóstico para el síndrome de Fraser según Thomas et al. (1986) mediante la adición de anomalías del tracto respiratorio y del tracto urinario a los criterios principales y la eliminación del retraso mental y la fisuración como criterios. Los criterios principales incluyeron sindactilia, espectro de criptoftalmos, anomalías del tracto urinario, genitales ambiguos, anomalías laríngeas y traqueales y antecedentes familiares positivos. Los criterios menores incluyeron defectos anorrectales, orejas displásicas, defectos de osificación del cráneo, anomalías umbilicales y anomalías nasales. El labio y / o paladar hendido, las malformaciones cardíacas, las anomalías musculoesqueléticas y el retraso mental se consideraron infrecuentes. Van Haelst y col. (2007) sugirieron que el diagnóstico de síndrome de Fraser se puede hacer si un paciente tiene 3 criterios mayores, 2 criterios mayores y 2 menores, o 1 criterio mayor y 3 menores. [3]
Epidemiología
La incidencia del síndrome de Fraser es de 0.043 por cada 10,000 bebés nacidos vivos y 1.1 por cada 10,000 mortinatos, lo que lo convierte en un síndrome poco común. [11]
Referencias
- ^ Jules François. Síndrome malformativo con criptoftalmía. (Note préliminaire.) Ophthalmologica, Basilea, 1965, 150: 215.
- ^ Francannet C, Lefrançois P, Dechelotte P, Robert E, Malpuech G, Robert JM (agosto de 1990). "Síndrome de Fraser con agenesia renal en dos familias turcas consanguíneas". Revista Estadounidense de Genética Médica . 36 (4): 477–479. doi : 10.1002 / ajmg.1320360421 . PMID 2389805 .
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- ^ a b McGregor, Lesley; Makela, Ville; Querida, Susan M; Vrontou, Sofia; Chalepakis, Georges; Roberts, Catherine; Inteligente, Nicola; Rutland, Paul; Prescott, Natalie; Hopkins, Jason; Bentley, Elizabeth (junio de 2003). "Síndrome de Fraser y fenotipo de ampolla de ratón causado por mutaciones en FRAS1 / Fras1 que codifican una supuesta proteína de matriz extracelular" . Genética de la naturaleza . 34 (2): 203-208. doi : 10.1038 / ng1142 . ISSN 1061-4036 . S2CID 1018128 .
- ^ Cavalcanti, Denise Pontes; Matejas, Verena; Luquetti, Daniela; Mello, Marcos Fernando; Zenker, Martin (1 de febrero de 2007). "Fenotipos de macrostomía de Fraser y Ablepharon: concurrencia en una familia y asociación con FRAS1 mutado" . American Journal of Medical Genetics Parte A . 143A (3): 241–247. doi : 10.1002 / ajmg.a.31426 . S2CID 40819890 .
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